Extracto
Antecedentes
Una variante genética común, la telomerasa transcriptasa inversa (
de TERT) rs2736098, se informó recientemente que se asocia con el riesgo de cáncer de pulmón en los caucásicos. Además, muchos estudios han investigado el papel de este polimorfismo en la etiología del cáncer de varios órganos. Sin embargo, los resultados de los estudios de casos y controles relacionados siguen siendo incompatibles.
Métodos
La hipótesis de que la variante de riesgo genético identificado en los caucásicos puede potencialmente influir en la susceptibilidad al cáncer de pulmón en la población china. Para probar esta hipótesis, se llevó a cabo un estudio de casos y controles incluyendo 539 el cáncer no microcítico de pulmón de células (CPNM) casos y 627 controles sin cáncer. Por otra parte, para investigar la asociación entre rs2736098 y el riesgo de cáncer, un meta-análisis basado en estudios publicados anteriormente y también se llevó a cabo nuestro estudio de casos y controles.
Resultados
regresión logística
multivariante demostró que los individuos que lleva el alelo a o el genotipo AA exhibió un riesgo significativamente elevado de NSCLC en comparación con los que llevan el alelo G o genotipo GG (a vs. G: OR = 1,21, IC del 95% = 1,02 a 1,43,
P
= 0,028; AA vs GG: OR = 1,48, 95% IC = 1.5 a 2.9,
P
= 0,025). Además, esta asociación fue más fuerte entre los casos de adenocarcinoma (AA vs GG: OR = 1,67, IC del 95% = 1,12 a 2,50,
P = 0,013
; A vs. G: OR = 1,28, IC del 95% = 1,05 a 1,57,
P = 0,016
). En el meta-análisis, se observó una asociación significativa límite entre el polimorfismo rs2736098 y el riesgo de cáncer en general (AA vs GG: OR = 1,25, IC del 95% = 1,07-1,46; AA frente a Ag + GG: OR = 1,22, 95 % CI = 1,06-1,41; modelo aditivo:. OR = 1,10; IC del 95% = 01.02 a 01.18), y otras estratificaciones demostraron un aumento moderado del riesgo de cáncer de pulmón y de vejiga, el origen étnico de Asia y los estudios basados en el hospital
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que el polimorfismo rs2736098 puede contribuir al riesgo de cáncer de pulmón, especialmente adenocarcinoma, en la población china. Además, la corriente de meta-análisis indica que esta variante genética se asocia únicamente débilmente con el riesgo de cáncer en general. Sin embargo, el polimorfismo rs2736098 puede afectar a la susceptibilidad individual a padecer cáncer de pulmón y de vejiga. Se necesitan más estudios para validar nuestros resultados
Visto:. Wu H, N Qiao, Wang Y, Jiang M, Wang S, Wang C, et al. (2013) Asociación entre la telomerasa transcriptasa inversa (
de TERT) polimorfismo rs2736098 y riesgo de cáncer: evidencia de un estudio de casos y controles de no pequeñas de pulmón de células y un meta-análisis. PLoS ONE 8 (11): e76372. doi: 10.1371 /journal.pone.0076372
Editor: Neil A. Bhowmick, Cedars-Sinai Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 28 Junio, 2013; Aceptado: August 26, 2013; Publicado: 19 Noviembre 2013
Copyright: © 2013 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Shandong [ZR2012HM083]. http://www.sdstc.gov.cn/. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a nivel mundial, el cáncer de pulmón fue la principal causa de muerte por cáncer en hombres y la segunda causa principal de muerte por cáncer en las mujeres en 2008. los patrones geográficos y temporales de la incidencia de cáncer de pulmón están determinados en gran medida por el consumo de tabaco. las tasas de cáncer de pulmón están aumentando en países como China y otros países de Asia y África, donde la prevalencia del tabaquismo continúa para aumentar o muestran signos de estabilidad [1]. Aproximadamente el 80% de los 1,3 millones de fumadores actuales en todo el mundo viven en países de bajos y medianos ingresos, con más de 300 millones de dólares sólo en China [2]. cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que incluye dos tipos histológicos principales, carcinoma de células escamosas (CCE) y el adenocarcinoma (ADC), representa casi el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón. A pesar del considerable progreso terapéutico, el pronóstico de los pacientes con CPNM sigue siendo pobre [3].
El desarrollo del cáncer de pulmón parece ser el resultado de una compleja interacción entre las exposiciones ambientales y factores genéticos. Recientemente, los estudios de asociación de genoma independientes (GWAS) [4] - [9] han demostrado que los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en tres regiones separadas cromosómicas (5p15, 6p21 y 15q25), que contienen genes que regulan el receptor de acetilcolina nicotínico ( nAChR) y la producción de telomerasa, se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón. 5p15.33, una región genómica fundamental para la biología de los telómeros, contiene dos genes conocidos: la transcriptasa inversa de la telomerasa (
de TERT) y el labio leporino y el paladar trans-membrana-1 como (
CLPTM1L
). proteína de TERT es la subunidad catalítica de la telomerasa que alarga los telómeros y sirve como un regulador clave de la actividad de la telomerasa. Los telómeros, que consiste en repeticiones TTAGGG que sufren de acortamiento con cada ciclo de replicación celular, han sido durante mucho tiempo se sabe que es esencial para la preservación de la integridad cromosómica [10]. A medida que la telomerasa y el control de la longitud de los telómeros están íntimamente ligados al desarrollo de muchos tipos de tumores, la atención científica se ha centrado en la posibilidad de apuntar a la telomerasa y proteínas de unión a los telómeros en las estrategias terapéuticas contra el cáncer [11], [12]. Recientemente, se ha informado de que las variantes genéticas en el locus 5p15.33, que contiene el
de TERT
gen (que codifica la subunidad catalítica de la telomerasa), están involucrados en la susceptibilidad de los muchos tipos de tumores [13], [ ,,,0],14].
una variante genética común,
de TERT
rs2736098, que se encuentra en el cromosoma 5p15.33, fue identificado recientemente como un locus de susceptibilidad para el cáncer de pulmón en un análisis combinado de Islandia y europea conjuntos de la muestra [15]. Más recientemente, un estudio de la población coreana de 720 pacientes con cáncer de pulmón y 720 controles sanos reveló que el
de TERT
un genotipo variante se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón [16]. Dada la importancia de esta región genómica (5p15.33) a la biología del tumor y la necesidad de verificar estas asociaciones en diversas poblaciones con diferentes estirpes, la hipótesis de que la variante genética de riesgo (rs2736098) identificado por estudios previos de poblaciones caucásicas y coreanos potencialmente pueden influir en la susceptibilidad a cáncer de pulmón en la población china Han. Para probar esta hipótesis, genotipo SNP rs2736098 las y analizamos su asociación con el riesgo de cáncer de pulmón en un estudio de casos y controles de 539 casos de NSCLC y 627 sin cáncer, emparejados por edad y género en una población china Han.
por otra parte, muchos estudios han investigado el papel de este polimorfismo en la etiología del cáncer de varios órganos, incluyendo la vejiga, el hígado y de mama [17] - [27]. Sin embargo, los resultados de los estudios de casos y controles publicadas permanecen en conflicto y no conclusiva. Por lo tanto, para explorar aún más la asociación entre el
de TERT
polimorfismo rs2736098 y el riesgo de cáncer, también se realizó un meta-análisis basado en estudios publicados anteriormente y nuestro estudio de casos y controles.
Materiales y Métodos
estudio de casos y controles
estudio de la población.
Para excluir los posibles efectos de la etnicidad, todos los sujetos de este estudio fueron no relacionadas genéticamente étnicos chinos Han. Los casos incluyeron 539 pacientes recién diagnosticados con NSCLC que fueron ingresados en el Hospital de la Universidad de Shandong Qilu (Jinan, China) entre 2010 y 2012. De estos pacientes con CPNM, 293 pacientes tenían adenocarcinoma (ADC) y 246 tenían carcinomas de células escamosas (SQC). Mientras tanto, se seleccionaron 627 controles sin cáncer del mismo hospital y fueron emparejados frecuencia a los casos por edad y sexo. Los sujetos que eran parientes o tenían antecedentes de tumores malignos y otras enfermedades graves fueron excluidos de este estudio. Además, un cuestionario estructurado se completó para cada caso y control por un entrevistador entrenado para recoger datos demográficos y otros datos relevantes, incluyendo la edad, el sexo y tabaquismo. Aquellos individuos que fumaban & lt; 1 de cigarrillos por día y para & lt; 1 año se define como los no fumadores; de lo contrario, los pacientes fueron considerados fumadores. A todos los participantes se les dio una explicación del estudio, y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de cada participante. Este estudio se llevó a cabo bajo la aprobación de los Comités de Ética del Hospital Qilu afiliados a la Universidad de Shandong.
Extracción de ADN y genotipado de SNP.
Las muestras de sangre se obtuvieron de todos los participantes en el momento de la contratación. Se extrajo ADN genómico a partir de sangre periférica obtenida de cada participante usando el kit de extracción de ADN (Tiangen Biotech (Beijing) Co., Ltd.) de acuerdo con el protocolo del fabricante. El
de TERT
rs2736098 SNP se genotipo utilizando la metodología TaqMan en placas de 96 pocillos y leer con el software de detección de secuencias (SDS, versión 1.4) en un Applied Biosystems (ABI) 7500 Real-Time PCR System.
análisis estadístico.
se empleó la χ
2 de Pearson para evaluar las diferencias en las distribuciones de las características seleccionadas entre los casos y controles. La bondad del ajuste χ
2 se adoptó prueba para evaluar Hardy-Weinberg (HWE) en los controles. Se utilizó un análisis de regresión logística multivariante para estimar la odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) para el efecto del polimorfismo rs2736098 en el riesgo de CPNM. Además, se realizaron más análisis estratificados por tipos histológicos para evaluar el papel de rs2736098 en el riesgo de CPNM. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, y la significación estadística fue aceptada como
P Hotel & lt;.. 0.05
El metanálisis
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
a fin de investigar la asociación entre el
de TERT
rs2736098 polimorfismo y el riesgo de cáncer, se realizó un meta-análisis basado en estudios publicados anteriormente y nuestro estudio de casos y controles. Se realizaron búsquedas en la Web PubMed e ISI de las bases de datos de ciencias para todos los artículos sobre la asociación entre el
de TERT
rs2736098 polimorfismo y el riesgo de cáncer (última búsqueda de actualizaciones 5 ª junio de 2013). Los siguientes términos de búsqueda se utilizan en aislamiento y en combinación unos con otros: "la telomerasa transcriptasa inversa o
de TERT
o 5p15.33", "polimorfismo o variante o variación", y "el cáncer o carcinoma o tumor". La búsqueda se limitó a artículos en inglés y los estudios en humanos. Además, hemos examinado las listas de referencias de todos los estudios incluidos, revisiones y metanálisis. Cuando hay varias publicaciones informaron sobre las mismas o que se superponen los datos, seleccionamos la publicación más reciente con la mayoría de los sujetos. Los estudios incluidos en el metanálisis tenían que cumplir los siguientes criterios de inclusión: (1) Evaluación de la
de TERT
polimorfismo rs2736098 y el riesgo de cáncer; (2) un diseño de casos y controles; (3) el genotipo de datos suficientes para el cálculo de las odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC); y (4) escrito en Inglés. Las principales razones para la exclusión de los estudios incluidos (1) la falta de un grupo control; (2) los duplicados de las publicaciones anteriores; (3) opiniones, comentarios o editoriales; y (4) la falta de datos utilizables sobre las frecuencias de genotipo.
La extracción de datos.
Dos investigadores (Wu y Wang H Y) extraen la información de todas las publicaciones elegibles de forma independiente de acuerdo con los criterios de inclusión que figuran encima. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión hasta que se alcanzó un consenso sobre cada artículo. En el presente estudio, se recogieron las siguientes características: el apellido del primer autor, el año de publicación, del país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, la fuente de los grupos de control (controles poblacional o de base hospitalaria), la determinación del genotipo método, y las frecuencias de los genotipos en los casos y controles. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes grupos étnicos, las frecuencias genotípicas y otros datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico siempre que sea posible [21].
Análisis estadístico.
Se evaluó por primera vez el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) para los controles en cada estudio. La fuerza de la asociación entre el
de TERT
rs2736098 polimorfismo y el riesgo de cáncer se evaluó mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Los OR agrupados se calcularon para la comparación homocigoto (AA vs GG), la comparación de heterocigotos (AG vs. GG), el modelo genético dominante (AA + AG vs. GG), el modelo genético recesivo (AA vs. AG + GG), y el modelo aditivo genética (2 * AA + AG frente a 2 * GG + AG). Los análisis estratificados se realizaron según el tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía menos de dos estudios individuales, se combinan en el grupo '' otros tipos de cáncer), la etnia y la fuente de los controles. La evaluación de los resultados del metanálisis incluyó un examen de la heterogeneidad, un análisis de la sensibilidad, y un examen de sesgo de publicación. La heterogeneidad se comprobó mediante la prueba Q de chi-cuadrado basado en [28]. Si el resultado de esta prueba de heterogeneidad fue
P Hotel & lt; 0,05, a continuación, las RUP agrupados se calcularon utilizando el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [29]. De lo contrario, si el resultado de esta prueba de heterogeneidad fue
P Hotel & gt; 0,05, se eligió el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [30]. También utilizamos el
Me
2
estadística para probar la heterogeneidad de manera eficiente, con
Me
2 Hotel & lt; 25%, 25-75% y & gt; 75% en representación de baja , moderados y altos grados de incompatibilidad, respectivamente [31], [32]. Además, los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la omisión de cada estudio para reflejar la influencia de los datos individuales sobre las RUP resumen. Por último, el sesgo de publicación literatura se estimó mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger (
P Hotel & lt; 0,05 se consideró una importante sesgo de publicación) [33], [34]. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA (versión 12.0; Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Los resultados del estudio de casos y controles
Características de la población .
las características de los casos y los controles se presentan en la Tabla 1. Un total de 539 casos de NSCLC y 627 sin cáncer se inscribieron en este estudio. No hubo diferencias significativas en las distribuciones de sexo (
P = 0,403
) y la edad (
P
= 0.688) entre los grupos de casos y controles. Los machos representados 79,7% del grupo de control y 77,7% del grupo de casos. De los casos de NSCLC 539, 293 (54,4%) eran adenocarcinomas, y 246 (45,6%) fueron carcinomas de células escamosas. Aproximadamente el 51,8% de los casos eran fumadores, en comparación con el 43,1% de los controles (
P
= 0,003).
Asociación entre la
de TERT
polimorfismo rs2736098 y el riesgo de CPNM .
los datos de las frecuencias genotípicas y la asociación entre el
de TERT
polimorfismo rs2736098 y el riesgo de CPNM se muestran en la Tabla 2. la distribución de genotipos entre los sujetos de control estaba de acuerdo con Hardy-Weinberg equilibrio (
P = 0,361
). El modelo de regresión logística multivariante demostró que los individuos portadores del alelo o genotipo AA mostraron un riesgo significativamente elevado de NSCLC en comparación con los portadores del alelo G o genotipo GG, después de ajustar por edad, sexo y tabaquismo (A vs. G: O = 1,21, IC del 95% = 1,02 a 1,43,
P = 0,028
; AA vs GG:. OR = 1,48, IC del 95% = 1.5 a 2.9,
P
= 0,025)
la asociación entre el
de TERT
rs2736098 polimorfismo y el riesgo de CPNM, se examinó mediante la estratificación de los sujetos de acuerdo a la histología del tumor. Cuando se analizaron de acuerdo con el tipo histológico, el efecto de la
de TERT
polimorfismo rs2736098 en el riesgo de CPNM fue significativa para los adenocarcinomas (A vs. G: OR = 1,28, IC del 95% = 1,05 a 1,57,
P = 0,016
; AA vs GG: OR = 1,67, IC del 95% = 1,12 a 2,50,
P = 0,013
), pero no para los carcinomas de células escamosas (a vs. G: OR = 1,11 , 95% CI = 0,89-1,38,
P = 0,363
; AA vs GG: OR = 1,23, IC del 95% = 0,78 a 1,94,
P = 0,375
; AA + AG vs. . GG: OR = 1.12., IC del 95% = 0,82 a 1,52,
P = 0,487)
(Tabla 2)
resultados del meta-análisis
características del estudio .
Figura S1 presenta los procedimientos de búsqueda de la literatura y la selección de los estudios. Once artículos [16] - [26] en 12 estudios de casos y controles, más el presente estudio, que abarca un total de 10.044 casos de cáncer y 12.480 controles, fueron incluidos en este meta-análisis. Estos 13 estudios incluyeron 3 estudios de cáncer de pulmón, 2 estudios de cáncer de vejiga, 2 estudios de carcinoma hepatocelular (HCC) y otros 6 estudios de cáncer (incluyendo cáncer de mama y el cáncer de cuello uterino, entre otros). Hubo 5 estudios basados en la población y 8 estudios hospitalarios. Se realizaron cuatro estudios en los descendientes de europeos, y se realizaron 9 estudios en los descendientes asiáticos. Las distribuciones de genotipo en los controles de todos los estudios estaban de acuerdo con HWE, con la excepción de 2 estudios (
P
& lt; 0,05) [21], [24], que se ensayó adicionalmente en los análisis de la sensibilidad. La Tabla 3 presenta las características de los estudios incluidos.
Principales resultados del metanálisis.
En general, como se muestra en la Tabla 4, se observó una asociación significativa límite entre el
de TERT
polimorfismo rs2736098 y el riesgo de cáncer en general en la comparación homocigoto (AA vs GG: OR = 1,25, IC del 95% = 1,07-1,46), modelo genético recesivo (AA frente a Ag + GG: OR = 1,22, 95% CI = 1,06-1,41) y el aditivo modelo genético (2 * AA + AG frente a 2 * GG + AG: OR = 1,10; IC del 95% = 1.2 a 1.18) (Figura 1 y Figura 2), pero ninguna asociación estadísticamente significativa fue encontrado en la comparación de heterocigotos (AG frente a GG: OR = 1,02, IC del 95% = 0,97-1,08) o el modelo dominante genética. (AA + AG frente a GG: OR = 1,08, 95% CI = 0,99-1,18)
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio (inversa de la varianza). Los diamantes representan el resumen OR e IC del 95%. El polimorfismo rs2736098 se asoció débilmente con un mayor riesgo de cáncer en el modelo aditivo.
El polimorfismo rs2736098 se asoció con un mayor riesgo de cáncer en la comparación homocigoto (AA vs GG).
en el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón (AA vs GG: OR = 1,65, IC del 95% = 1,34 a 2,04; modelo dominante: O = 1,20, IC del 95% = 1,05 a 1,37; modelo recesivo: OR = 1,58, IC del 95% = 1,30 a 1,92; modelo aditivo: OR = 1,24, IC del 95% = 1,12-1,36) y el cáncer de vejiga (AA vs GG: SI = 1,55; IC del 95% = 1.11 a 2.15; modelo recesivo: OR = 1,50, IC del 95% = 01/01 a 02/22; modelo aditivo: OR = 1,19, IC del 95% = 1,04-1,35). Sin embargo, no se observó ninguna evidencia de asociación en cualquier modelo genético entre el
de TERT
rs2736098 polimorfismo y el riesgo de carcinoma hepatocelular u otros cánceres. Cuando se estratificó por grupo étnico, se observó un aumento significativo del riesgo en la población asiática (vs.GG AA: OR = 1,39, IC del 95% = 1,23 a 1,57; modelo dominante: OR = 1,14, IC del 95% = 01/05 a 01/24; modelo recesivo: OR = 1,34, IC del 95% = 1,19 a 1,52; modelo aditivo: OR = 1,15, IC del 95% = 1.9 a 1.21) en todos los modelos genéticos probados, con la excepción de la comparación de heterocigotos (AG frente a GG: OR = 1,07; IC del 95% = 0,99-1,15). Sin embargo, no se observó una asociación significativa en la población europea. En el análisis de subgrupos por la fuente de los controles, se observó un aumento significativo del riesgo en los estudios basados en hospitales (AA vs GG: OR = 1,31, IC del 95% = 1,12 a 1,54; modelo dominante: OR = 1,13, IC del 95% = 1,00 -1.26; modelo recesivo: OR = 1,26, IC del 95% = 1,09 a 1,45; modelo aditivo: OR = 1,13, 95% IC = 1.4 a 1.22), pero no se observó en los estudios basados en la población. Los principales resultados de este meta-análisis y la prueba de heterogeneidad se presentan en la Tabla 4.
Prueba de heterogeneidad.
Para las comparaciones generales, se observó heterogeneidad significativa en cuatro modelos genéticos (AA vs . GG:
P
Het
= 0,001,
I
2 = 63,0%; AA + AG frente a GG:.
P
Het
= 0,010,
I
2 = 54,3%; AA frente a Ag + GG:..
P
Het
= 0,002,
I
2 = 61,3%; 2 * AG frente a AA + 2 * GG + AG:.
P
Het
= 0,001,
2 = 64,8%). Sin embargo, la heterogeneidad disminuyó notablemente después de la estratificación, especialmente en los subgrupos de cáncer de pulmón (AA vs.GG:.
P
Het
= 0,829,
I
2 = 0,0%; AG vs.GG:
P
Het
= 0,969,
I
2 = 0,0%; modelo dominante:.
P ..
Het
= 0,976,
I
2 = 0,0%; modelo recesivo:
P
Het
= 0,841,
me
2 = 0,0%; modelo aditivo:.
P
Het
= 0,936,
I
2 = 0,0%) y la vejiga cáncer (AA vs.GG:
P
Het
= 0,275,
I
2 = 16,1%; AG vs.GG:.
P
Het .
= 0,448,
I
2 = 0,0%; modelo dominante:
P
Het
= 0,831,
I.
2 = 0,0%; modelo recesivo:
P
Het
= 0,169,
I
2 = 47,1%; modelo aditivo.:
P
Het.
= 0,598,
I
2 = 0,0%). Cuando se estratificó por el origen étnico, la heterogeneidad no se observó en los subgrupos de las poblaciones de Asia y Europa (
P
het Hotel & gt;. 0,05 en todas las comparaciones genéticas). (Tabla 4)
Sensibilidad el análisis.
en los análisis de sensibilidad, la influencia de cada estudio en el OR combinado fue de un control individual mediante la repetición de los meta-análisis, omitiendo cada estudio. Aunque las distribuciones de genotipo de los grupos de control en los estudios de Gago-Domínguez et al. [21] y Zhang et al. [24] no siguieron Hardy-Weinberg, el correspondiente OR agrupados y la heterogeneidad entre estudios no fueron significativas alterada con o sin estos dos estudios. Los análisis de sensibilidad indicó que los dos estudios independientes de Savage et al. [17] y Liu et al. [18] fueron el principal origen de la heterogeneidad en las comparaciones globales (Figura 3). La heterogeneidad efectiva se redujo o eliminó después de la exclusión de estos dos estudios (AA vs GG: OR = 1,35, IC del 95% = 1,22 a 1,50,
P
Het
= 0,158,
I
2 = 30,3%; modelo dominante: OR = 1,12, IC del 95% = 01/05 a 01/20,
P
Het
= 0,119,
me
2 = 35,0%; modelo aditivo:. OR = 1,14, 95% IC = 1.9 a 1.19,
P
Het
= 0,142,
I
2 = 32,1%). Además, ninguna de las RUP agrupados se vio afectada significativamente por un solo estudio, lo que sugiere que los resultados de este meta-análisis fueron relativamente estables
.
Los resultados se calcularon mediante la omisión cada estudio (columna izquierda) a su vez. Se utilizaron las estimaciones de efectos aleatorios meta-análisis. Bares, IC del 95%.
evaluación de sesgo de publicación.
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. Como se muestra en la Figura 4, Figura S2 y S3 figura, las formas de los gráficos de embudo no revelaron ninguna evidencia de una asimetría evidente en cualquier modelo de comparación. Por otra parte, la prueba de Egger proporcionó más evidencia estadística de simetría gráfico en embudo (
P
de Egger
= 0,795 para AA vs GG;
P
de Egger
= 0,220 para AG vs GG ;
P
de Egger
= 0,123 para el modelo dominante;
P
de Egger
= 0,913 para el modelo recesivo y
P
de Egger = 0,290 para el aditivo modelo) (Tabla 4). Los resultados no indicaron ninguna evidencia de sesgo de publicación.
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log [o], logaritmo natural de la razón de posibilidades. línea horizontal, el tamaño medio del efecto.
Discusión
En este estudio, hemos examinado la asociación de la
de TERT
polimorfismo rs2736098 con el riesgo de CPNM en un chino Han población. Por otra parte, para obtener una estimación más precisa de la asociación entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer, un meta-análisis basado en estudios publicados anteriormente y también se llevó a cabo nuestro estudio de casos y controles. Nuestro modelo de regresión logística multivariante demostró que los individuos portadores del alelo o genotipo AA mostraron un riesgo significativamente elevado de NSCLC en comparación con los portadores del alelo G o genotipos GG después de ajustar por edad, sexo y tabaquismo. En el análisis de subgrupos según el tipo histológico, se observó un aumento del riesgo de cáncer en los adenocarcinomas, pero no carcinomas de células escamosas en virtud de la comparación homocigoto y el modelo genético aditivo. Además, los
de TERT
rs2736098 alelo variante A mostró una asociación marginalmente significativa con el riesgo de cáncer en general.
El
de TERT
polimorfismo rs2736098 se asigna a una región del cromosoma 5p15. 33. El cromosoma 5p15.33 locus contiene dos genes conocidos, la telomerasa transcriptasa inversa (
de TERT) y el labio leporino y el paladar trans-membrana-1 como (
CLPTM1L
), que se han implicado inversa en la carcinogénesis. La telomerasa se expresa en la mayoría de los tumores de prácticamente todos los tipos de cánceres, incluyendo los de pulmón. La telomerasa es una diana relativamente específico de cáncer, como las células normales del cuerpo expresan poco o nada de la telomerasa para la mayor parte de su vida útil [11]. disfunción telomérica en la iniciación del tumor es responsable de muchos aspectos de la inestabilidad cromosómica en los cánceres humanos [35]. Las células cancerosas se han demostrado que dependen de dos mecanismos de mantenimiento de los telómeros para ganar capacidad de proliferación ilimitada. En general, la actividad de la telomerasa es el principal mecanismo de mantenimiento de los telómeros. Sin embargo, 10% -20% de los tumores humanos activan los mecanismos alternativos de los telómeros alargamiento de [36]. La ganancia en la región cromosómica 5p15.33, que contiene
de TERT, es uno de los eventos genéticos más frecuentes en las primeras etapas de cáncer de pulmón de células no pequeñas [37]. Por otra parte, se ha informado de que la longitud del telómero puede estar asociada con el riesgo de cáncer de pulmón [38] - [40]. Se sabe poco sobre el mecanismo biológico subyacente o significado funcional de este polimorfismo. Aunque rs2736098 es un polimorfismo sinónimo, este
de TERT
SNP se ha demostrado que se asocia con la longitud del telómero [15].
Muchos estudios han investigado el papel de este polimorfismo en la etiología del cáncer de diversos órganos, incluyendo la vejiga, el hígado y mama, entre otros. Sin embargo, los resultados de los estudios de casos y controles publicados relacionados siguen siendo incompatibles [16] - [27] .Por ejemplo, Zhang et al. [24] encontró que el rs2736098 [A] alelo contribuyó significativamente al riesgo de HCC. Sin embargo, Ding et al. [20] encontró ninguna relación entre el
de TERT
rs2736098 polimorfismo en 5p15.33 y el riesgo de carcinoma hepatocelular. En dos estudios de casos y controles de base poblacional realizados por separado entre los blancos no hispanos (NHW) y las poblaciones de Asia, el
de TERT
rs2736098 polimorfismo mostró una asociación significativa con el riesgo de cáncer de vejiga entre los blancos no hispanos. Sin embargo, una asociación de magnitud similar no se observó en la población asiática [21]. En un estudio polaco de 1,995 casos de cáncer de mama y 2.296 controles, Savage et al. [17] no encontraron pruebas de que el
de TERT
polimorfismo rs2736098 en 5p15.33 se asoció con el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, en el análisis estratificado, esta variante mostró evidencia de estar asociado con un riesgo reducido de cáncer de mama entre las personas con un historial familiar de cáncer de mama. Aunque es difícil de explicar los controvertidos resultados de estos estudios, diferentes orígenes genéticos, tipos de cáncer y diseños de estudio puede contribuir a las discrepancias. Curiosamente, nuestro estudio de casos y controles demostró que los homocigotos AA en
de TERT
rs2736098 mostró un aumento significativo del riesgo de desarrollar CPNM (OR = 1,48, IC del 95% = 01/05 a 02/09,
P =
IC 0,025), especialmente el adenocarcinoma (OR = 1,67, 95% = 1,12 a 2,50,
P = 0,013
), en comparación con aquellos que llevan el genotipo GG. Los alelos homocigotos AA pueden ser correlacionados con una mayor susceptibilidad adenocarcinoma de pulmón. Los resultados de nuestro estudio caso-control 5p15.33 (
terc-CLPTM1L
) como una región de susceptibilidad para el cáncer de pulmón en la población china [41], [42]. Más recientemente, un estudio de la población femenina china de 501 casos de cáncer y 576 controles sin cáncer también encontró que el alelo variante rs2736098 se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, especialmente en adenocarcinomas de pulmón [25]. Aunque los mecanismos biológicos subyacentes siguen siendo en gran parte desconocido, la expresión diferencial de los
de TERT
se ha observado entre adenocarcinoma y otros carcinomas histológicos de cáncer de pulmón [43] - [45].
En la meta actual análisis, se observó una asociación significativa límite entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer en el análisis global, con evidente heterogeneidad entre los estudios. Sin embargo, cuando se estratificó por sitios de tumor, los subgrupos de cáncer de pulmón y cáncer de vejiga no consiguieron exhibir heterogeneidad, lo que sugiere que diferentes sitios de tumor podría ser una fuente potencial de heterogeneidad. Del mismo modo, después de la estratificación por el origen étnico, la heterogeneidad se redujo en gran medida en las dos poblaciones de Asia y Europa, lo que sugiere que la etnicidad en parte podría explicar la heterogeneidad. Por lo tanto, se puede presumir que la heterogeneidad existe debido principalmente a las diferencias étnicas y de tipos de tumores. Por otra parte, en el análisis de subgrupos según la etnia, se encontró que los individuos portadores del alelo A o AA y AA /genotipos AG de la
de TERT
rs2736098 polimorfismo eran más propensos a exhibir un mayor riesgo de cáncer entre los asiáticos, pero no entre los europeos , posiblemente debido a las diferencias en los antecedentes genéticos entre las diferentes poblaciones. Otra hipótesis plausible sugiere que el
polimorfismo rs2736098
de TERT, un polimorfismo de nucleótido único sinónimo, es solamente un SNP marcador de otras variantes funcionales en
de TERT u otros genes cercanos. Sin embargo, esta hipótesis aún no se prueba. Además, los diferentes diseños de estudio y ajustes inadecuados para factores de confusión podrían explicar, en cierta medida, los resultados inconsistentes en diferentes tipos de cáncer y las diferentes poblaciones.