Extracto
Antecedentes
RAD51 135G & gt; C puede modificar la actividad del promotor y la penetrancia de mutaciones BRCA1 /2, que desempeña un papel vital en la etiología de diversas cáncer. Hasta la fecha, previo publicado datos sobre la asociación entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer sigue siendo controvertido. Reciente meta-análisis sólo analizó RAD51 135G & gt; C polimorfismo con el riesgo de cáncer de mama, pero los resultados también fueron inconsistentes
Métodos
Un meta-análisis basado en 39 estudios de casos y controles se realizó para. investigar la asociación entre la susceptibilidad al cáncer y RAD51 135G & gt; C. La odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la asociación en diferentes modelos de herencia. La heterogeneidad entre los estudios se probó y se aplicó un análisis de sensibilidad
Resultados
En general, no se encontró asociación significativa entre RAD51 135G & gt;. C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer en cualquier modelo genético. En su posterior análisis estratificado, se observó una elevación significativa del riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutaciones BRCA2 (modelo recesivo: OR = 4,88, IC del 95% = 1,10 a 21,67; modelo aditivo: OR = 4,92, IC del 95% = 1,11 a 21,83)
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que RAD51 homocigoto variante 135C se asocia con un riesgo elevado de cáncer de mama entre las portadoras de la mutación BRCA2. Por otra parte, nuestro trabajo también señala la importancia de los nuevos estudios de RAD51 135G & gt; asociación C en la leucemia mieloide aguda, especialmente en los caucásicos, en el que al menos algunas de las covariables responsables de la heterogeneidad podría ser controlado, para obtener una comprensión más concluyente acerca de la función de la RAD51 135G & gt; C polimorfismo en el desarrollo del cáncer
Visto:. Wang W, Li JL, el XF, Li AP, Cai YL, Xu N, et al. (2013) Asociación entre la RAD51 135 G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer: un meta-análisis de 19.068 y 22.630 Casos Controles. PLoS ONE 8 (9): e75153. doi: 10.1371 /journal.pone.0075153
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 28 Octubre, 2012; Aceptado: August 12, 2013; Publicado: 9 de septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación es concedida por múltiple falla orgánica Proyecto-211 Guangdong Fundación Proyecto. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores declaran algunos autores trabajaron en Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co. Ltd. después de su graduación . Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
Recientemente, existe una creciente evidencia de que los radicales tales como el estrés oxidativo reactiva producidos durante el proceso metabólico desempeñar un papel importante en el daño en el ADN que también podría ser causada por UV, radiación ionizante, así como los agentes químicos ambientales y luego iniciar el cáncer humano [1]. Por otra parte, los agentes mutágenos en condiciones de vida pueden producir aductos de ADN, daño en el ADN, y roturas de la cadena de ADN [2]. Si estos mutágenos a estructuras de ADN se dejan sin reparar, los cambios genéticos pueden acumular, lo que puede dar lugar a la desregulación del ciclo celular, crecimiento autónomo y el desarrollo de mecanismos invasivos, que conduce a carcinoma [3]. Con el fin de mantener la integridad del genoma, las células de mamífero han desarrollado varios mecanismos de reparación del ADN que cada trato con un tipo específico de daño del ADN. genes de reparación de ADN son, como enzimas de desintoxicación, responsable de la prevención del cáncer mediante la protección de la integridad del genoma y, por tanto, son considerados como genes de susceptibilidad al cáncer [4], [5] asociación entre .El defectuoso de reparación del ADN causado por mutaciones muy penetrantes en genes de reparación del ADN, por una parte, y la inestabilidad cromosómica y la predisposición al cáncer en el otro, está bien documentada para raros síndromes familiares de cáncer como pigmentosum (XP) y ataxia telangiectasia (a-T) [5]. En contraste con la aparición de estas mutaciones raras y muy penetrantes, el genoma humano contiene un gran número de polimorfismos de un solo nucleótido de baja penetrantes (SNP), que constituyen 90% de los de origen natural variaciones de la secuencia [6], [7] . Un ataque de especies reactivas del oxígeno (ROS) puede dar lugar a la escisión de ambas cadenas de ADN, haciendo que el ADN de doble filamento se rompe (DSBs). roturas de doble cadena (DSB) de daños, causando la muerte celular o pérdida de material genético, es la lesión más perjudicial y responsable del desarrollo del cáncer
.
El gen RAD51, un homólogo de recA en Escherichia coli, se ha cartografiado a 15q15.1 cromosoma en humanos [8]. Se extiende por & gt; 39 kb, contiene 10 exones y codifica una proteína de 339 amino ácidos (adhesión genómico no: NM_133487). El gen RAD51 produce una proteína también llamado RAD51, que es esencial para la reparación del ADN dañado. La proteína producida por el gen BRCA2 se une y regula la proteína RAD51 para arreglar roturas en el ADN [9]. Estas interrupciones pueden ser causados por la radiación natural o médica. También ocurren cuando los cromosomas intercambian material genético (cuando las piezas de cromosomas cambiar de lugar) en preparación para la división celular. La proteína BRCA2 transporta la proteína RAD51 a los sitios de edad presa de ADN en el núcleo celular. RAD51 luego se une al ADN dañado y que encierra en una envoltura de proteína, que es un primer paso esencial en el proceso de reparación. Además de su asociación con BRCA2, la proteína RAD51 también interactúa con la proteína producida por el gen BRCA1. Por la reparación de ADN, estas tres proteínas desempeñan un papel en el mantenimiento de la estabilidad del genoma humano. Los cambios en la biosíntesis de RAD51 son precedidos generalmente por cambios en su scrip ción gen tran y el nivel de ARNm. la variabilidad genética podría contribuir al nivel de la biosíntesis de RAD51. Un polimorfismo de nucleótido único en la región 5 'no traducida (5' UTR) de RAD51 (un cambio de G a C en la posición 135, el polimorfismo G /C) puede influir en el riesgo de cáncer entre los portadores de las mutaciones BRCA1 /BRCA2 [10], [ ,,,0],11]. En vista del potencial papel significativo de RAD51 para el desarrollo de tumores, es importante saber, si este polimorfismo puede explicar el desarrollo y /o progresión del cáncer.
Hasta la fecha, una serie de estudios epidemiológicos moleculares han ha hecho para evaluar la asociación entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y diferentes tipos de riesgo de cáncer en diversas poblaciones [12] - [64]. Sin embargo, los resultados fueron inconsistentes o incluso contradictorias. Algunos reciente meta-análisis sólo analizó RAD51 135G & gt; C polimorfismo con el riesgo de cáncer de mama [65] - [69], pero los resultados también fueron inconsistentes. Gao et al. [65] encontró que el genotipo CC se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama en comparación con los genotipos GG, CG y CG /GG. Los análisis de subgrupos mostró que las personas con el genotipo CC se asociaron con un riesgo elevado de tumores en las poblaciones europeas y en el cáncer de mama esporádico. Wang et al. [66] observó un aumento en el riesgo global significativo de cáncer de mama (para el modelo recesivo CC vs GG /CG: OR = 1,35, IC del 95% = 1,05-1,74, P (heterogeneidad) = 0,06). Yu et al. [67] encontró que no había evidencia de una asociación significativa entre 135G & gt; C y el riesgo de cáncer de mama en no BRCA1 /2 mutación. El estudio de Sun et al. [68] tenía 17 estudios, con una disminución significativa del riesgo de cáncer de mama se observó en el modelo aditivo (OR = 0,995; IC del 95% = 0,991-0,998) y el modelo recesivo (OR = 0,994, IC del 95% = 0,991-0,998). Zhou et al. [69] sugiere que RAD51 homocigoto variante 135C se asoció con un riesgo elevado de cáncer de mama entre las portadoras de la mutación BRCA2. Desde entonces, varios estudios adicionales con un tamaño de muestra grande sobre RAD51 135G & gt; no se han reportado C polimorfismo con el riesgo de cáncer. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis exhaustivo mediante la inclusión de los artículos más recientes y relevantes para identificar la evidencia estadística de la asociación entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de todos los cánceres que se han investigado
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Una búsqueda exhaustiva de la literatura se realizó usando la base de datos PubMed de artículos relevantes publicados (la última actualización de la búsqueda fue del 5 de julio de, 2012) con las siguientes palabras clave "RAD51, "" polimorfismo "y" cáncer "o" carcinoma ". La búsqueda se limitó a estudios en humanos. Además, los estudios se identificaron mediante una búsqueda manual de las listas de referencias de revisiones y estudios recuperados. Se incluyeron todos los estudios de casos y controles y estudios de cohortes que investigaron la asociación entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer con datos de genotipos. Se recuperaron todos los estudios elegibles, y sus bibliografías se revisaron para otras publicaciones pertinentes. Cuando se utilizó la misma muestra en varias publicaciones, sólo el estudio más completo que se incluyó tras un cuidadoso examen
Los criterios de inclusión
Se incluyeron todos los estudios humanos asociada a si cumplían los siguientes criterios:. ( 1) sólo los estudios de casos y controles o estudios de cohortes fueron considerados; (2) evaluaron la RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer; (3) la distribución de los genotipos del polimorfismo en los casos y los controles se describe en detalles y los resultados se expresaron como odds ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los siguientes: (1) no para la investigación del cáncer; (2) sólo caso de población; (3) duplicado de publicación anterior, y (4) la distribución de genotipos entre los controles no están en equilibrio de Hardy-Weinberg (
P Hotel & lt; 0,01).
Datos de extracción
Información se extrajo cuidadosamente de todos los estudios elegibles de forma independiente por dos investigadores de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, la fuente de los controles (controles basados en la población y controles basados en el hospital), método de genotipificación, tamaño de la muestra, y el número de casos y controles en el RAD51 135G & gt; C genotipos siempre que sea posible. Etnia se clasifica como "caucásico", "Asia", y "africano". Cuando un estudio no indica qué grupos étnicos fue incluido o si era imposible participantes separados de acuerdo con fenotipo, la muestra se denomina como "población mixta". Mientras tanto, los estudios que investigan más de un tipo de cáncer se contaron como datos individuales fijados sólo en los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. No hemos definir cualquier número mínimo de pacientes para incluir en este meta-análisis. Los artículos que informaron diferentes grupos étnicos y diferentes países o lugares, que ellos consideran diferentes muestras de estudio para cada categoría antes citada.
El análisis estadístico
odds ratio crudo (RUP), junto con su correspondiente 95% IC se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre la RAD51 135 G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer. Siguiendo las recomendaciones publicadas para la evaluación de la calidad en los metanálisis de las asociaciones genéticas, hemos examinado: elección de los modelos genéticos (que adoptó tres modelos genéticos, evitando asumir sólo un modelo genético "malo"). Los OR agrupados se realizaron para el modelo dominante (GC + CC
frente
GG), modelo recesivo (GG + GC
frente
CC), modelo aditivo (GG
frente
CC ), respectivamente. La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante el cálculo de
Q-estadística
(La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativo si
P Hotel & lt; 0,10) [70], y se cuantifica mediante el
I
2 valor, un valor que describe el porcentaje de variación entre los estudios debido a la heterogeneidad y no al azar, donde
I
2 = 0% indica que no hay heterogeneidad observada, con un 25% considerada como baja , 50% como moderado, y el 75% tan alta [71]. Si los resultados no fueron heterogéneos, los OR agrupados se calcularon mediante el modelo de efectos fijos (se utilizó el
Q
-estadística, lo que representa la magnitud de la heterogeneidad entre los estudios) [72]. De lo contrario, se utilizó un modelo de efectos aleatorios (cuando la heterogeneidad entre los estudios fueron significativas) [73]. Además de la comparación entre todos los sujetos, también se realizaron los análisis de la estratificación por tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía menos de tres estudios individuales, se combinan en el grupo de "otros tipos de cáncer"), el origen étnico, el BRCA1 /2 mutación estado, y fuente de controles. Pulmón, vejiga, esófago, cabeza y cuello, cáncer de páncreas y se definieron como cánceres relacionados con fumar porque el fumar tabaco es un factor de riesgo establecido para estos tipos de cáncer [74], [75] - [77]. Además, teniendo en cuenta el papel de los estrógenos en la etiología del cáncer de mama, cáncer de cuello uterino y de ovario, estos cánceres se definieron como relacionada con los estrógenos [78], [79]. Hemos examinado si la RAD51 135G & gt; C polimorfismo se asoció con el riesgo de estos cánceres, como grupo, también. Por otra parte, se realizó un análisis de sensibilidad, incluyendo estudios cuyo alelo frecuencias en los controles exhibido desviación significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE), dado que la desviación puede indicar sesgo. Además, también se realizó mediante la exclusión de un único estudio cada vez. Por último, también se clasificó estudios de acuerdo con el tamaño de la muestra, y luego repitió este metanálisis. HWE se calculó mediante el uso de la prueba de bondad de ajuste, y se consideró la desviación cuando
P Hotel & lt; 0,01. parcelas de Begg embudo [80] y las pruebas de regresión lineal de Egger [81] se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación. Todos los cálculos se realizaron utilizando Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Los estudios elegibles y meta-análisis de bases de datos
Figura 1 ilustra gráficamente el diagrama de flujo de prueba. Se identificaron C polimorfismo con respecto al cáncer, un total de 128 artículos relacionados con RAD51 135 G & gt. Después de revisar los títulos y resúmenes, 75 artículos fueron excluidos porque eran artículos de revisión, informes de casos, otros polimorfismos de RAD51, o irrelevantes para el presente estudio. Además, las distribuciones genotípicas en los controles de todos los estudios elegibles de acuerdo con HWE a excepción de cuatro estudios [45], [50], [58], [64]. Últimos, de estos estudios, 13 publicaciones [12], [13], [15], [22], [27], [28], [30], [33], [34], [41], [53 ], [55], [59] fueron excluidos debido a sus poblaciones se superponen con otros seis estudios incluidos [20], [29], [39], [42], [50], [62]. El estudio de Webb et al. [17] incluyendo diferentes grupos de casos y controles se consideraron cuatro estudios separados cada uno. Por lo tanto, tal como se resume en la Tabla 1, se seleccionaron 36 publicaciones, incluyendo 39 estudios entre los meta-análisis, incluyendo 19.068 casos y 22.630 controles. Entre los 39 estudios, se incluyeron cinco estudios en el modelo dominante sólo porque proporcionan los genotipos de GC + CC
frente
GG como un todo. De ellos, había 20 estudios basados en hospitales y 10 estudios basados en la población. Hubo 14 estudios de cáncer de mama, 7 estudios de leucemia mieloide aguda, 6 estudios de cáncer de ovario, y 12 estudios con los "otros tipos de cáncer". Veinticuatro de los 39 estudios se realizaron en los caucásicos y se llevaron a cabo seis estudios en los asiáticos. Los permanecido nueve estudios fueron poblaciones con origen étnico mixto. Además, hubo 21 cánceres relacionados con el estrógeno estudios y 3 estudios de los cánceres relacionados con el tabaquismo. Todos los casos fueron confirmados patológicamente
La síntesis cuantitativa
Hubo una amplia variación en la frecuencia del alelo C de la RAD51 135G & gt;. C polimorfismo entre los controles a través de diferentes etnias. Para las poblaciones de Asia, la frecuencia C-alelo fue 14,06% (IC 95% = 11,46% -18,18%), que fue significativamente mayor que en los caucásicos (8,34%, IC 95% = 7,33% -18,04%,
P Hotel & lt; 0,001). Las evaluaciones de la asociación de RAD51 135G & gt; C polimorfismo con el riesgo de cáncer se muestran en la Tabla 2. En general, no se encontró asociación significativa entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer en cualquier modelo genético (modelo dominante: OR = 1,06, 95% CI = 0,96-1,08,
P
valor de la prueba de heterogeneidad [
P
h] & lt; 0,001,
I
2 = 61,4%; recesiva modelo: OR = 1,35, 95% CI = 0,89-2,03,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 80,8%; modelo aditivo: OR = 1,46; IC del 95% = 0,94 a 2,27,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 72,8%). Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios. De ahí que el análisis de subgrupos, que entonces realizó según el tipo de cáncer, el cáncer relacionado con el tabaquismo y el cáncer relacionado con el estrógeno, aún había ninguna asociación significativa detectada en todos los modelos genéticos. Además, examinó la asociación de la RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer según el tipo de cáncer y la etnia (Tabla 3), ya que hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios. Todavía no había asociación significativa detectada en cualquier etnia. A continuación, el efecto de RAD51 135G & gt; C polimorfismo se evaluó en el análisis de subgrupos según el BRCA1 estado de mutación /2 y el cáncer de mama (Tabla 4. Una asociación se encontró sólo entre los portadores de la mutación BRCA2 (modelo recesivo: O IC = 4,88, 95% = 1,10 a 21,67; modelo aditivo: OR = 4,92, IC del 95% = 1,11 a 21,83)
Prueba de heterogeneidad y sensibilidad
No fue significativa. heterogeneidad entre estos estudios para la comparación modelo dominante (GC + CC
frente
GG:
P
Het & lt; 0,001), recesivo comparación de modelos (GG + GC
frente
CC:
P
Het & lt; 0,001), y la comparación modelo aditivo (GG
frente
CC:
P
Het & lt; 0,001) Entonces, nosotros también. evaluó la fuente de heterogeneidad para la comparación de modelos dominante (GC + CC
frente
GG) por el origen étnico, el tipo de cáncer, y la fuente de los controles. Se encontró que el tipo de cáncer (
P = 0,717
), etnicidad (
P = 0,724
), y la fuente de los controles (
P = 0,832
) no contribuyó a una heterogeneidad significativa entre los meta-análisis. Aunque el tamaño de la muestra para los casos y los controles en todos los estudios elegibles varió de 38 a 8512, las RUP agrupados correspondientes no se alteraron cualitativamente con o sin el estudio de la pequeña muestra. El examen de genotipo frecuencias en los controles, se detectó una desviación significativa de HWE en los cuatro estudios [45], [50], [58], [64]. Después de la inclusión de los cuatro estudios [45], [50], [58], [64] apartarse significativamente de HWE, los resultados de RAD51 135G & gt;. C se mantuvo prácticamente sin cambios en el análisis global (datos no mostrados)
el sesgo de publicación
Tanto gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. La figura 2 listas de distribución en embudo de Begg de comparación alelo para el sesgo de publicación de RAD51 135G & gt; C (modelo dominante y el modelo aditivo). resultados del examen de la Egger (
P = 0,111 para
modelo dominante,
P = 0,120 para
modelo recesivo, y
P = 0,525 para
modelo aditivo) y el gráfico en embudo de Begg sugirió hay evidencia de sesgo de publicación, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto.
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log (O), logaritmo natural de O.
Discusión
Los sistemas de reparación del ADN se han considerado para mantener la integridad genómica mediante la lucha contra las amenazas planteadas por las lesiones del ADN. La deficiencia en las vías de reparación del ADN podría hacer que estas lesiones reparado o se reparó de forma incorrecta, que finalmente llevan a la inestabilidad del genoma o mutaciones que pueden contribuir directamente al cáncer. Por lo tanto, las diferencias genéticas, tales como polimorfismo de nucleótido único (SNP) pueden contribuir a la carcinogénesis [82], [83]. Estudios previos ya han encontrado ciertos tipos de polimorfismos en las proteínas de reparación del ADN están asociados con el cáncer, como XRCC3 (Thr241Met), OGG1 (Ser326Cys) y XPD (Lys751Gln) con cáncer de mama, XRCC2 (R188H G & gt; A), y XRCC3 (T241M C & gt; T) con cáncer de ovario, XPC C /a (i11) con cáncer colorrectal esporádico y así sucesivamente. Por lo tanto, grandes intereses se han suscitado en la exploración de la asociación de SNP de ADN y proteínas de reparación del riesgo de cáncer para proporcionar una mejor predicción de cáncer.
recombinación homóloga reparación (HRR), una parte importante del sistema de reparación del ADN, está implicado en la reparación de roturas de doble cadena (DSBs) [84]. Los polimorfismos genéticos en los genes HRR, que pueden conducir a la haploinsuficiencia de proteínas también se han asociado con el riesgo de cáncer [85]. rotura de doble cadena (DSB) los daños, causando la muerte celular o pérdida de material genético, es la lesión más perjudicial y responsable del desarrollo del cáncer. Sin embargo, puede ser reparado por varios genes de reparación de DSB, tales como BRCA1 /2 en la que las mutaciones se han demostrado contribuir al alto riesgo de cáncer en las mujeres [86]. RAD51 se encuentra en la posición cromosoma 15q15.1 [87], una región que presenta la pérdida de heterozigosidad en una amplia gama de cánceres, incluyendo los de pulmón, colon y recto, y el de mama [88]. RAD51 desempeña un papel crucial en la vía HRR. El RAD51 135G & gt; C polimorfismo en la posición 135 en la "región 5 UTR pueden estar relacionados con la proteína RAD51 sobre-expresión y la reparación del ADN aumento [89] - [91]. RAD51, un homólogo de Escherichia coli RecA, es otro gen importante la reparación de DSB y puede interactuar con proteínas BRCA1 y BRCA2, que funciona a través de la recombinación homóloga y recombinación no homóloga [92], [93]. Varios estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer, pero los resultados arrojado resultados concluyentes. Con el fin de resolver este conflicto, se llevó a cabo este meta-análisis de 39 estudios elegibles incluyendo 19.068 casos y 22.630 controles para derivar una estimación más precisa de la asociación entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de diferentes tipos de cáncer
en general, no se encontró asociación significativa entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer en cualquier modelo genético. En el análisis estratificado por tipo de cáncer, no nos encontramos también una asociación significativa entre la LMA, el cáncer de mama y cáncer de ovario. Krupa et al. [55], Jakubowska et al. [46], Chang et al. [24], Romanowicz-Makowska et al. [22], Sliwinski et al. [20], Blasiak et al. [12], Webb et al. [17], Brooks et al. [49], Kuschel et al. [27], Lee et al. [19], y Hu et al. [54] informó de que el RAD51 135G & gt; C polimorfismo no se asoció con el riesgo de cáncer de mama. Webb et al. [17], Dhillon [60] de 2011, y Auranen et al. [18] informaron de que el RAD51 135G & gt; C polimorfismo no se asoció con el riesgo de cáncer de ovario. Seedhouse et al. [14], Bhatla et al. [43], y Zhang et al. [56] informó de que el RAD51 135G & gt; C polimorfismo no se asoció con el riesgo de AML. Los resultados de este metanálisis apoyan la asociación negativa entre RAD51 135G & gt; C polimorfismos y LMA, cáncer de mama y cáncer de ovario. En el análisis estratificado por cánceres relacionados con el tabaco, los cánceres relacionados con el estrógeno, la etnia y el estado de BRCA1 /BRCA2, asociación significativa se observó sólo entre RAD51 135G & gt; C y el riesgo de cáncer de mama para las portadoras de la mutación BRCA2 (Tabla 4; modelo recesivo: SI = 4,88; IC del 95% = 1,10 a 21,67; modelo aditivo: OR = 4,92, IC del 95% = 1,11 a 21,83). Como se describió anteriormente, el producto del gen RAD51 actúa junto con las proteínas BRCA1 y BRCA2 en la recombinación homóloga y la reparación de DSB. Es razonable suponer que RAD51 y mutaciones BRCA1 /2 puede tener efectos interactivos sobre el riesgo de cáncer de mama. Algunos estudios anteriores presentan una asociación de RAD51 135C alelo variante con un riesgo elevado de cáncer de mama sólo en portador de la mutación BRCA2, pero no en los portadores de mutaciones BRCA1 o no portadores o poblaciones no seleccionadas [15], [25], [26], [42 ]. Por el contrario, Jakubowska et al. [13], [22] observó una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama entre las mujeres portadoras del alelo polaco y fundador mutaciones BRCA1 RAD51 135C. El análisis de subgrupos en BRCA1 /2 mutación en este meta-análisis, sin embargo, confirmó el resultado anterior.
En el presente meta-análisis, se observó gran heterogeneidad en la leucemia mieloide aguda, especialmente en los caucásicos. La razón puede ser la leucemia mieloide aguda incluyendo los estudios basados en el hospital. Los estudios basados en hospitales tienen algunos sesgos debido a que tales controles pueden contener ciertas enfermedades benignas que son propensos a desarrollar tumores malignos y pueden no ser muy representativa de la población general. Por lo tanto, el uso de un sujetos de control sin cáncer adecuadas y representativas es muy importante en la reducción de los sesgos en tales estudios de asociación genotipo. Altamente heterogeneidad también se observó en cánceres de la mezcla, la razón puede ser los mismos polimorfismos desempeñan papeles diferentes entre los diferentes tipos de cáncer, ya que el cáncer es una enfermedad multi-genética complicada, y diferentes orígenes genéticos pueden contribuir a la discrepancia. Las posibles fuentes de heterogeneidad, como la fuente de los controles, el tipo de cáncer y el origen étnico no demostraron la evidencia de cualquier variación significativa por el meta-regresión. Es posible que otras limitaciones de los estudios reclutados pueden contribuir en parte a la heterogeneidad observada. Y esto indica que puede no ser apropiado utilizar una estimación global de la relación entre RAD51 135 G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer
A pesar de que hemos puesto considerables esfuerzos y recursos en las pruebas de posible asociación entre RAD51 135G & gt.; C polimorfismo y el riesgo de cáncer, todavía existen algunas limitaciones heredadas de los estudios publicados. En primer lugar, nuestros resultados se basan en estimaciones de un solo factor, sin ajustar por otros factores de riesgo como el uso de alcohol, factores ambientales y de otro estilo de vida. En los niveles más bajos de consumo de alcohol, la diferencia en el riesgo de cáncer entre los diversos portadores del gen fue menos llamativa. Y mayores niveles de consumo de alcohol resultado la producción de más de acetaldehído que puede ejercer su efecto cancerígeno [94]. En segundo lugar, el análisis de subgrupos puede haber tenido suficiente poder estadístico para comprobar una asociación. En tercer lugar, los controles no se definen de manera uniforme. Algunos estudios utilizaron una población sana como grupo de referencia, mientras que otros seleccionan los pacientes hospitalizados sin cáncer orgánica como grupo de referencia. Por lo tanto, el sesgo de clasificación errónea no diferencial es posible debido a que estos estudios pueden haber incluido los grupos de control que tienen diferentes riesgos de desarrollar cáncer de varios órganos. Nuestra meta-análisis también tiene varios puntos fuertes. En primer lugar, una revisión sistemática de la asociación de RAD51 135G & gt; C polimorfismo con el riesgo de cáncer es estadísticamente más potente que un solo estudio. En segundo lugar, la calidad de los estudios elegibles incluidos en el meta-análisis actual fue satisfactorio y se reunió con nuestro criterio de inclusión.
En conclusión, este meta-análisis sugiere que RAD51 homocigoto variante 135C se asocia con un riesgo elevado de cáncer de mama entre las mutaciones BRCA2 portadores. Por otra parte, nuestro trabajo también señala la importancia de los nuevos estudios de RAD51 135G & gt; asociación C en la leucemia mieloide aguda, especialmente en los caucásicos, en el que al menos algunas de las covariables responsables de la heterogeneidad podría ser controlado, para obtener una comprensión más concluyente acerca de la función de la RAD51 135G & gt; C polimorfismo en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, es necesario realizar estudios de grandes muestras mediante métodos estandarizados imparciales de genotipado, pacientes de cáncer y controles homogéneos y de concordancia. Por otra parte, otros estudios que estiman el efecto de gen-gen y gen-medio ambiente pueden conducir finalmente a nuestro mejor entendimiento, integral de la asociación entre RAD51 135G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer
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