Extracto
Antecedentes
Para evaluar la asociación entre el
MTHFR
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello de útero, se realizó un meta-análisis.
Métodos
sobre la base de búsquedas exhaustivas en el PubMed, Embase y web of Science, se identificaron datos de resultados de todos los artículos de la estimación de la asociación entre el
MTHFR
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino. El odds-ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon.
Resultados
Un total de 12 estudios con 2.924 casos (331 neoplasia intraepitelial cervical (NIC) I, 742 CIN II /III, se identificaron 1,851 cáncer cervical invasivo) y 2.581 controles. No se encontró asociación significativa entre el
polimorfismo C677T MTHFR
y el riesgo de CIN I (T vs. C, OR = 1,10; IC del 95% = 0,92-1,31; TT vs CC, o CI = 1.14, 95% = 0,78-1,68; TT + CT vs CC, OR = 1,22, IC del 95% = 0,94-1,58; TT vs TC + CC, OR = 0,99, IC del 95% = 0,70-1,40). Para el CIN II /III, la falta de una asociación también se encontró (T vs. C, OR = 1,08, IC del 95% = 0,95-1,23; TT vs CC, OR = 1,15, IC del 95% = 0,87-1,52; TT + CT vs CC, OR = 1,13, IC del 95% = 0,94-1,35; TT vs TC + CC, OR = 1,07, IC del 95% = 0,83-1,38). El alelo T tenía asociación significativa con la susceptibilidad de cáncer cervical invasivo en el modelo recesivo (TT vs TC + CC, OR = 1,23, IC del 95% = 1,02-1,49). En el análisis de subgrupos según la etnia, no se encontraron diferencias significativas en forma similar T vs. C, TT vs CC, y el modelo recesivo en los asiáticos.
Conclusión
El presente meta-análisis sugiere que
polimorfismo C677T MTHFR
eran de contribuir sustancialmente a cáncer cervical invasivo en el modelo recesivo
Visto:. Yu L, K Chang, Han J, Deng S, M Chen (2013) Asociación entre
metilentetrahidrofolato reductasa C677T
polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer de cuello uterino: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (2): e55835. doi: 10.1371 /journal.pone.0055835
Editor: Natarajan Kannan, Universidad de Georgia, Estados Unidos de América
Recibido: 10 de julio de 2012; Aceptado: 2 Enero 2013; Publicado: 19 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 Yu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de china (Nº 81071428, 81070505). Los autores han declarado que los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y el análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer cervical sigue una seria amenaza para las mujeres en todo el mundo [1]. A medida que el tercer tipo de cáncer más común en las mujeres, se estima que hay cerca de 530.232 casos nuevos y 275,008 muertes morir de cáncer de cuello uterino en 2008 [2]. Las observaciones epidemiológicas han establecido una asociación etiológica entre la infección por virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer de cuello uterino [3] - [4]. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de las mujeres infectadas volverá a desarrollar cáncer de cuello uterino. Por lo tanto, la infección por VPH por sí sola no es suficiente para el desarrollo de cáncer de cuello uterino y de acogida susceptibilidad genética, combinada con factores de estilo de vida, puede desempeñar un papel crucial en la exploración de la progresión de la enfermedad [5].
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR ), una enzima homodimérica, cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato a rofolate 5-methyltetrahyd- [6]. La enzima juega un papel crítico en la regulación del metabolismo del folato y metionina, siendo ambos implicado en la metilación del ADN y la síntesis de ADN necesario para el desarrollo normal y el crecimiento [7]. El polimorfismo más común, de transición de C a T en el nucleótido 677 (C677T), se encuentra en el cromosoma 1p36. Esta transición se ha encontrado que afectan el dominio catalítico de la MTHFR, por tanto, reducir los niveles de folato y elevar los niveles de homocisteína [8] - [9]. bajos niveles de folato pueden causar varios tipos de cáncer por la influencia de la metilación del ADN y la síntesis de ADN [10] - [11]. Por lo tanto, el
MTHFR
gen podría ser uno de los genes candidatos para la susceptibilidad de cáncer de cuello uterino.
Un número relativamente grande de estudios evaluaron la asociación entre el
polimorfismo MTHFR C677T y
el riesgo de cáncer de cuello uterino. Sin embargo, el
asociación de MTHFR C677T
de polimorfismo con el cáncer cervical, o la falta de ella, siguen siendo poco concluyentes. Para obtener una estimación más completa y precisa de la relación, se llevó a cabo un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles para estimar el efecto de
MTHFR polimorfismo
sobre el riesgo de cáncer de cuello uterino.
Resultados
Características de los Estudios
Doce publicaciones, incluyendo 2.924 casos (331 neoplasia intraepitelial cervical (NIC), 742 pacientes I CIN II /III, 1851 pacientes enfermos de cáncer de cuello uterino invasivo) y 2.581 controles , se reunieron los criterios de inclusión [11] - [22]. Un diagrama de flujo que detalla el proceso de identificación del estudio y la selección se muestra en la Fig. S1. Los tamaños de las muestras variaron de 95 a 1.546 pacientes (mediana de 260,5, 161,5 a 777,5 rango intercuartil). Cinco de los 12 estudios incluidos evaluaron la asociación entre el
C677T MTHFR
polimorfismo y la susceptibilidad de NIC I [12], [18], [20] - [22]. Seis estudios evaluaron la asociación entre el
C677T MTHFR
polimorfismo y la susceptibilidad de CIN II /III [12], [14], [18], [20] - [22]. Once estudios evaluaron la asociación entre el
C677T MTHFR
polimorfismo y la susceptibilidad de cáncer de cuello uterino [11] - [21]. Las puntuaciones de Newcastle-Ottawa Escala (NOS) varió de 6 a 9, lo que indica que la calidad metodológica fue buena en general. La distribución de los genotipos en los controles de todos los estudios estaba de acuerdo con Hardy-Weinberg (HWE). Las principales características de los estudios se muestran en la Tabla 1.
Los
MTHFR C677T polimorfismo
y CIN I Susceptibilidad
modelos de efectos fijos se utilizaron para calcular el agrupada O en todos los modelos genéticos. En general, los resultados combinados mostraron que ninguna asociación significativa se encontró en todos los modelos genéticos (OR = 1,10, 95% CI = 0,92-1,31 para T vs. C, OR = 1,14, IC del 95% = 0,78 a 1,68 para los TT vs CC , OR = 1,22, IC del 95% = 0,94 a 1,58 para los TT + CT vs CC, y OR = 0,99, IC del 95% = 0,70 a 1,40 para los TT vs TC + CC). diagramas de bosque sobre la base de todos los estudios se muestran en la Fig. 1.
No se encontró asociación significativa entre el
MTHFR C677T
polimorfismo y el riesgo de CIN I en todos los modelos genéticos. A, T vs. C; B, TT vs CC; C, modelo genético dominante; D, modelo genético recesivo. Las barras de error indican CI 95%. cuadrados llenos representan cada estudio en el meta-análisis. rombos negros representan OR agrupado.
El
El polimorfismo C677T MTHFR
y CIN II /III Susceptibilidad
Los resultados en el
C677T MTHFR polimorfismo
se indica que el alelo T no tenía asociación significativa a CIN II /III susceptibilidad en comparación con el alelo C en los modelos de efectos fijos (Fig. 2). Los resultados fueron como sigue: T vs. C (OR = 1,08, IC del 95% = 0,95-1,23), TT vs CC (OR = 1,15, IC del 95% = 0,87-1,52), TT + CT vs CC (O = 1,13; IC del 95% = 0,94-1,35), TT vs TC + CC (OR = 1,07, IC del 95% = 0,83-1,38).
No se encontró asociación significativa entre el
C677T MTHFR
polimorfismo y de CIN II /III riesgo en todos los modelos genéticos. A, T vs. C; B, TT vs CC; C, modelo genético dominante; D, modelo genético recesivo. Las barras de error indican CI 95%. cuadrados llenos representan cada estudio en el meta-análisis. rombos negros representan OR agrupado.
El
MTHFR C677T polimorfismo
e invasivo de cuello uterino susceptibilidad al cáncer
Fig. 3 mostraron que
C677T MTHFR
polimorfismo se asoció significativamente con ningún cáncer cervical invasivo en T vs. C (OR = 1,21, IC del 95% = 0,94-1,55), TT vs CC, (OR = 1,28, 95 % CI = 0,88-1,87), y el TT + CT vs CC (OR = 1,20, 95% CI = 0,88-1,64). Los resultados combinados mostraron diferencias significativas en el modelo recesivo (TT vs TC + CC, OR = 1,23, IC del 95% = 1,02-1,49). Cuando se estratificó por grupo étnico, se observó una amplia variación de T frecuencias alélicas entre los controles a través de diferentes grupos étnicos. El resultado de un modelo lineal indicó que las frecuencias de los alelos T fueron diferencias significativas en los caucásicos, asiáticos y poblaciones mixtas (P = 0,015). Cuando se realizó un metanálisis para evaluar la asociación entre el
MTHFR C677T
polimorfismo y diferentes grupos étnicos, el alelo T de
polimorfismo C677T MTHFR
tuvo asociación significativa con la susceptibilidad al cáncer cervical invasivo en los asiáticos. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Se encontró una asociación significativa entre el
MTHFR C677T
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino en el modelo genético recesivo. A, T vs. C; B, TT vs CC; C, modelo genético dominante; D, modelo genético recesivo. Las barras de error indican CI 95%. cuadrados llenos representan cada estudio en el meta-análisis. rombos negros representan OR agrupado.
Análisis heterogeneidad
Para la asociación entre el
C677T MTHFR
polimorfismo y la susceptibilidad invasivo cáncer de cuello uterino, hubo heterogeneidad estadísticamente significativa en T vs. C (
I
2 = 81%,
P
Q & lt; 0,00001), TT vs CC (
I
2 = 61%,
P
Q = 0,005), modelo genético dominante (
I
2 = 78%,
P
Q & lt; 0,00001), y el modelo genético recesivo (
I
2 = 50%,
P
Q = 0,03)
Para explicar la heterogeneidad. , Galbraith parcelas se realizaron en todos los modelos genéticos. parcelas Galbraith [23] proporcionan una visualización gráfica para obtener una impresión visual de la magnitud de la heterogeneidad de un meta-análisis. La posición de cada ensayo en el eje horizontal da una indicación del peso que le sea asignada en un meta-análisis. La posición en el eje vertical da la contribución de cada ensayo para el estadístico Q de la heterogeneidad. En ausencia de heterogeneidad, se podría esperar que todos los puntos que se encuentran dentro de los límites de confianza (2 unidades colocadas sobre y por debajo de la línea de regresión). En este meta-análisis, los tres estudios de Shekari M et al., Ma XC et al., Y Zoodsma M et al. eran valores atípicos en la T vs. C y el modelo genético dominante (Fig. 4A, C). Los dos estudios de Ma XC et al. y Zoodsma M et al. eran valores atípicos en el TT vs. CC (Fig. 4B). El estudio de Ma XC et al. fue valores atípicos en el modelo genético recesivo (Fig. 4D). Cuando los estudios de Shekari M et al., Ma XC et al., Y Zoodsma M et al. Se excluyeron respectivamente, todos
I
2 valores fueron inferiores al 50% y
P
Q fueron superiores a 0,1 (Tabla 3). La significativo de diferencias significativas agrupadas o demostrado en TT vs CC (OR = 1,31, 95% CI = 1,01-1,69).
. A, Los tres estudios de Shekari M et al., Ma XC et al., Y Zoodsma M et al. eran valores atípicos en el T vs. C; B, Los dos estudios de Ma XC et al. y Zoodsma M et al. eran valores atípicos en el TT vs CC; C, los tres estudios de Shekari M et al., Ma XC et al., Y Zoodsma M et al. eran valores atípicos en el modelo genético dominante; D, El estudio de Ma XC et al. Fue valores atípicos en el modelo genético recesivo.
Análisis de sensibilidad
La robustez de nuestros resultados con respecto a los diferentes supuestos se examinó mediante la realización de un análisis de sensibilidad. El análisis de sensibilidad se realizó en base a la puntuación alta NOS (≥7). Dos estudios con puntaje NOS relativamente baja (& lt; 7) fueron excluidos del análisis de sensibilidad. El análisis de sensibilidad indicó los resultados de nuestro meta-análisis fueron relativamente constante, incluso cuando se excluyeron algunos estudios. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Publicación Bias
El sesgo de publicación se estimó mediante los gráficos de embudo. Como se muestra en la Fig. S2, la forma de los gráficos de embudo reveló asimetría en cierto grado debido al número limitado de literaturas. A continuación, se utilizó la prueba de regresión lineal de Egger para proporcionar evidencia estadística de los gráficos de embudo asimetría. El resultado todavía no sugirió ninguna evidencia de sesgo de publicación.
Discusión
estudio Worldwide ha indicado que los niveles de folato muestran un papel protector en una variedad de cánceres. Debido a la importancia de
MTHFR
para mantener el equilibrio ácido fólico, el
C677T MTHFR polimorfismo
se ha investigado en ciertos tipos de cáncer, que incluye colorrectal, de tiroides, de mama, de ovario y cáncer de cuello uterino [ ,,,0],24]. La asociación entre el
C677T MTHFR
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino se informó por primera vez en unas poblaciones mixtas por Piyathilake et al [22]; Sin embargo, como se discutió anteriormente, datos contradictorios sobre el papel de
MTHFR Hoteles en la susceptibilidad al cáncer de cuello uterino y la presentación han sido reportados por serie de estudios de casos y controles [11] - [14], [16], [18] - [21]. En este contexto, se realizó un metanálisis para aclarar la relación entre el
C677T MTHFR
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino.
En este meta-análisis, 12 estudios (5 subgrupos para CIN I, 6 subgrupos para CIN II /III, y 11 subgrupos de cáncer de cuello uterino invasivo) en
C677T MTHFR polimorfismo
se realiza para proporcionar la evaluación más completa de la relación entre el polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino. El alelo T de
MTHFR C677T
polimorfismo tenía ninguna asociación con la susceptibilidad CIN I para la T vs. C, TT vs. CC, modelo genético dominante, y el modelo genético recesivo en poblaciones generales. La falta de una asociación también se encontró en CIN II /III y cáncer de cuello uterino. En vista de la compleja efecto de los polimorfismos genéticos en la progresión de la enfermedad, la falta de una asociación entre el
C677T MTHFR polimorfismo y
invasivo de susceptibilidad al cáncer de cuello uterino puede atribuir a otros polimorfismos en
MTHFR
promotor del gen que podría afectar a la actividad de MTHFR. Ulvik A et al. [25] demostraron que
MTHFR A
1298
T
polimorfismo se asoció con la actividad de la MTHFR reducida. Mientras tanto, el
MTHFR C677T
y
Un
1298
T
polimorfismos parecían interactuar con folato para determinar el riesgo de cáncer. fuerte correlación entre el
MTHFR C677T
y
Un
1298
T
polimorfismos se observó en la displasia cervical en comparación con la citología cervical normal [26]. En el estudio actual, también se realizó un metanálisis para identificar el comportamiento de
MTHFR A
1298
T
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino. No hubo asociación entre el
MTHFR A
1298
T
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino (Tabla S1 y S2). Por lo tanto, la interacción entre el gen y el gen puede influir en la asociación de
MTHFR polimorfismo del gen
con el riesgo de cáncer de cuello uterino.
Para explorar una relación más precisa entre
MTHFR C677T polimorfismo y
se llevó a cabo la susceptibilidad invasivo cáncer de cuello uterino, el análisis de subgrupos según la etnia. En primer lugar, hemos detectado si hubo frecuencia del alelo T de variación en diferentes grupos étnicos. La frecuencia del alelo T tiene diferencias significativas en las diferentes poblaciones. A continuación, se exploró la asociación entre el
MTHFR C677T
polimorfismo y el riesgo de cáncer cervical invasivo en diferentes grupos étnicos. La falta de una asociación también se encontró en todos los modelos genéticos.
En nuestro meta-análisis, se observó heterogeneidad obvia para la asociación entre el
MTHFR C677T
polimorfismo y el riesgo de cáncer cervical invasivo. A continuación, utilizamos las parcelas Galbraith para explorar las fuentes de heterogeneidad. Nos encontramos con que el
I
2 valores fueron de menos de 50% y
P
Q fueron superiores a 0,1 después de excluir los estudios de Shekari M et al., Ma XC et al., y Zoodsma M et al. respectivamente. Los resultados indicaron que los tres estudios podrían ser la fuente principal de la heterogeneidad de la asociación entre el
MTHFR C677T
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino. Los resultados de los análisis de subgrupos revelaron que el origen étnico podría contribuir a la heterogeneidad potencial.
Existen algunas limitaciones a este meta-análisis. En primer lugar, la literatura recuperada no es potencialmente amplio suficiente. Los estudios incluidos en el metanálisis se limitaron a artículos publicados. Nosotros no rastreamos los artículos no publicados para obtener datos para el análisis. En segundo lugar, como muchos otros factores como la edad, la paridad, el tabaquismo y el consumo de alcohol pueden participar en la progresión de la enfermedad, que no llevó a cabo el análisis de subgrupos en base a estos factores debido a los datos limitados. En tercer lugar, los pequeños tamaños de muestra en algunos análisis de subgrupos limitan la capacidad de extraer conclusiones más sólidas.
En conclusión,
C677T MTHFR
polimorfismo puede asociar con la susceptibilidad genética del cáncer cervical invasivo en el modelo recesivo basan en los estudios publicados actuales. Del mismo modo diferencias significativas en la T vs. C, TT vs CC y modelo recesivo se encontraron en los asiáticos. Por otra parte, será preciso realizar más estudios con gran tamaño de muestra de diferentes poblaciones étnicas combinar factores genéticos junto con la edad, la paridad, el tabaquismo y consumo de alcohol.
Materiales y Métodos
Fuentes de datos y búsqueda estrategia
Este meta-análisis siguió los artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) criterios [27]. Dos investigadores (L.Y. y K. C.) realizaron de forma independiente una búsqueda sistemática de la electrónica PubMed, Embase, Web of Science bases de datos de artículos originales publicados hasta el 1 de Abril del 2012 para identificar los artículos y resúmenes potencialmente relevantes. Los términos de búsqueda utilizados fueron "Metilentetrahidrofolato reductasa MTHFR o" y "cáncer cervical o carcinoma de cuello uterino o cáncer cervical o neoplasia cervical o displasia cervical" y "polimorfismo o mutación o variante". No hubo restricciones de idioma. Se revisaron las bibliografías de todos los artículos de selección para identificar los estudios pertinentes adicionales.
Selección de Publicaciones
p>
C677T MTHFR polimorfismo
y el cáncer de cuello uterino o de su lesión precursora, CIN, (2) de control de casos estudiados, (2) los datos suficientes para estimar un odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC), (3) distribución de los genotipos de la población de control en HWE, y (4) estudios escritos en Inglés o chino. Para los estudios con los mismos o que se superponen los datos de los mismos autores, se eligió el más reciente o una población más grande.
Extracción de datos
Los datos se extrajeron de forma independiente el uno del estudio realizado por dos revisores de acuerdo con la criterios de inclusión mencionados anteriormente. Se alcanzó un acuerdo después de la discusión de datos contradictorios. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: en primer lugar del país de origen método de genotipificación nombre del autor, año de publicación,, etnia, origen de control, tamaño de la muestra, y el genotipo número de casos y controles
Evaluación de la Calidad
la calidad de los estudios incluidos fue evaluada de forma independiente por los mismos dos investigadores usando la NEP [28]. El NOS utiliza un sistema de calificación "estrella" para juzgar la calidad basado en 3 aspectos del estudio: selección de grupos de estudio, la comparabilidad de los grupos de estudio y determinación de la exposición de interés. Los estudios con una puntuación de 7 estrellas o más se consideran de alta calidad.
Análisis estadístico
La fuerza de la asociación entre el
MTHFR
polimorfismo y la susceptibilidad de cáncer cervical o CIN se estimó por O y el correspondiente IC del 95%. El OR agrupado se calculó respectivamente para T vs. C, TT vs CC, modelo genético dominante (TT + CT vs CC), y el modelo genético recesivo (TT vs TC + CC). La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante la prueba Q y
I
2 test,
P
Q & lt; 0,10 y
I
2 & gt; 50% indicó pruebas de heterogeneidad. Entonces, el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [29] - se utilizó [30] para calcular el OR agrupados. De lo contrario, se adoptó el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel) [31]. Los diagramas de bosque fueron inspeccionados para indicar los resultados globales, que muestran información de los estudios individuales que fueron incluidos en el meta-análisis, y una estimación de los resultados globales. También permite una evaluación visual de la cantidad de variación entre los resultados de los estudios (heterogeneidad).
Los análisis de subgrupos se realizaron por el origen étnico de la población de estudio. El análisis de sensibilidad se realizó sobre la base de los estudios de alta calidad (de acuerdo con la puntuación NOS). La asimetría parcelas embudo fueron inspeccionados para evaluar el potencial sesgo de publicación. También se utilizó la prueba de regresión lineal de la Egger para evaluar el sesgo de publicación estadística [32].
Los datos fueron analizados utilizando STATA 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.) y Revman 5.0 (The Cochrane Collaboration).
Apoyo a la Información
Figura S1. Diagrama de Flujo
de la selección de los estudios elegibles.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s001 gratis (TIF)
figura S2.
embudo parcelas de todos los modelos genéticos en estudios generales. A. T vs. C; B. TT vs CC; C. modelo dominante (TT + CT vs CC); D. modelo recesivo (TT vs TC + CC). gráficos en embudo del modelo dominante parecían asimetría. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada
doi:. 10.1371 /journal.pone.0055835.s002 gratis (TIF)
Tabla S1. Asociación
entre las características del estudio individual y
MTHFR A1298T
polimorfismo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s003 gratis (DOC) sobre Table S2.
meta-análisis de
A1298T MTHFR
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cuello uterino.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s004 gratis (DOC)
PRISMA S1. Lista de verificación
Asociación entre el polimorfismo de la metilentetrahidrofolato reductasa C677T y la susceptibilidad de cáncer de cuello uterino.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s005 gratis (DOC)