Extracto
La asociación entre el polimorfismo serina /treonina quinasa 15 (STK15) F31I (rs2273535) y la susceptibilidad al cáncer sigue siendo controvertido. Para investigar más a fondo esta relación potencial, se realizó un amplio meta-análisis de 27 estudios publicados que incluyeron un total de 19.267 múltiples casos de cáncer y 24.359 controles. Nuestros resultados indican una evidencia estadística de una asociación entre el
STK15
F31I polimorfismo y el aumento del riesgo de cáncer en general en cuatro modelos genéticos: AA vs TA + TT, TT vs AA, AA vs TA, y A vs T. en un análisis estratificado por tipo de cáncer, hubo un aumento del riesgo de cáncer de mama en cuatro modelos genéticos: AA vs TA + TT, TT vs AA, AA vs TA, y a vs T, así como el cáncer de esófago en dos modelos genéticos: AA vs TA + TT y AA vs TA. En un análisis estratificado por grupo étnico, hubo un aumento significativo en el riesgo de cáncer entre los asiáticos, pero no los caucásicos, en cuatro modelos genéticos: AA vs TA + TT, TT vs AA, AA y A vs. TA vs. T. En Además, un análisis estratificado por grupo étnico en el subgrupo de cáncer de mama reveló un aumento significativo en el riesgo de cáncer entre los asiáticos en dos modelos genéticos: AA vs TA + TT y TT vs AA, así como entre los caucásicos en un modelo genético: AA vs . TA. En resumen, este meta-análisis demuestra que el
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polimorfismo F31I puede ser un factor de riesgo para el cáncer de
Visto:. Tang W, Qiu H, Ding H, Sun B, Wang L, Yin J, et al. (2013) Asociación entre la
STK15
F31I polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer: un meta-análisis que incluía 43,626 sujetos. PLoS ONE 8 (12): e82790. doi: 10.1371 /journal.pone.0082790
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 31 de julio de 2013; Aceptado: 28 Octubre 2013; Publicado: 13 de diciembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Tang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Universidad de Jiangsu La medicina clínica fondo de desarrollo de la ciencia y la tecnología (JLY20120004). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es una enfermedad compleja que resulta de las interacciones entre múltiples factores genéticos y ambientales [1-3]. Una característica del cáncer es la inestabilidad genética, que puede ser causada por transgenation y adquirió aneuploidía [4]. La inestabilidad genética se produce sobre todo a nivel cromosómico, incluidas las pérdidas y ganancias de las porciones enteras o grandes de los cromosomas [5]. segregación cromosómica se lleva a cabo por el huso mitótico, que une cromosomas enteros a los polos opuestos de la célula, y segrega el ADN duplicado igualmente en dos células hijas [6]. En células de mamíferos, los centrosomas son los principales centros de organización de microtúbulos (COMT) y desempeñan un papel vital en la formación del huso mitótico simétrica y la mitosis. Serina /treonina quinasa 15 (STK15), una serina /treonina quinasa centrosoma-localizada, actúa como un regulador crítico de la maduración del centrosoma mitótico y montaje del husillo. Tiene un papel particular en G2 a la fase M, principalmente a través de sus funciones de fosforilación, y juega un papel importante en el desarrollo y progresión de la malignidad del cáncer [7].
Un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimos (SNP) de
STK15
, el polimorfismo F31I (rs2273535), ha sido identificado en la región codificante del
STK15
. La
polimorfismo STK15
F31I (91 T → A), un SNP en el exón 3 de
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, codifica una fenilalanina → sustitución isoleucina en el residuo de aminoácido 31 (F31I) [8]. En los últimos años, el polimorfismo F31I se ha investigado intensamente por su asociación con el riesgo de múltiples tipos de cáncer. Muchos estudios han indicado que el
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polimorfismo F31I es un gen de susceptibilidad baja penetrancia general en un número de cánceres, especialmente de mama, colorrectal, y cáncer de esófago [9-11]. Sin embargo, los resultados de estos estudios siguen siendo incompatibles, tal vez debido a las limitaciones de tamaño pequeño de la muestra, la diversidad étnica en las frecuencias de alelos, y el sesgo de publicación. Por lo tanto, para confirmar el papel de la STK15
polimorfismo F31I en la tumorigénesis, hemos llevado a cabo un meta-análisis exhaustivo sobre los estudios de casos y controles elegibles publicados hasta la fecha. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el más completo meta-análisis con respecto a la
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F31I polimorfismo y su asociación con el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Este meta -análisis se informa de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) directriz (Tabla S1. Lista de comprobación PRISMA) [12].
Estrategia de búsqueda de
artículos de asociación genética publicados sobre el cáncer y la
STK15
polimorfismo F31I, hasta el 29 de mayo de 2013, se investigaron mediante la búsqueda en PubMed, EMBASE, CBM (chino Biomédica del disco) y CNKI (china Nacional del conocimiento Infraestructura) con combinaciones de los siguientes términos: "STK15", "Aurora-A", "BTAK", "AIKI", "polimorfismo", "mutación" "SNP", "carcinoma "," cáncer "," neoplasia ", y" malignidad ". Además, el idioma de publicación se limita a Inglés y Chino. Todas las bibliografías que figuran en estos estudios y revisiones publicadas en busca de estudios originales y relevantes
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios elegibles tenían que cumplir los siguientes criterios: 1.) Evaluaron el
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F31I polimorfismo y el riesgo de cáncer, 2) diseñado como un estudio de casos y controles, 3) proporcionaron datos sobre el genotipo o la frecuencia de los alelos en los grupos de casos y grupos de control, 4) siempre que el método de determinación del genotipo y el origen étnico, y 5) control de las distribuciones genotípicas consistente con equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). Los criterios de exclusión fueron los siguientes:. 1) se superponen los estudios de datos, 2) no de casos y controles, y 3) la publicación Opiniones sobre
Extracción de datos
Información todas las publicaciones elegibles fue cuidadosamente y de forma independiente a través extrajo tres revisores (W. Tang, H. Qiu, y H. Ding). En el caso de las evaluaciones de conflicto, las diferencias se resolvieron mediante discusión adicional entre todos los colaboradores. Para cada estudio incluido, los siguientes datos se extrajo: primer autor, el tipo de cáncer, año de publicación, país, el origen étnico de los sujetos del estudio, el número de casos y controles, método genotipo, alelo y genotipo frecuencia, y HWE en los controles
Análisis estadístico
la desviación de la HWE entre los controles para cada estudio individual utilizando una calculadora HWE basado en Internet (http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl ). El odds ratio crudo (OR) con los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizó para medir la fuerza de la asociación entre el
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polimorfismo F31I y el riesgo de cáncer. La importancia de la OR combinado se evaluó mediante la prueba Z y
P
-valor (dos colas), y
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. En nuestro estudio, una cuadrados basan Chi Me
2 test se utilizó para comprobar el potencial heterogeneidad entre los estudios; Me
2 & lt; 25% indicó heterogeneidad baja, 25% ≤I
2≤50% indica heterogeneidad moderada, y yo
2 & gt; 50% indica una gran heterogeneidad [13]. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativo en la I
2 & gt; 50% o
P Hotel & lt; 0,10. Si había heterogeneidad, las RUP agrupados se calcularon de acuerdo con el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird) o el modelo de efectos fijos se utilizó (el método de Mantel-Haenszel). Los análisis de subgrupos se realizaron de acuerdo con el origen étnico y el tipo de cáncer para medir los efectos específicos del tipo en el origen étnico específico y cáncer (cáncer de cualquier tipo evaluadas por menos de tres estudios de casos y controles individuales se combinan en "otros tipos de cáncer"). El análisis de sensibilidad también se llevó a cabo para determinar si alguno de los estudios excluidos afectaron la estabilidad de nuestros resultados. parcela radial Galbraith y otros análisis estratificados se utilizaron para analizar la fuente de la heterogeneidad. En nuestros estudios, el gráfico de embudo y la prueba de Egger se utilizaron para evaluar el potencial de sesgo de publicación, que se midió mediante inspección visual de una parcela asimétrica. Además, para la interpretación de la prueba de Egger, la significación estadística se definió como
P Hotel & lt; 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con STATA (v12.0) software estadístico.
Resultados
Características
Después de una búsqueda inicial, un total de 151 artículos publicados relacionados con el tema eran identificados a partir de bases de datos (PubMed, Embase, CBM y CNKI). Con los filtros adicionales, se excluyeron 120 de estos artículos (26 para la duplicación de títulos, 10 por no ser los estudios de casos y controles, cinco para una asociación con el tratamiento del cáncer, el 72 de irrelevancia para los polimorfismos de genes y el cáncer, seis exámenes y uno de casos y controles estudiar para los datos superpuestos). Después de este paso, 31 trabajos cualificados y originales se ajustan a los criterios de inclusión. Después de una búsqueda manual de las listas de bibliografía de los artículos recuperados, otros dos artículos fueron incluidos (Figura 1). Posteriormente, se excluyeron seis estudios de casos y controles debido a que el número de genotipos en el grupo de control estadísticamente se desvió de HWE. En general, 27 estudios de casos y controles totales sobre la asociación entre el
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polimorfismo F31I y el riesgo de cáncer fueron reclutados en este meta-análisis. Entre los 27 estudios de casos y controles, diez investigó el cáncer de mama [8,9,14-21], cuatro cáncer colorrectal investigado [10,22-24], y tres investigó el cáncer de esófago [11,25,26]. Los otros estudios investigaron cáncer gástrico, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, glioblastoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de ovario [27-36]. En cuanto a los sujetos en estos estudios, 11 eran de Asia [9,11,19-21,23,25-29] y 16 eran de raza caucásica [8,10,14-18,22,24,30-36]. Características de las poblaciones y los tipos de cáncer en cada estudio individual reclutado en el meta-análisis se enumeran en la Tabla 1. La distribución de la
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polimorfismo F31I y el alelo entre los pacientes y los controles se enumeran en la Tabla 2. Resultados de la meta-análisis de diferentes modelos genéticos comparativos se resumen en la Tabla 3, Tabla 4 y Tabla 5. Estudiar
año
Etnia & Country
tipo de cáncer
tamaño de la muestra (caso /control)
método Genotipo
Sang et al.2012AsiansChinaesopheal cancer380 /380MALDI-TOF MSRuan et al.2011AsiansChinabreast cancer1334 /1568TaqManNavaratne et al.2010CaucasiansUSAglioblastoma96 /93PCR-RFLPAkkiz et al.2010CaucasiansTurkeyhepatocellular carcinoma128 /128PCR-RFLPSong y col .2010AsiansChinabladder cancer60 /60PCR-RFLPChen et al.2009AsiansChinaesopheal cancer188 /324PCR-RFLPMARIE-GENICA2009CaucasiansGermanbreast cancer3136 /5466MALDI-TOF MSRicketts et al.2009CaucasiansPolishrenal carcinoma328 celular /311MLPADogan et al.2008CaucasiansTurkeylung Cancer102 /102Direct sequencingChen et al.2007CaucasiansUSAcolorectal cancer60 /65Direct sequencingWang y col .2007CaucasiansUSAlung cancer1518 /1518TaqManVidarsdottir et al.2007CaucasiansIcelandbreast cancer759 /653TaqManTchatchou et al.2007CaucasiansGermanbreast cancer727 /819TaqManHammerschmied et al.2007CaucasiansGerman; carcinoma156 celular USArenal /158PCR-RFLPWebb et al.2006CaucasiansUKcolorectal cancer2558 /2680Illuminasentric grano arrayFletcher et al.2006CaucasiansUKbreast cancer507 /875PCR-et RFLPZhang al.2006AsiansChinacolorectal cancer283 /283PCR-RFLPCox. et al.2006CaucasiansUSAbreast cancer1259 /1742TaqManJu et al.2006AsiansKoreagastric cancer501 /427MALDI-TOF MSChen et al.2005AsiansChinagastric cancer68 /75PCR-RFLPHienonen et al.2005CaucasiansFinlandcolorectal cancer235 /94Direct sequencingLo et al.2005AsiansChina (Taiwán) cancer709 mama /1972TaqManDiCioccio et al.2004CaucasiansUK; Dinamarca; USAovarian Cancer1821 /2467TaqManSun et al.2004AsiansChinabreast cancer520 /520PCR-RFLPEgan et al.2004CaucasiansUSAbreast cancer940 /830Direct sequencingMiao et al.2004AsiansChinaesopheal cancer656 /656PCR-RFLPDai et al.2004AsiansChinabreast cancer1193 /1310TaqManTable 1. Características de las poblaciones y los tipos de cáncer de la persona los estudios incluidos en el meta-análisis
MALDI-TOF MS:. láser asistida por matriz de desorción /ionización tiempo de vuelo masa SpectrometryPCR-RFLP: reacción en cadena de la polimerasa-longitud de los fragmentos de restricción polymorphismMLPA: Multiplex Ligadura dependiente sonda de amplificación CSV Descargar CSV
Case
Control
Case
Control
HWE
AA
TA
TT
AA
TA
TT
A
T
A
T
Sang et al.4616117339188153253507266494YesRuan et al.167568599161691716902176610132123YesNavaratne et al.43359633544115145141YesAkkiz et al.44777227995520131225YesSong et al.33151218251781396159YesChen et al.66794311816838211165404244YesMARIE-GENICA16710961873249192732901430484224258507YesRicketts et al.2071051617112218519137464158YesDogan et al.63858340595015446158YesChen et al.3134462138191013397YesWang et al.363736925132059444517574221508YesVidarsdottir et al.422884292123140137211462731033YesTchatchou et al.433257374852874711233311257381YesHammerschmied et al.757921265817124189227YesWebb et al.114880156412588816671108400811384222YesFletcher et al.18154335482805471908243761374YesZhang et al.1421113010413742395171345221YesCox. et al.6640177465571107553319497012721YesJu et al.2112157517919058637365548306YesChen et al.3627533321099379852YesHienonen et al.19941225434613233853135YesLo et al.3482887188688719698443026591279YesDiCioccio et al.7150282199649121364421448473075YesSun et al.2562145019226266726314646394YesEgan et al.503315593128351643114493451315YesMiao et al.3082905824931691906406814498YesDai et al.49049112153450314914717331571801YesTable 2. Distribución de los
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F31I
genotipo polimorfismos y el alelo entre varios pacientes con cáncer y controles
HWE: equilibrio de Hardy-Weinberg. Descargar CSV CSV polimorfismo genético
comparación
Población
OR (IC del 95%)
P
prueba de heterogeneidad
Modelo
p
-Valor
me
2
AA + TA vs. TTAll1.04(0.97-1.12)0.2650.00250.1%RAsians1.07(0.89-1.28)0.4820.00165.6%RCaucasians1.04(0.97-1.11)0.3050.08434.8%RAA vs. TA+TTAll1.18(1.06-1.31)0.0020.00056.2%RAsians1.27(1.10-1.47)0.0010.00264.8%RCaucasians1.08(0.93-1.26)0.3100.02645.3%RAA vs. TTAll1.16 (1,01-1,32) 0.0350.00055.7% RAsians1.26 (1,01-1,56) 0.0390.00166.5% R
STK15
F31ICaucasians1.08 (0,91-1,28) 0.3880.03143.9% RTA vs. TTAll1.01(0.95-1.08)0.7450.02837.2%RAsians0.96(0.81-1.13)0.6280.01554.6%RCaucasians1.03(0.98-1.08)0.2240.24718.0%FAA vs. TAAll1.18(1.06-1.30)0.0010.00348.4%RAsians1.28(1.12-1.47)0.0000.01057.0%RCaucasians1.07(0.93-1.23)0.3420.08135.2%RA vs. TAll1.08(1.01-1.14)0.0150.00064.4%RAsians1.14(1.02-1.28)0.0230.00073.9%RCaucasians1.04(0.97-1.11)0.2520.01050.9%RTable . 3. Resumen de los resultados del meta-análisis de diferentes modelos genéticos comparativos en el análisis de subgrupos según la etnia
F indica modelo fijo; R indica modelo aleatorio CSV Descargar CSV polimorfismo genético
comparación
tipo de cáncer
OR (IC del 95%)
P
prueba de heterogeneidad
Modelo
p
-Valor
me
2
AA + TA vs. TTAll1.04 (0,97-1,12 ) 0.2650.002,50.1% cancer1.05 RBreast (0,99-1,10); 0.1200.4620.0% FColorectal cancer1.04 (0,94-1,15) 0.4790.13046.9% cancer0.86 FEsophageal (0,44-1,68) 0.6520.00090.2% ROthers1.07 (0,90-1,26) 0.4450.00743.2% vs RAA TA + TTAll1.18 (01.06 a 01.31) 0.0020.00056.2% cancer1.20 RBreast (1,05-1,37) 0.0070.00561.5% RColorectal cancer1.21 (0,76 a 1,93) 0,4160. 02767,4% cancer1.28 REsophageal (1.08-1.53) 0.0050.15147.1% FOthers1.10 (0.84-1.44) 0.4680.01556.3% vs RAA TTAll1.16 (1.01-1.32) 0.0350.00055.7% cancer1.22 RBreast (1,10-1,35 ) 0.0000.13134.6% FColorectal cancer1.18 (0,72-1,94) 0.5010.07856.1% R
STK15
F31IEsophageal cancer1.02 (0,47-2,22) 0.9630.00088.6% ROthers1.04 (0,77-1,41) 0.7940.06544.1 RTA% vs. TTAll1.01 (0.95-1.08) 0.7450.02837.2% cancer1.01 RBreast cancer1.03 (0.96-1.07) 0.6670.7520.0% FColorectal (0.93-1.15) 0.5530.31315.7% FEsophageal cancer0.78 (0,42-1,47 ) 0.4480.00087.5% ROthers1.05 (FAA vs. TAAll1.18 (01/06 a 01/30) 0.0010.00348.4% cancer1.19 RBreast (1,04-1,36) 0.0110.01157.8% cancer1.25 RColorectal 0,94-1,16) 0.3920.6640.0% ( 0,80-1,95) 0.3350.05061.7% cancer1.32 REsophageal (1.10-1.58) 0.0030.8530.0% FOthers1.07 (0.83-1.39) 0.5910.03949.0% RA vs TAll1.08 (1.01-1.14) 0.0150.00064.4% RBreast cáncer1 .08 (1.01-1.15) 0.0170.02552.8% cancer1.05 RColorectal (0.80-1.38) 0.7320.00874.7% cancer1.00 REsophageal (0.71-1.42) 0.9860.00087.9% ROthers1.11 (0.95-1.28) 0.1800.00364.5% rtable . 4. Resumen de los resultados del meta-análisis de diferentes modelos genéticos comparativos en el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer
F indica modelo fijo; R indica modelo aleatorio CSV Descargar CSV polimorfismo
comparación genética de población
OR (IC del 95%)
P
prueba de heterogeneidad
Modelo
p
-Valor
me
2
AA + TA vs. TTAll1.05(0.99-1.10)0.1200.4620.0%FAsians1.07(0.96-1.20)0.2110.4820.0%FCaucasians1.04(0.97-1.10)0.2840.30916.3%FAA vs. TA+TTAll1.20(1.05-1.37)0.0070.00561.5%RAsians1.23(1.00-1.50)0.0490.00675.9%RCaucasians1.18(0.96-1.44)0.1090.05553.7%RAA vs. TTAll1.22 (1,10-1,35) 0.0000.13134.6% FAsians1.21 (1,01-1,45) 0.0370.26624.3% F
STK15
F31ICaucasians1.23 (0,98-1,54) 0.0750.08149.0% RTA vs. TTAll1.01(0.96-1.07)0.6670.7520.0%FAsians1.02(0.90-1.14)0.8040.4920.0%FCaucasians1.01(0.95-1.08)0.7230.6280.0%FAA vs. TAAll1.19(1.04-1.36)0.0110.01157.8%RAsians1.22(0.98-1.52)0.0740.00576.6%RCaucasians1.14(1.00-1.29)0.0420.13640.5%FA vs. TAll1.08(1.01-1.15)0.0170.02552.8%RAsians1.15(0.97-1.36)0.0980.03465.5%RCaucasians1.05(1.00-1.10)0.0690.10944.5%FTable . 5. Resumen de los resultados del meta-análisis de diferentes modelos genéticos comparativos en el análisis de subgrupos de cáncer de mama por el origen étnico
F indica modelo fijo; R indica modelo aleatorio CSV Descargar CSV
Síntesis cuantitativa
En total, 19.267 casos de cáncer de múltiples y 24.359 controles procedentes de 27 estudios de casos y controles elegibles y originales fueron reclutados para el meta-análisis de la asociación entre el
STK15
polimorfismo F31I y el riesgo de cáncer. Dividido por el origen étnico, 11 estudios de casos y controles se centraron en temas asiáticos y 16 estudios de casos y controles se centraron en sujetos de raza blanca. Después de combinar todos los estudios calificados, no hubo evidencia estadística de una asociación entre el
STK15
polimorfismo F31I y un mayor riesgo de cáncer en general en cuatro modelos genéticos: AA vs TA + TT (OR, 1,18; IC del 95%, 1,06 -1.31;
P
= 0,002), AA vs TT (OR, 1,16; IC del 95%, 1,01-1,32;
P = 0,035
), AA vs TA (OR, 1,18 ; IC del 95%, 01/06 a 01/30;
P
= 0,001), y A vs. T (OR, 1,08; IC del 95%, 01/01 a 01/14;
P = 0,015
) (Tabla 3, Figura 2). En un análisis estratificado por tipo de cáncer, hubo un aumento del riesgo de cáncer de mama en cuatro modelos genéticos: AA vs TA + TT (OR, 1,20; IC del 95%, 1,05-1,37;
P
= 0,007) , AA vs TT (OR, 1,22; IC del 95%, 1,10-1,35;
P
= 0,000), AA vs TA (OR, 1,19; IC del 95%, 1,04-1,36;
P
= 0,011), y a vs. T (OR, 1,08; IC del 95%, 01/01 a 01/15;
P = 0,017
) y de cáncer de esófago en dos modelo genético: AA vs TA + TT (OR, 1,28; IC del 95%, 1,08-1,53;
P
= 0,005) y AA vs TA (OR, 1,32; IC del 95%, 1,10-1,58;
P = 0,003
) (Tabla 4). En un análisis estratificado por grupo étnico, se observaron aumentos significativos en el riesgo de cáncer para los asiáticos, pero no caucásicos, durante cuatro modelos genéticos: AA vs TA + TT (OR, 1,27; IC del 95%, 1,10-1,47;
P
= 0,001), AA vs TT (OR, 1,26; IC del 95%, 1,01-1,56;
P = 0,039
), AA vs TA (OR, 1,28; IC 95%, 1,12-1,47 ;
P
= 0,000) y A vs. T (OR, 1,14; IC del 95%, 01.02 a 01.28;
P = 0,023
) (Tabla 3). Además, en un análisis estratificado por grupo étnico en el subgrupo de cáncer de mama, se observaron aumentos significativos en el riesgo de cáncer entre los asiáticos por dos modelos genéticos: AA vs TA + TT (OR, 1,23; IC del 95%, 1,00-1,50;
P = 0,049
) y AA vs TT (OR, 1,21; IC del 95%, 1,01-1,45;
P = 0,037
), así como entre los caucásicos en un modelo genético: AA vs. TA. (OR, 1,14; IC del 95%, 1,00-1,29;
P = 0,042
) (Tabla 5)
Las pruebas de sesgo de publicación, análisis de sensibilidad, y la heterogeneidad
En este meta-análisis, redireccionamiento parcela de Begg y la prueba de Egger se llevó a cabo tanto para evaluar el sesgo de publicación (Figura 3). La forma del gráfico en embudo mostró la evidencia de gráfico en embudo simetría en todo el modelo genético. Los resultados indicaron que no hubo sesgo de publicación para el cáncer en general en el metanálisis actual (A vs. T: el test de Begg
P = 0,802
, la prueba de Egger
P = 0,553
; AA vs. TT: el test de Begg
P
= 1,000, prueba de Egger
P = 0,938
; TA vs. TT: el test de Begg
P = 0,532
, la prueba de Egger
P
= 0,509; AA + TA vs. TT: el test de Begg
P = 0,900
, la prueba de Egger
P = 0,856
; AA vs TT + TA: el test de Begg
P
= 0,739, prueba de Egger
P = 0,784
; AA vs TA: el test de Begg
P = 0,802
, la prueba de Egger
P = 0,585
)
.
análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la influencia de cada conjunto de datos individual en el OR agrupado mediante la supresión de cada conjunto de datos particular, se redujo a la vez. Las significancias estadísticas de los resultados globales no alteraron cuando se omitió ningún estudio individual, lo que confirma la estabilidad de los resultados (Figura 4). Recortar y llenar método también se utilizó para realizar los análisis de sensibilidad. Los resultados mostraron los resultados de este meta-análisis son fiables (Figura 5).
Los resultados mostraron que no había grandes heterogeneidades entre los estudios matriculados. Debido a que el origen del tumor y la etnicidad puede influir en los resultados de los meta-análisis, se realizaron análisis de subgrupos según el tipo de cáncer y la etnia (Tabla 3 y Tabla 4) .Los resultados indican que el cáncer de esófago, cáncer colorrectal, subgrupo de la población asiática pueden contribuir a la heterogeneidad. Como se muestra en la Tabla 3, la heterogeneidad fue significativa en comparación alelo. parcela radial Galbraith también se utilizó para analizar la heterogeneidad en comparación alelo (Figura 6). Los resultados identificaron ocho valores atípicos que puedan contribuir a las principales fuentes de heterogeneidad. Además estratificado metanálisis sugiere una asociación de estudios publicados después de 2006, llevada a cabo en la población china y diseño de tamaño pequeño de la muestra (≤1000 sujetos) con la heterogeneidad más prominente (datos no mostrados).
Discusión
La evidencia acumulada sugiere factores ambientales, genéticos, los componentes y las interacciones genético-ambientales juegan un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer [37-42]. Recientemente, un creciente interés en las asociaciones entre los polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer ha llevado al aumento de estudios sobre la etiología tumoral. Muchos estudios han relacionado el desarrollo del tumor y la progresión a la amplificación y la sobreexpresión de
STK15
en múltiples cánceres humanos (tales como cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, así como otros tipos de cáncer) [43-46] . El
polimorfismo STK15
F31I se ha investigado extensamente, y muchos estudios han examinado la hipótesis de que este polimorfismo es relevante para el riesgo de una variedad de tipos de cáncer; Sin embargo, los resultados no son concluyentes y ambiguo. Por lo tanto, se realizó un metanálisis integral para evaluar la fuerza de la asociación entre el
STK15
polimorfismo F31I y el riesgo de cáncer en general y, además, realizaron un análisis estratificado por grupo étnico y tipo de cáncer. Este meta-análisis, que incluye 27 estudios de casos y controles, las asociaciones entre los
identificado STK15
polimorfismo F31I y el riesgo de cáncer.
polimorfismos STK15
F31I (AA vs TA + TT, TT vs AA, AA vs TA, y A vs. T) aumentó significativamente el riesgo de cáncer en general. En un análisis estratificado por tipo de cáncer,
polimorfismos STK15
F31I (AA vs TA + TT, TT vs AA, AA vs TA, y A vs. T) fueron también asociados con un aumento significativo de mama el riesgo de cáncer y cáncer de esófago (AA vs TA + TT y AA vs TA). En un análisis estratificado por el origen étnico, la asociación de
STK15
polimorfismos F31I fue significativa en los asiáticos, pero no caucásicos.
STK15
, también llamado Aurora A, BTAK, y AIKI , codifica una quinasa serina /treonina que actúa como un componente crucial en la formación del huso, el proceso de maduración del centrosoma, y la citocinesis adecuada durante la mitosis. Se encuentra en el cromosoma 20q13, una región asociada con un número de cánceres humanos [47]. Estos treonina quinasas pertenecen a una familia de quinasas mitóticas que mantienen la estabilidad cromosómica a través de fosforilación. Por lo tanto, los defectos graves en
STK15
, tales como mutaciones, podrían conducir a la inestabilidad genómica drástica y desencadenar la apoptosis a través del ciclo celular puesto de control de vigilancia [19,48]. En consecuencia, una célula que alberga un STK15 defectuosa
puede conducir al cáncer [19]. Nuestros resultados demuestran un impacto significativo estadístico de
STK15 polimorfismo
F31I sobre el riesgo de cáncer. La
polimorfismo STK15
F31I (T → A), lo que conduce a una sustitución de residuo de aminoácido en el codón 31 de fenilalanina (Phe) a isoleucina (Ile), se asocia con la transformación celular y aumenta dramáticamente la inestabilidad cromosómica [49] . El
STK15
polimorfismo F31I (T → A) variante cambia la actividad de la
STK15
cuadro 1, lo que lleva a una obstrucción en la unión de p53 y la degradación reducida de
STK15
[7]. La sobreexpresión estabilizada de
STK15
como resultado la amplificación del centrosoma, la citocinesis inadecuada, inestabilidad cromosómica y la promoción de la tumorigénesis [7]. En este meta-análisis, nuestros resultados demuestran que el T → Un cambio en
STK15
puede conducir a
STK15
elevación -Accionados de la proliferación celular centrosoma, la transformación celular, y aumentado dramáticamente la inestabilidad cromosómica, lo que puede aumentar el riesgo de cáncer múltiple
.
Dado que los resultados del metanálisis pueden ser afectados por los orígenes del cáncer, análisis estratificado se llevó a cabo según el tipo de cáncer para el
STK15
polimorfismo F31I. Los resultados demuestran que el
STK15
polimorfismo F31I se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama y el cáncer de esófago, pero no el cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer. Sin embargo, todos los resultados deben ser interpretados con precaución. Para el cáncer de esófago, fueron reclutados sólo tres estudios de casos y controles en el metanálisis actual, lo que puede restringir el poder estadístico para detectar una influencia real o generar una evaluación de fluctuado, también deben tenerse grandes heterogeneidades entre los estudios incluidos en el meta-análisis actual en consideración. Se necesitan más estudios a gran escala para verificar estos resultados. También se realizó un análisis estratificado en relación con el origen étnico de la
STK15
F31I polimorfismo. El
STK15
polimorfismo F31I se asocia con el riesgo de cáncer en los asiáticos, pero no caucásicos. Este meta-análisis confirmó el efecto recíproco de la diversidad genética y las variantes en diferentes poblaciones a los riesgos de varios tipos de cáncer. Además, el riesgo de cáncer se ve afectado por factores genéticos y ambientales en diferentes niveles. La posible razón de los resultados contradictorios entre los diferentes grupos étnicos podría ser que los diferentes fondos genéticos y factores ambientales que se expone a puede tener efectos desproporcionados sobre el riesgo de cáncer. En el futuro, nuevas investigaciones con muestras de gran tamaño deben llevarse a cabo para identificar estas asociaciones, en particular con respecto al gen-gen y gen-medio ambiente.
Dos cuestiones importantes deben ser abordados en este estudio, es decir, heterogeneidad y el sesgo de publicación, lo que puede influir en los resultados del meta-análisis. No se detecta un sesgo de publicación significativo en este meta-análisis, lo que sugiere la fiabilidad de los resultados. Se observó heterogeneidad significativa entre las publicaciones de
polimorfismos STK15
F31I. Las fuentes potenciales de heterogeneidad incluyen el año de publicación, etnia, país, tipo de cáncer, el tamaño de la muestra, y así sucesivamente. Cuando los análisis de subgrupos se realizaron de acuerdo con el origen étnico y tipo de cáncer, esta heterogeneidad se redujo en gran medida o elimina en algunos subgrupos, lo que implica diferentes efectos sobre los tipos de cáncer y de las poblaciones étnicas, incluso para el mismo polimorfismo. Y a continuación, hemos realizado análisis de subgrupos adicionales por año de publicación, del país y tamaño de la muestra. El análisis de subgrupos agrupado de un subconjunto de los estudios publicados después de 2006, cáncer de esófago, la población asiática, los estudios realizados en población china y el tamaño pequeño de la muestra, que estaba vinculada a la heterogeneidad más prominente. La razón podría ser debido a factores mixtos no controlados, los distintos susceptibilidad de cáncer de distinta raza o al sesgo interno en el diseño del estudio. Es cierto que el diseño de algunos de los estudios incluidos fue subóptima en este meta-análisis. Desde el diagrama de bosque en A vs. T Comparar modelo genético (Figura 2), se puede identificar que 8 estudios son las principales fuentes de heterogeneidad [11,21-23,25,27,33,36]. En algunas publicaciones, el diseño del estudio incluía descuidos considerables, por ejemplo, algunas investigaciones utilizaron muestras de pequeño tamaño (≤1000 sujetos) [22,23,25,27,33,36]. Año de publicación puede ser la fuente de heterogeneidad. Algunos estudios publicados después de 2006 se identificó con la heterogeneidad prominente [22,25,27,33,36]. Cuando vienen a los orígenes de los países, los estudios realizados en población china aportar el mayor valor atípico [11,21,23,25,27].
El poder de este meta-análisis (α = 0,05) se evaluó para cada sola modelo genético utilizando un cálculo de la potencia y el tamaño de la muestra basado en Internet (PS, la versión 3.0 de 2009, http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize). El poder era 1.000 en cuatro modelos genéticos (AA vs TA + TT, TT vs AA, AA vs TA, y A vs. T), 0.526 en AA + TA vs. modelo genético TT, y 0,075 en TA vs. TT modelo genético.
Sin embargo, hay ciertas limitaciones en este estudio que debe ser reconocido. En primer lugar, existe una gran heterogeneidad en nuestro meta-análisis, lo que significa que los resultados deben ser interpretados con precaución. En segundo lugar, todos los estudios de casos y controles reclutados eran de asiáticos y los blancos; Por lo tanto, nuestros resultados sólo pueden ser adecuados para estas poblaciones. En tercer lugar, únicos estudios publicados fueron elegibles en este meta-análisis; Por lo tanto, algunos estudios no publicados pertinentes se perdieron inevitablemente, lo que puede dar lugar a sesgos. En cuarto lugar, debido a la falta de información suficiente y uniforme en los estudios de casos y controles originales, los datos no fueron estratificados por otros factores (por ejemplo, la edad, el tabaquismo, el consumo de alcohol y otros factores de estilo de vida). Teniendo en cuenta la complejidad de la etiología del cáncer y los efectos de genes de baja penetrancia la susceptibilidad al cáncer de
STK15
F31I SNP, estos factores ambientales importantes no deben ser ignorados.
En resumen, este meta-análisis sugiere que el
STK15
polimorfismo F31I representa un factor de riesgo bajo de cáncer, especialmente en los asiáticos, en el cáncer de mama y el cáncer de esófago subgrupo. En el futuro, más estudios con muestras de gran tamaño deben llevarse a cabo para aclarar la relación entre la
STK15
polimorfismo F31I y el riesgo de cáncer, especialmente para gen-gen y gen-medio ambiente.
Apoyo información sobre Table S1.
PRISMA lista, lista de temas para incluir al informar de una revisión sistemática o meta-análisis (revisión diagnóstica que consiste en estudios de cohortes).
doi: 10.1371 /journal.pone.0082790.s001 gratis (DOCX)