Extracto
Antecedentes
El glutatión S-transferasa (GST) han demostrado estar involucrado en los desintoxicantes varios agentes cancerígenos y pueden desempeñar un papel importante en la carcinogénesis del cáncer. Estudios anteriores sobre la asociación entre la glutatión S-transferasa T1 (
GSTT1
) polimorfismo y el riesgo de cáncer gástrico reportaron resultados no concluyentes. Para aclarar la posible asociación, se realizó un meta-análisis de los estudios elegibles.
Métodos
Se realizaron búsquedas en el Pubmed, Embase y bases de datos Wangfang Medicina para los estudios que evaluaron la asociación entre el
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico. El odds ratio agrupado (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se calculó para evaluar la fuerza de la asociación. Un total de 48 estudios con un total de 24.440 personas estaban en última instancia elegibles para el metanálisis.
Resultados
En general,
GSTT1
null genotipo se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (efectos aleatorios OR = 1,23; IC del 95%: 1,13 a 1,35; p
O & lt; 0,001, I
2 = 45,5%). asociación significativa también se encontró en los caucásicos, asiáticos del este, y los indios (P
caucásicos = 0,010; p
asiáticos del este = 0,003, p
indios = 0,017). Después de ajustar por otras variables de confusión, G
STT1
nula genotipo también se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (efectos aleatorios OR = 1,43; IC del 95%: 1,20 a 1,71; p
O & lt; 0,001 , I
2 = 48,1%).
Conclusión
el meta-análisis proporciona una fuerte evidencia de la asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y un mayor riesgo de cáncer gástrico cáncer
Visto: Ma. W, L Zhuang, Han B, B Tang (2013) Asociación entre la glutatión S-transferasa T1 nulo genotipo y el riesgo de cáncer gástrico: Un meta-análisis de 48 estudios. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10.1371 /journal.pone.0060833
Editor: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile
Recibido: December 2, 2012; Aceptó 3 de marzo de 2013; Publicado: 9 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Ma et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es la segunda causa más frecuente de cáncer. muerte en el mundo, y la carga mundial del cáncer gástrico sigue aumentando en gran medida en los países en vías de desarrollo económico [1], [2]. Aunque hay muchos logros en el tratamiento del cáncer gástrico en términos de la terapia combinada, nuevos agentes antitumorales y los tratamientos personalizados, la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico sigue siendo pobre [3], [4]. Actualmente, la intervención preventiva es considerada como la mejor opción para reducir la alta puntuación de mortalidad por cáncer gástrico. las estrategias de prevención eficaces deben basarse en perfiles específicos de riesgo de cáncer gástrico, incluyendo Helicobacter pylori, los factores ambientales y los polimorfismos genéticos del huésped [2]. Además, la susceptibilidad genética al cáncer gástrico ha sido un foco de investigación, y la identificación de factores de riesgo para el cáncer gástrico son importantes para nosotros para entender la biología de la carcinogénesis gástrica y desarrollamos algunas intervenciones eficaces. El glutatión S-transferasas (GSTs) han demostrado estar involucrados en las desintoxicantes varios carcinógenos y puede desempeñar un papel importante en la carcinogénesis del cáncer [5] - [7]. La clase de theta GST es codificada por el T1 glutatión S-transferasa (
GSTT1
) gen localizado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.23), y la eliminación homocigótica (genotipo nulo) de
GSTT1
gen causa la ausencia completa de GST enzimas de actividad [8]. Estudios anteriores sobre la asociación entre la glutatión S-transferasa T1 polimorfismo (GSTT1) y el riesgo de cáncer gástrico reportaron resultados no concluyentes [9] - [48]. Para aclarar la posible asociación, se realizó un meta-análisis de los estudios elegibles mediante la búsqueda en tres bases de datos electrónicas.
Métodos
Identificación de Estudios elegible
Se realizaron búsquedas en el Pubmed, Embase y Medicina Wangfang bases de datos para los estudios que evaluaron la asociación entre el
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico. La estrategia de la literatura utiliza las siguientes palabras clave: ( '' El glutatión S-transferasa T1 '', ''
GSTT1 de búsqueda: '' o ''
GSTT de búsqueda: '') y ( 'cáncer gástrico' ' '' ', carcinoma gástrico' ',' 'el cáncer de estómago' 'o' 'carcinoma de estómago' '). Las referencias de los artículos recuperados También se realizaron búsquedas manuales al mismo tiempo para identificar artículos publicados adicionales. Las referencias de los estudios elegibles y las revisiones pertinentes también se comprobó la otra literatura no indexada en bases de datos comunes. No hubo restricciones de idioma aplicado en este meta-análisis. Los criterios de inclusión de los estudios elegibles fueron los siguientes: (1) estudio de casos y controles; (2) Los casos fueron pacientes con cáncer gástrico histopathologicaly probaron; (3) Los controles fueron gástricos individuos libres de cáncer; (4) se informa de las frecuencias del polimorfismo GSTT1 en ambos casos y controles o la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) de la asociación entre el
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico. Los estudios basados en la familia y los estudios que contengan datos coincidentes, todos fueron excluidos.
Extracción de datos
Los datos pertinentes se extrajeron de todos los estudios elegibles de forma independiente por dos revisores y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y el consenso entre todos los colaboradores. Los principales datos extraídos de los estudios elegibles fueron los siguientes: el primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, características de los casos, las características de los controles, el número total de casos y controles, la frecuencia del genotipo GSTT1 polimorfismo, las variables ajustadas, y OR ajustadas y los correspondientes IC del 95%. Los diferentes grupos étnicos se clasifican principalmente como caucásicos, asiáticos del este, indios, africanos y mixta. Si un estudio no especificó el origen étnico o si no fue posible separar los participantes de acuerdo a tales fenotipo, se denominó el grupo '' mixto ''. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes poblaciones étnicas, se recogieron los datos por separado siempre que sea posible y se reconocen como un estudio independiente.
Evaluación de la Calidad
Calidad de los estudios elegibles en la actualidad metanálisis se evaluó mediante el Newcastle escala de Ottawa (NOS) según lo recomendado por el Grupo de Trabajo Estudios Métodos Cochrane no aleatorio. Este instrumento fue desarrollado para evaluar la calidad de los estudios no aleatorios, específicamente cohorte y los estudios de casos y controles [49]. Esta escala otorga un máximo de nueve estrellas a cada estudio: cuatro estrellas para la adecuada selección de casos y controles, dos estrellas de comparación de casos y controles sobre la base del diseño y el análisis, y tres estrellas para la comprobación adecuada de la exposición tanto en el caso y los grupos de control. Dada la variabilidad en la calidad de los estudios elegibles que se encuentran en nuestra búsqueda inicial de la literatura, se consideraron los estudios que cumplieron 5 o más de los criterios de NOS como de alta calidad.
Métodos Estadísticos
La fuerza de la asociación entre los
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico se evaluó mediante el cálculo del OR combinado con su correspondiente IC del 95%, y la importancia de la OR combinado fue determinada por la Z-test. Para evaluar la heterogeneidad entre los estudios incluidos con mayor precisión, tanto en la prueba Q estadístico basado chi-cuadrado (estadística Q de Cochran) para probar la heterogeneidad y el I
2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total debido a la heterogeneidad se calcularon [50], [51]. Si había heterogeneidad obvia entre los estudios incluidos (P
Q estadística & lt; 0,05), se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) para poner en común los resultados [52]. Cuando no hubo heterogeneidad evidente existía entre los estudios incluidos (P
Q estadística & gt; 0,05), se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) para poner en común los resultados [53]. Los análisis de subgrupos se realizaron por el origen étnico, el estado ajustado de los presupuestos, y la calidad de los estudios. Los tipos de etnicidad se definen principalmente como caucásicos, asiáticos del este, y los indios. El sesgo de publicación se investigó con el gráfico de embudo y su asimetría sugirió riesgo de sesgo de publicación. La asimetría de los gráficos de embudo fue evaluado mediante la prueba tanto la de Begg y la prueba de Egger regresión lineal [54], [55]. Todas las pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con STATA (versión 11.0; Stata Corporation, College Station, TX). Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo, y todos los valores de p son dos caras.
Resultados
Estudios Selección y características de los estudios elegibles
Hubo 107 resúmenes relevantes identificadas por los términos de búsqueda, y 48 estudios fueron excluidos en primer lugar, después de la revisión cuidadosa de los resúmenes, dejando 59 estudios para la revisión publicación completa (Figura S1). De esos 59 estudios, se excluyeron 11 estudios (5 para los datos que contiene la superposición, 2 para los exámenes, para 2 carecen de datos suficientes, y 2 para el GSTM1 polimorfismo). Por lo tanto, un total de 48 estudios con un total de 24.440 personas estaban en última instancia elegibles para el metanálisis [9] - [48], [56] - [63]. Las principales características de los 48 estudios se presentan en la Tabla 1 (Tabla 1). Hubo 25 estudios de los asiáticos orientales [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] , [38], [44], [48], [56] - [63], 16 los de los caucásicos [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 de los indios [24], [41], [42], [45], [46], y los dos izquierda de las otras poblaciones [18], [40]. Hubo 18 estudios que informan de las OR ajustadas y 5 informaron las RUP ajustados a la infección por H. pylori (Tabla 1). reacción en cadena de la polimerasa-Multiplex (Multiplex-PCR) fue el método genotipo más común de GSTT1 polimorfismo (Tabla 1). De acuerdo con la escala de la NOS, había 43 estudios con alta calidad, y 5 con baja calidad (Tabla 1).
El metanálisis
Hubo cierta heterogeneidad entre los 48 estudios (I
2 = 45,5%; P
estadística Q & lt; 0,001), así el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) se utilizó para agrupar los resultados (Tabla 2). En general,
GSTT1
null genotipo se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (efectos aleatorios OR = 1,23; IC del 95%: 1,13 a 1,35; p
O & lt; 0,001) (Figura 1, Tabla 2 ). En el análisis de subgrupos según la etnia (caucásicos, asiáticos del este, africanos e indios), hubo una asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer gástrico en los caucásicos (efectos aleatorios OR = 1,30, 95 % CI 1,06-1,59, P
O = 0,010), los asiáticos del este (efectos aleatorios OR = 1,16; IC del 95%: 01.05 a 01.29, P
O = 0,003), y los indios (de efectos fijos OR = 1,37 , IC 95% 1,06 a 1,77; p
O = 0,017) (Tabla 2). En el análisis de subgrupos de los estudios con alta calidad, hubo una asociación evidente entre el
GSTT1
genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer gástrico (efectos aleatorios OR = 1,23; IC del 95%: 1,12 a 1,35; p
O & lt;.. 0,001) (Tabla 2)
(48 estudios, modelo de efectos aleatorios)
Después de ajustar por otras variables de confusión, G
STT1
genotipo nulo todavía se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (efectos aleatorios OR = 1,43; IC del 95%: 1,20 a 1,71; p
O & lt; 0,001, I
2 = 48,1%) (Figura 2, Tabla 2). El metanálisis de las RUP ajustados por infección por H. pylori también mostró una asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer gástrico (OR = 1,34; IC del 95%: 1,09 a 1,64; p = 0,006) (tabla 2).
(18 estudios, modelo de efectos aleatorios).
publicación Bias
En el meta-análisis de 48 estudios en total, la forma de la gráfico de embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente (Figura 3). Además, tanto la prueba de Begg y la prueba de Egger proporcionan evidencia estadística de la simetría de la distribución en embudo (P
Begg = 0,333; p
Egger = 0,145). Por lo tanto, no hay riesgo evidente de sesgo de publicación en el presente meta-análisis.
Discusión
Los estudios previos sobre la relación entre el
GSTT1
polimorfismo y cáncer gástrico riesgo reportó resultados no concluyentes. Para aclarar la posible asociación, se realizó un meta-análisis de un total de 48 estudios con 24.440 personas [9] - [48], [56] - [63]. En general,
GSTT1
null genotipo se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (efectos aleatorios OR = 1,23; IC del 95%: 1,13 a 1,35; p
O & lt; 0,001, I
2 = 45,5%). asociación significativa también se encontró en los caucásicos, asiáticos del este, y los indios (P
caucásicos = 0,010; p
asiáticos del este = 0,003, p
indios = 0,017). Después de ajustar por otras variables de confusión, G
STT1
nula genotipo también se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (efectos aleatorios OR = 1,43; IC del 95%: 1,20 a 1,71; p
O & lt; 0,001 , I
2 = 48,1%). Por lo tanto, el meta-análisis proporciona una fuerte evidencia de la asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer gástrico.
productos endógenos y los factores ambientales podrían dar lugar a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y metabolitos de nitrógeno que causan daño celular y la inestabilidad genética [64], [65]. GSTs son la familia más importante de las isoenzimas de fase II conocidos para desintoxicar una variedad de compuestos electrofílicos, incluyendo carcinógenos, fármacos quimioterapéuticos, toxinas ambientales, y los productos de ADN generados por reactiva daños especies de oxígeno a moléculas intracelulares, principalmente mediante la conjugación con glutatión [66] . GST juegan un papel importante en antimutangen celular y mecanismos de defensa antioxidante, y estas enzimas pueden regular las vías que previenen el daño de varios agentes carcinógenos. GST han demostrado estar involucrados en los desintoxicantes varios agentes cancerígenos y pueden desempeñar un papel importante en la carcinogénesis del cáncer [66]. Estas enzimas también juegan un papel crucial en la protección de ADN del daño oxidativo por ROS [66]. Por lo tanto, los polimorfismos en
GSTT1
gen puede causa la disfunción de GSTs y dar lugar a una menor protección del ADN de los daños causados por ROS [8]. El genotipo nulo de
GSTT1
gen puede causar la completa ausencia de GST enzimas de actividad, lo que puede aumentar la susceptibilidad del huésped al daño del ADN y algunos tipos de cáncer. Por lo tanto, existe evidencia bioquímica obvia para la relación de
GSTT1
polimorfismo con el riesgo de cáncer [8].
En la actualidad, un gran número de estudios han sido publicados para evaluar la asociación entre el
GSTT1
genotipo y el riesgo de algunos tipos de cáncer nulo. Actualmente,
GSTT1
genotipo nulo se ha demostrado que se asocia con el riesgo de algunos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón y carcinoma hepatocelular [67], [68]. Las asociaciones significativas sugieren además que
GSTT1
genotipo nulo puede afectar a la susceptibilidad individual a cánceres comunes, y tiene un papel importante la carcinogénesis de algunos tipos de cáncer.
Se realizó un meta-análisis en 2010 para evaluar la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer gástrico mediante la inclusión de treinta y seis estudios con 4.357 casos de cáncer gástrico y 9.796 controles [69]. El metanálisis anterior llegó a la conclusión de que el polimorfismo del gen GSTT1 puede no estar asociada con un mayor riesgo de cáncer gástrico entre los europeos, los americanos, y asiáticos del este, y se necesitan más estudios a gran escala basados en el mismo grupo racial [69]. En el presente meta-análisis, se realizó una búsqueda bibliográfica actualizada y se incluyeron 12 estudios nuevos, y el tamaño total de la muestra (24, 440 individuos) fue casi dos veces de el de los meta-análisis previo. Para el mejor de nuestros conocimientos, nuestro meta-análisis es la mayor meta-análisis de la asociación entre el
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico. Por lo tanto, en comparación con el meta-análisis anterior, la presente meta-análisis tiene mayor poder estadístico y puede proporcionar una evaluación más precisa sobre la asociación entre el
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico.
algunas limitaciones de este estudio deben ser reconocidos. En primer lugar, hubo cierta heterogeneidad tanto en el meta-análisis de un total de 48 estudios y los análisis de subgrupos según la etnia. Las diferencias con respecto a los criterios de selección de casos y controles, las variables de confusión ajustados, y el resultado etnicidad en la heterogeneidad. En segundo lugar, la mayoría de los estudios en el metanálisis fueron diseño retrospectivo que podría sufrir más riesgo de sesgo debido a la deficiencia metodológica de los estudios retrospectivos. Aquellos que no hay riesgo evidente de sesgo de publicación en el presente meta-análisis, los riesgos de otro sesgo potencial no pudieron ser excluidos. Algunos sesgo de clasificación errónea fue posible porque la mayoría de los estudios no pudieron excluir los casos de cáncer gástrico latentes en el grupo de control. Por lo tanto, se necesitan más estudios con diseño prospectivo y bajo riesgo de sesgo de otra para proporcionar una estimación más precisa de la asociación entre el
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico. Por último, no podríamos abordar gen-gen y las interacciones genes-medio ambiente en la asociación entre el
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico. Este último puede ser importante para los genes que codifican proteínas con función desintoxicante, pero requeriría información detallada sobre las exposiciones a diversos carcinógenos potenciales y datos a nivel individual y darían más sentido sólo para exposiciones comunes que se encuentran para ser fuertes factores de riesgo para la enfermedad . Por lo tanto, más estudios son necesarios los análisis de las interacciones gen-gen y gen-medio ambiente.
En conclusión, el meta-análisis proporciona una fuerte evidencia de la asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y aumentó riesgo de cáncer gástrico. Además, se necesitan más estudios con diseño bien para evaluar mejor las posibles interacciones gen-gen y gen-medio ambiente en la asociación entre los
GSTT1
genotipo nulo y el riesgo de cáncer gástrico.
Información de Apoyo
Figura S1. Diagrama de Flujo
en el meta-análisis de la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer gástrico.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060833.s001 gratis (TIF)
Reconocimientos
Agradecemos a todas las personas que dan apoyo técnico y discusión útil del papel