Extracto
Antecedentes
polimorfismos de nucleótido único (SNP) pueden afectar el desarrollo de enfermedades. El -2518A /G polimorfismo en la región reguladora de la quimio-atrayente de proteína-1 (1-MCP) gen de monocitos Se ha informado que se asocia con el riesgo de cáncer. Sin embargo, los resultados de estudios anteriores eran incompatibles. Por lo tanto, se realizó un metanálisis para obtener una estimación más precisa de la relación entre el -2518A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Metodología /Principales conclusiones
Se realizó un meta-análisis , incluyendo 4.162 casos y 5.173 controles, para evaluar la fuerza de la asociación entre el -2518A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer. odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación. En general, los resultados indicaron que la -2518A /G polimorfismo no fue estadísticamente asociado con el riesgo de cáncer. Sin embargo, el análisis de subgrupos reveló que los individuos con genotipos GG mostraron un aumento del riesgo de cáncer en el sistema digestivo en comparación con los portadores del alelo A (GG vs AA: OR = 1,43, IC del 95% = 1,05 a 1,96; p
heterogeneidad = 0,08; GG frente a Ag /AA: OR = 1,29, IC del 95% = 1,02 a 1,64; p
heterogeneidad = 0,14). Además, el aumento del riesgo de genotipo GG también se observó en los caucásicos (GG frente a Ag /AA: OR = 1,81, IC del 95% = 1,10 a 2,96; p
heterogeneidad = 0,02)
Conclusión.
Este meta-análisis sugiere que la MCP-1 -2518A /G polimorfismo puede tener alguna relación con la susceptibilidad al cáncer sistema digestivo o el desarrollo del cáncer en la raza caucásica. Se necesitan a gran escala y los estudios de casos y controles bien diseñados para validar los resultados
Visto:. Da L-S, Zhang Y, Zhang Qian S, Y-C, Q, Zhang Jiang F, et al. (2013) Asociación entre la MCP-1 -2518A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer: La evidencia de 19 estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (12): e82855. doi: 10.1371 /journal.pone.0082855
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: September 26, 2013; Aceptado: 29 de octubre de 2013; Publicado: 18 de diciembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Da et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es un problema de salud pública importante y uno de. las principales causas de muerte en todo el mundo [1]. Se prevé que el número de nuevos diagnósticos de cáncer en el mundo aumentará a más de 15 millones y 12 millones de personas morirán de cáncer en 2020 [2]. Ha sido ampliamente aceptado que la carcinogénesis es una consecuencia de factores hereditarios y ambientales complejos. Sin embargo, sigue siendo en gran medida desconocido el mecanismo exacto de la carcinogénesis. Estudio epidemiológico señala una relación entre la inflamación crónica y varios tipos de cáncer [3], y se estima que el 15-20% de todas las muertes por cáncer están asociados con las infecciones y las respuestas inflamatorias [4]
de monocitos proteína quimioatrayente 1 (MCP-1), también conocido como CCL-2 (CC quimioquinas ligando 2), es un miembro de la familia de las quimiocinas CC que desempeña un papel importante en la inflamación, y está codificada por el gen CCL-2 que se localiza en 17q11. 2-q12 [5] - [7]. MCP-1 es que participan en una serie de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardiovascular y cáncer [8]. Siendo una quimiocina, MCP-1 se produce en gran medida por las células cancerosas y es responsable del reclutamiento de macrófagos a muchos tipos de tumores, incluyendo cánceres de ovario, mama, vejiga, pulmón y cuello del útero [9] - [13], y de alta concentraciones de los macrófagos asociados al tumor (TAM) están vinculados a un mejor crecimiento y progresión del tumor, así como mal pronóstico [14]. Por lo tanto, MCP-1 puede jugar un papel crítico en la iniciación del tumor, promoción y progresión [15].
Se han descrito varios polimorfismos de MCP-1 que se asocia con susceptibilidad a la enfermedad o la gravedad [16], y el /G (rs1024611) polimorfismo -2518A que puede aumentar la expresión de MCP-1 fue más ampliamente estudiados [6]. Recientemente, un número creciente de estudios han examinado la asociación entre este -2518A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer [15] - [32]. Sin embargo, el estudio individual puede tener el poder suficiente para obtener una conclusión completa y fiable. Nosotros, por lo tanto, realizó un metanálisis mediante la agrupación de todos los estudios elegibles para aclarar esta inconsistencia y lograr una estimación más precisa de la relación entre la MCP-1 -2518A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Una búsqueda sistemática de PubMed y china National conocimiento de la infraestructura de base de datos (CNKI) (última búsqueda actualizada en junio de 2013) se llevó a cabo para identificar los estudios de casos y controles que investigaron la asociación entre el -2518A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer. La estrategia de búsqueda se basa en combinaciones de "MCP-1", "CCL-2"; "Cáncer", "carcinoma", "tumor"; "Polimorfismo", "variante", "SNP". Con el fin de minimizar el posible sesgo de publicación, las citas en los estudios originales también fueron seleccionadas por la búsqueda manual para identificar publicaciones relevantes adicionales. Los criterios de selección de los artículos recuperados en nuestro meta-análisis fueron los siguientes: diseño (1) un caso-control; (2) la investigación de la -2518A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer; (3) dispone de suficientes datos para calcular un odds ratio (OR) con un 95% intervalo de confianza (IC). Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron: (1) las investigaciones en sujetos con disposición propensa al cáncer; (2) la superposición de datos; . (3), no publicado en Inglés y Chinese
Datos de extracción
La siguiente información se recogió de forma independiente por dos de los autores (Da y Zhang) para cada estudio elegible: nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, la fuente de control, el tipo de cáncer, el método de determinación del genotipo, el número total de casos y controles con genotipo, el genotipo frecuencias en los casos y de control, y el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) de los controles. Etnia se clasifica como población asiática, de raza caucásica y mixta. Los tipos de cáncer se clasificaron como cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer del sistema digestivo (cáncer oral, cáncer gástrico, colorrectal y cáncer hepatocelular), y otros tipos de cáncer. se definieron Todos los estudios como (HB) o basado en la población (PB) de acuerdo con la fuente de control basado en el hospital. Los resultados finales de la extracción de datos se compararon con cuidado, y cualquier desacuerdo se discutió hasta alcanzar la conformidad en todos los artículos entre todos los autores.
El análisis estadístico
Para cada estudio, se evaluó la desviación de HWE entre los controles por χ de Pearson
2-test y un
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado como significativo desequilibrio. La fuerza de las asociaciones entre el -2518A /G polimorfismo y la susceptibilidad del cáncer se midió por o con su IC del 95%. Los OR agrupados y los IC del 95% en cada comparación se calcularon utilizando los siguientes modelos: Modelo de homocigotos (GG vs AA), modelo heterocigoto (AG frente AA), modelo dominante (GG /AG frente AA) y (modelo recesivo GG vs. AG /AA), respectivamente. La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante la prueba Q basada chi-cuadrado y se encontró que la heterogeneidad significativa cuando
P Hotel & lt; 0,10 [33]. Las RUP resumen se calcularon mediante el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) cuando el
P
valor era & gt; 0,10. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método DerSimoniane-Laird) [34]. Se aplicó la prueba de Z para determinar la importancia de las RUP agrupados. Y un P & lt; 0,05 se consideró significativo. Los análisis de subgrupos y meta-regresión se llevaron a cabo para explorar la fuente de heterogeneidad entre las variables, incluyendo la etnicidad, los tipos de cáncer, fuente de control y tamaño de la muestra (se definieron los estudios con más de 500 participantes como "grande", y los estudios con menos 500 participantes fueron definidos como "pequeño"), respectivamente. Los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la eliminación secuencial estudio individual para evaluar la fiabilidad de la estimación global. Por último, el sesgo de publicación se examinó mediante el gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger, y un
P Hotel & lt; 0,05 se consideraron representativos estadísticamente significativa de sesgo de publicación [35]. Todos los valores de p fueron de dos caras, y cualesquiera pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con el paquete estadístico STATA (versión 12.0; StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.): perfil
Resultados
Características. de los estudios elegibles
Después de una cuidadosa selección y recuperar, 18 artículos elegibles se identificaron de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Los procedimientos de selección del estudio se muestran en la Figura 1. Se reportaron dos tipos de cánceres en el estudio de Qin, y se extrajeron los datos por separado para cada tipo de cáncer. Por lo tanto, se incluyeron un total de 19 estudios de casos y controles con 4.162 casos y 5.173 controles en este meta-análisis.
* Se han identificado un total de 18 artículos y no se reportaron dos tipos de cánceres en un solo artículo, los datos extraídos por separado para cada tipo de cáncer, por lo tanto, 19 estudios fueron elegibles.
de los 19 estudios aplicables, 17 fueron publicados en Inglés y 2 fueron escritos en chino, 10 de ellos eran estudios de asiáticos, 8 Los estudios de raza caucásica y un estudio de población mixta. De acuerdo con la fuente de control, 10 estudios eran de base hospitalaria y 9 se basaron en la población. Las distribuciones de genotipo en los controles estaban de acuerdo con HWE a excepción de dos estudios (Gu [23], p & lt; 0,01; Attar [28], p = 0.04). Los métodos de genotipado en los estudios eran casi todos de reacción en cadena de polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción. Las características detalladas de cada estudio de casos y controles se enumeran en la Tabla 1.
Los resultados del metanálisis
En general, no hubo asociación estadísticamente significativa entre el riesgo de cáncer y la -2518A /polimorfismos g en todos los modelos genéticos (Tabla 2). Sin embargo, se encontró fuerte evidencia de heterogeneidad en cada comparación. Por lo tanto, los análisis de subgrupos se realizaron para determinar la influencia de factores de confusión
En cuanto a tipo de cáncer, se encontró una diferencia estadísticamente mayor riesgo de cáncer en la comparación de los homocigotos (GG vs AA:. O = 1,43, IC del 95% = 1,05 a 1,96; p
heterogeneidad = 0,08) y el modelo recesivo (GG frente a Ag /AA: OR = 1,29, IC del 95% = 1,02 a 1,64; p
heterogeneidad = 0,14, Figura 2) para el cáncer del sistema digestivo. Sin embargo, no hay asociaciones significativas fueron descubiertos en el cáncer de vejiga, cáncer de próstata o de otros tipos de cáncer.
Cuando se estratificó por grupo étnico, se encontró un aumento del riesgo de cáncer en la comparación modelo recesivo para los caucásicos (GG frente a Ag /AA: OR = 1,81, 95% CI = 1,10-2,96, P
heterogeneidad = 0,02, Figura 3), en los asiáticos, sin embargo, ninguna asociación significativa pero sólo una tendencia de aumento en el riesgo de cáncer se encontró en cada modelo genético
Además, en los análisis estratificados por tamaño de la muestra y la fuente de control, se observó un aumento significativo del riesgo en los estudios de "grandes" en tres modelos genéticos: modelo homocigoto (GG vs AA: OR = 1,59; IC del 95% = 0,74 a 2,05; p
heterogeneidad = 0,17), modelo recesivo (GG frente a Ag /AA: OR = 1,38, IC del 95% = 1,15 a 1,66; p
heterogeneidad = 0,12) y el modelo dominante (GG /AG frente a AA: OR = 1,22, IC del 95% = 1,03 a 1,45; p
heterogeneidad = 0,05). Sin embargo, los casos de cáncer y controles no difirieron significativamente en el análisis de subgrupos de acuerdo con la fuente de control.
Evaluación de la heterogeneidad
Entre-estudio de la heterogeneidad fue evidente en cada modelo (Tabla 2) . Meta-regresión se llevó a cabo más de explorar las fuentes de heterogeneidad. Los resultados indicaron que el tipo de cáncer (
P
= 0,02), pero no el origen étnico, la fuente de control y tamaño de la muestra (
P Hotel & gt; 0,05). Contribuyeron a fuente de heterogeneidad
análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
se realizó un análisis de sensibilidad de una manera de evaluar la estabilidad de los resultados del meta-análisis. Estadísticamente se obtuvieron resultados similares después de excluir los estudios individuales de forma secuencial, lo que confirmó la solidez de los meta-análisis (datos no mostrados). Por el sesgo de publicación, como se muestra en la Figura 4, la forma del gráfico en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente (GG frente a Ag /AA:
P
= 0,67), y los resultados de la prueba de Egger también se indica ningún riesgo de sesgo de publicación (GG frente a Ag /AA:
P
= 0,96) guía empresas
Discusión
Los impactos de la activación de MCP-1 en las células tumorales se ha demostrado en una variedad de tumores malignos [8]. Se ha demostrado que la -2518A /G SNP en la región reguladora de MCP-1 gen podría afectar a la transcripción y aumentar la expresión de MCP-1 [6]. MCP-1 de expresión se asocia con la tumorigénesis y la metástasis de varios tumores sólidos [23]. La sobreexpresión de MCP-1 se ha informado en una amplia gama de tumores tales como glioma, de ovario, de esófago, de mama, de pulmón y cáncer de próstata [36] - [38]. A la luz de estos resultados, es razonable que el -2518A /G polimorfismo puede contribuir a la susceptibilidad al cáncer. Sin embargo, los estudios de casos y controles anteriores han arrojado conclusiones inconsistentes. Con el fin de obtener una estimación más precisa de esta relación, se realizó este metanálisis incluyendo 19 estudios de casos y controles con 4.162 casos y 5.173 controles, y el resultado demostró que la MCP-1 -2518A /G polimorfismo no se asocia con el cáncer la susceptibilidad en el análisis global.
el análisis de subgrupos se realizó para detectar los efectos de los factores de confusión. Cuando se estratificó por grupo étnico, hubo un aumento significativo del riesgo de cáncer entre los caucásicos, pero no en los asiáticos. Las diferencias pueden ser explicadas por las diversidades genéticas, diferentes factores de riesgo en los estilos de vida, y la exposición a diferentes factores ambientales. Sin embargo, fue notable que un aumento del riesgo de cáncer se encontró en el modelo recesivo para los caucásicos, y se incluyeron sólo dos estudios "grandes" en este subgrupo. Se informó de que el tamaño pequeño puede disminuir el poder estadístico y puede incluso producir una estimación del riesgo de fluctuado. Por lo tanto, esta relación debe ser confirmado en estudios prospectivos más tamaño más grande, bien diseñados.
En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, no se encontró una asociación significativa excepto el modelo homocigoto recesivo y comparación de modelos de cáncer sistema digestivo . Esto podría explicarse por las siguientes dos razones: una puede ser que este polimorfismo puede jugar un papel diferente en diferentes sitios de cáncer. La otra razón posible es que la mayoría de los estudios en este subgrupo fueron los estudios de "grandes", que tienen suficiente poder estadístico para investigar un efecto leve en comparación con los estudios de "pequeños". En consonancia con esta explicación, se produjo un aumento significativo del riesgo de cáncer en los estudios de "grandes" en tres modelos genéticos, pero no se observó ninguna asociación significativa en los estudios de "pequeños" en cualquier comparación.
Por último, se debe prestar atención a la relativamente gran heterogeneidad en este meta-análisis. Meta-regresión indicó que el tipo de cáncer (
P
= 0,02), pero no el origen étnico, la fuente de control o muestra el tamaño (
P Hotel & gt; 0,05) contribuyó a la fuente de heterogeneidad. De hecho, muchos otros factores como la edad, la proporción de sexos, la historia familiar y estilo de vida también pueden explicar la heterogeneidad. Desafortunadamente, no podemos llevar a cabo un meta-regresión utilizando estas variables porque la información de detalle no estaba disponible.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. En primer lugar, solamente Chino
documentos de Inglés y fueron incluidos en este meta-análisis ,. Por lo tanto, el sesgo de selección puede haber existido, aunque no cualquier sesgo de publicación se mostró en el gráfico de embudo y pruebas de Egger. En segundo lugar, este meta-análisis se basa en estimaciones no ajustadas, ya que las estimaciones no ajustadas se muestran en todos los estudios publicados. En tercer lugar, no hay estudios de asociación de genoma completo (GWAS) fecha en que se incluye en este meta-análisis. Como sabemos, en comparación con el enfoque de gen candidato, GWAS han revolucionado el campo de la susceptibilidad genética y proporcionado un enfoque poderoso para identificar las variantes genéticas comunes. Por lo tanto, este enfoque potente y completa, han contribuido a los avances sin precedentes en nuestra comprensión de la función de la variación genética común en varios tipos de cáncer [39] - [42] .Sin embargo, debido a los estrictos criterios, algunos alelos de bajo riesgo podrían ser pasados por alto en a pesar de su importancia potencial en el riesgo de enfermedad.
en conclusión, este meta-análisis sugiere que la MCP-1 -2518A /G polimorfismo puede tener alguna relación con la susceptibilidad al cáncer sistema digestivo o el desarrollo del cáncer en la raza caucásica. A fin de confirmar los resultados, se necesitan estudios de casos y controles a gran escala con diferentes grupos étnicos y múltiples tipos de cáncer.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0082855.s001 gratis (DOC)