Extracto
Antecedentes
Estudios recientes han identificado varios polimorfismos de nucleótido único (SNP) en la población que se asocian con las variaciones en el riesgo de muchas enfermedades diferentes, incluyendo cánceres como el de mama, próstata y colorrectal. Para el cáncer de ovario, el conocido genes de susceptibilidad muy penetrantes (
BRCA1
y
BRCA2
) son probablemente responsables de sólo el 40% de los excedentes familiares riesgos de cáncer de ovario, lo que sugiere que otros genes de susceptibilidad de baja penetrancia existir.
Métodos
Hemos adoptado un enfoque candidato a la identificación de alelos de susceptibilidad riesgo moderado de cáncer de ovario. Hasta la fecha, hemos determinado el genotipo 340 SNPs en 94 genes candidatos o regiones, en hasta 1.491 casos de cáncer de ovario epitelial invasivo y 3.145 controles no afectados de tres estudios basados en la población diferentes del Reino Unido, Dinamarca y EE.UU..
Resultados
Después de ajustar por estratificación de la población por el control genómico, 18 SNPs (5,3%) fueron significativas al nivel del 5%, y 5 SNPs (1,5%) fueron significativas al nivel del 1%. La asociación más significativa era para los SNP rs2107425, situado en el cromosoma 11p15.5, que ha sido previamente identificado como un alelo de susceptibilidad de cáncer de mama a partir de un estudio del genoma amplia asociación (P-tendencia = 0,0012). Cuando SNPs /genes fueron estratificados en 7 vías o grupos de validación de SNPs diferentes, los SNPs asociados cáncer de mama fueron el único grupo de los SNP que se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de ovario (
P = 0,0003
-heterogeneity;
P = 0,0028
-trend; ajustado (por estratificación de la población)
P
-trend = 0,006). No se encontró una asociación estadísticamente significativa cuando se analizaron los datos combinados para todos los SNPs utilizando una mezcla de máxima verosimilitud (LMA) prueba de experimento-sabia de asociación (
P = 0,051
-heterogeneity;
P
-trend = 0,068).
Conclusión
Estos datos sugieren que una proporción de los SNPs se evaluó estaban asociados con el riesgo de cáncer de ovario, pero que los tamaños del efecto fueron demasiado pequeños para detectar asociaciones con particulares SNPs
Visto:. Quaye L, J Tyrer, Ramus SJ, Song Hye, Wozniak E, DiCioccio RA, et al. (2009) Asociación entre la variación genética común de la línea germinal en 94 genes candidatos o Regiones y riesgos de la invasivo cáncer ovárico epitelial. PLoS ONE 4 (6): e5983. doi: 10.1371 /journal.pone.0005983
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 13 Febrero, 2009; Aceptado: May 8, 2009; Publicado: 19 Junio 2009
Derechos de Autor © 2009 Quaye y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. LQ es financiado por el MRC. SJR está financiado por el componente de la sirena de la apelación Eva, SA es financiado por una subvención del bienestar de las mujeres, DFE es un Investigador Principal de Investigación del Cáncer del Reino Unido, PDPP es una clínica investigador principal. La investigación fue financiada por una subvención para el proyecto Cancer Research UK (sin. C8804 /A7058). El apoyo adicional fue proporcionada por la alianza del parque de Roswell y el Instituto Nacional del Cáncer (CA71766 y Core subvención CA16056). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Uno de los mayores factores de riesgo para el cáncer de ovario epitelial invasivo es una historia familiar de la enfermedad; una mujer con un solo pariente en primer grado con diagnóstico de cáncer de ovario tiene un mayor riesgo de 2-3 veces [1]. La agregación familiar de cáncer podría ser debido a una puesta en común de los factores ambientales o de riesgo del estilo de vida dentro de las familias, o por medio de la herencia de los factores de riesgo genéticos. Las tasas más altas de cáncer en los gemelos monozoygotic, en comparación con los gemelos dicigóticos o de otros hermanos de personas con cáncer, sugiere que los factores genéticos juegan un papel más importante [2].
mutaciones germinales en los genes de alta penetrancia
BRCA1 Opiniones y
BRCA2 ¿Cuáles son responsables de la gran mayoría de las familias que contienen múltiples casos de cáncer de ovario (& gt; 3 casos) y dos o más casos de cáncer de mama y de ovario [3] - [5]. pueden existir otros genes altamente penetrantes, pero estos son muy raros y representan sólo una pequeña fracción de exceso de riesgo familiar. El riesgo de cáncer de ovario en familiares de primer grado de pacientes con cáncer de ovario en comparación con el riesgo de la población se estima en alrededor de 2,4 [6]. Aproximadamente el 60% de este riesgo relativo familiar no se explica por los loci de alto riesgo conocidos [7]. Este riesgo restante es probable que sea causada por una combinación de genes de baja penetrancia comunes (la variante común: hipótesis de enfermedad común). Y /o variantes raras de moderada penetrancia [8]
estudios de asociación genética, que comparan la las frecuencias de las variantes genéticas comunes entre los casos y controles no afectados, se han convertido en el método preferido para buscar genes de susceptibilidad al cáncer de baja penetrancia. Los estudios de genes candidatos se han centrado en las variantes comunes en los genes que pueden desempeñar un papel en el cáncer (por ejemplo, el control del ciclo celular; reparar el daño del ADN y la respuesta; la proliferación y la apoptosis) con cierto éxito [9] - [14]. Sin embargo, a menudo se han limitado por el pequeño tamaño de la muestra, que reducen el poder de detectar asociaciones en niveles muy rigurosos de importancia. estudios basados Consorcio se han utilizado para aumentar el tamaño de las muestras y el intento de validar los resultados preliminares [15] - [19]. Más recientemente, los estudios de asociación de genoma completo, un enfoque que compara la frecuencia de los cientos de miles de SNPs distribuidos uniformemente a lo largo del genoma, han tenido éxito en la identificación de variantes de susceptibilidad baja penetrancia de mama, colorrectal y de próstata [20] - [25] . Hay, por el momento, no hay estudios de asociación de genoma completo publicadas para el cáncer de ovario. Por lo tanto, no hemos dejado de tomar un enfoque de genes candidatos para identificar marcadores de susceptibilidad al cáncer de ovario. Hemos utilizado principalmente un enfoque empírico, en el que un conjunto mínimo de "etiquetado" polimorfismos de nucleótido único (SNPs) que capturan de manera eficiente toda la variación genética común en un gen, para encontrar marcadores genéticos de susceptibilidad para el cáncer de ovario [11] - [14] . Los genes candidatos en este estudio han participado en varias rutas relacionadas con el cáncer; pero también hemos analizado SNPs candidatos de la Asociación del Cáncer de Ovario Consortium (OCAC) y estudios de validación de dos estudios de asociación amplia del genoma completado recientemente cáncer de mama [20], [21].
El análisis de los estudios de asociación genética, inevitablemente, implica un gran número de pruebas estadísticas, y no ha habido mucho debate acerca de cómo corregir las múltiples pruebas de hipótesis. Esto por lo general se ha considerado un problema de la prueba de hipótesis en la que el objetivo es controlar el error de tipo I global "experimento-sabia". La hipótesis nula es que no hay asociación entre cualquiera de los SNPs que se está probando con la enfermedad, y el objetivo es probar si esta hipótesis nula de no asociación mundial puede ser rechazada. Se han propuesto una variedad de métodos para probar la hipótesis nula mundial [26] - [30]. Una de ellas, la mezcla de probabilidad máxima de prueba (AML), calcula al mismo tiempo la proporción de SNPs asociados y su tamaño típico efecto. La potencia de la prueba LMA se ha encontrado para ser similar o mejor que todas las otras pruebas (rango truncado de productos, verosimilitud máxima sin restricciones, el espacio restringido de máxima verosimilitud, SNP más importante, la X2 global, mejor subconjunto χ2) a través de una amplia gama de escenarios para la hipótesis alternativa [31]. El simple corrección de Bonferroni realiza mejor cuando el número de SNPs asociados era pequeña. (Típicamente ≤3 o & lt; 5% de SNPs a prueba, lo que sea menor)
El método de la LMA se ha utilizado para evaluar la evidencia general de asociación entre 710 variantes comunes en 117 genes candidatos y el riesgo de cáncer de mama [32]. Los resultados de este estudio mostraron que una proporción de SNPs en estos genes candidatos fueron asociados con el riesgo de cáncer de mama, pero que los efectos de SNPs individuales eran probable que sea pequeño. En el presente estudio, utilizamos el método de AML para evaluar los datos de 12 estudios previos [9] - [19] para la evidencia global de asociaciones entre el riesgo de cáncer de ovario epitelial invasivo y 340 SNPs de 84 genes y 10 regiones cromosómicas diferentes - SNP en estas regiones son genes no dentro conocidos o marcos de lectura abiertos. Se analizaron tres estudios poblacionales que comprenden aproximadamente 1.500 casos de cáncer de ovario epitelial invasivo y 3.100 controles no afectados.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
aprobación del comité de ética se obtuvo de la recopilación y el análisis genético de todas las muestras, y un consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los participantes. aprobaciones de ética fueron concedidos por; los daneses Comités de Ética de Copenhague y Frederiksberg (MALOVA), Anglia y el Centro de Investigación Comité de Ética de Oxford Multi (búsqueda) y las Juntas de Revisión Institucional de la Universidad de Stanford Escuela de Medicina y el Instituto del Cáncer Roswell Park (GEOCS).
Estudio individuos
Tres cáncer de ovario serie de casos y controles de base poblacional se utilizaron en esta investigación [9]: MALOVA (446 casos, 1.221 controles) de Dinamarca, de la búsqueda (719 casos, 855 controles) del Reino Unido, y GEOCS (325 casos, 429 controles) de los EE.UU.. La colección de casos de MALOVA corrió desde 1994 hasta 1999 en los condados daneses con un departamento del hospital ginecológico. Los casos fueron mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario epitelial invasivo de edad 30-80 años. Los controles fueron emparejados por edad (a menos de 3 años) y fueron elegidas aleatoriamente en las mujeres danesa nacidos en el área de estudio por medio del computarizado de registro de población danesa central. BUSCAR comenzó el reclutamiento en 1998 y abarca las regiones servidas por los registros de cáncer de Anglia del Este y West Midlands en el Reino Unido. Las mujeres elegibles fueron los diagnosticados desde 1991 con el cáncer ovárico epitelial invasivo bajo la edad de 70 años. Controles, de entre 45-74 años, de la misma región geográfica que los casos, eran de la constituyente Norfolk del estudio prospectivo europeo de cáncer de cohortes (EPIC). La epidemiología de ovario Estudio genético del cáncer (GEOCS, anteriormente conocido como FROC-) reclutó participantes de 6 condados en el área de la Bahía de San Francisco EE.UU. entre 1997 y 2002. Los pacientes, con edades comprendidas entre 23-64 años, con cáncer de ovario epitelial invasivo fueron identificados a través rápida de los casos determinación a través de la bahía de Registro de cáncer de Gran operado por el Centro de cáncer del Norte de California, como parte del Programa SEER. mujeres del grupo control fueron identificados a través de marcación de dígitos al azar y se emparejaron frecuencia de casos sobre la raza /origen étnico y grupo de edad de cinco años. Se recogieron los casos en MALOVA prospectiva, GEOCS retrospectiva y la búsqueda tanto de forma prospectiva y retrospectiva. Para los tres estudios, las muestras de ADN fueron extraídos de la sangre por Whatman International. Otros detalles de estos estudios han sido publicados anteriormente [9] - [14]
Gene y etiqueta SNP selección
selección de genes candidatos se basó principalmente en las vías biológicas que se prevé que participen en. carcinogénesis de ovario. Las principales vías de reparación del ADN fueron evaluados rotura de doble cadena, el control del ciclo celular y el ADN reparación de apareamientos erróneos (MMR). Se analizaron también varios genes conocidos o tumor candidato supresores y oncogenes de cáncer de ovario y una serie de genes que se identificaron a partir del análisis de un
vitro
modelo funcional en de cáncer de ovario [33]. Por último, se analizaron SNPs que previamente han mostrado indicios de asociación con el riesgo de cáncer de ovario y SNPs que son conocidos por estar asociados con el riesgo de cáncer de mama. Los caminos, los genes y SNPs analizados se muestran en la Tabla S1. Más detalles sobre algunos de estos genes y SNPs, y su asociación con el cáncer de ovario se han publicado [9] - [14]
Para la mayoría de los genes, se utilizó un enfoque de marcado SNP para seleccionar variantes comunes conocidos.. Haploview y Tagger se utilizaron para la selección de variantes comunes de los genotipos CEPH de referencia. El enfoque implicó el etiquetado de SNPs comunes con un SNP etiquetado (tSNP) con un mínimo r
2 de 0,8. Si un SNP fue mal correlacionado con otros SNPs, a continuación, se utilizaron 2- o 3-marcadores haplotipos, (un enfoque llamado "etiquetado agresivo"), si los haplotipos etiquetados del SNP (s) con un mínimo r
2 de 0,8 . SNP etiquetado reduce el número de SNPs que requieren genotipado en estudios de asociación. El estudio de genes MMR se completó antes de etiquetar planteamientos SNP fueron ampliamente utilizados debido a la falta de información disponible en el Proyecto Internacional HapMap; y así se analizaron los SNP de diferentes frecuencias seleccionadas de bases de datos públicas, tales como la base de datos dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) y del Proyecto del Genoma Ambiental NIEHS (EGP) (http: //EGP .gs.washington.edu /) [12].
Los métodos de genotipificación utilizados en estos estudios se han descrito anteriormente (9-14). Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas de 384 pocillos y se incluyeron 12 muestras duplicadas por placa (3%). Los genotipos fueron excluidos si las tasas de concordancia duplicados para un estudio fueron & lt; 98%. Las placas también se incluyeron controles negativos de la prueba no-plantilla. Finalmente genotipos fueron excluidos del análisis si las tarifas de llamadas fueron & lt; 90% por placa. Las tasas promedio de las llamadas de estos SNP fueron de 94% en los casos y el 96% en los controles. Una lista de los SNPs genotipo en este estudio se proporciona en la Tabla S1
Métodos estadísticos
Las asociaciones entre el cáncer de ovario epitelial invasivo y cada SNP se evaluaron mediante dos pruebas.; la de un grado de libertad prueba de Cochran-Armitage tendencia y los dos grados de libertad generales χ
2 test (prueba de heterogeneidad). Ambas pruebas fueron estratificados según el estudio para dar cuenta de las diferencias dentro de los grupos de muestras. Se evaluó la evidencia general para un exceso de asociaciones entre variantes comunes y el riesgo de cáncer de ovario con el método de AML, que se describe en detalle en Tyrer et al [31]. En pocas palabras, el método de AML formula la hipótesis alternativa en términos de la probabilidad (α) que un determinado SNP está asociado con la enfermedad y un tamaño de efecto medido. Cuando un SNP está asociado con la enfermedad, se distribuirá la calculada χ
2 Estadística, asintóticamente, como no central χ
2 de distribución con los grados de libertad habituales y un parámetro η no centralidad. El parámetro de no centralidad es una medida del tamaño del efecto del SNP, y está estrechamente relacionado con la contribución del SNP a la varianza genética del rasgo. El parámetro de no centralidad se supone que es el mismo para todos los SNPs para que el modelo más parsimonioso. Esta fue una aproximación, pero mejora la potencia si el parámetro de no centralidad es más o menos lo mismo para los SNPs asociados como un menor número de parámetros tienen que ser optimizado. Si η se supone que es el mismo para cada SNP asociado, entonces tanto α y η se pueden estimar por máxima verosimilitud, y una prueba de la hipótesis nula puede entonces ser obtenido como una prueba de razón de verosimilitud. En casos como este, donde se correlacionaron algunos SNPs, las estimaciones de probabilidad máxima de pseudo-todavía se pueden producir por el mismo procedimiento, como si los SNPs eran independientes. Por lo tanto, se aplicó el método de pseudo-máxima probabilidad de dar cuenta de LD entre los SNPs. Simulación posteriormente se puede utilizar para establecer la significación estadística de la prueba. Se aplicó el método de la LMA utilizando tanto la tendencia y las pruebas de heterogeneidad. Todos los análisis se ajustaron por críptica estratificación de la población utilizando el método descrito por Devlin
et al
[32], [33]. datos de genotipos de 280 seleccionados al azar, no vinculados SNPs se utilizaron para ajustar para la estratificación de la población que utiliza el método de control genómica [33]. Estos datos de genotipos eran de casos y controles derivados de un genoma en todo el estudio de asociación del cáncer de mama [20]. La prueba estadística se utilizó la inflación se basa en la inflación observada en muestras genómicas de control para el estudio del cáncer de mama y fue elegido para ser ligeramente superior a la inflación estimada como una corrección "conservadora". Por lo tanto, ajustamos el p-tendencia por 10% (1,1) y p-heterogeneidad de 5% (1,05) como un medio de forma conservadora que permite cualquier estratificación de la población críptico. La significación estadística es al nivel del 5% menos que se indique lo contrario.
Resultados
Hemos determinado el genotipo 340 SNPs en hasta 1.491 casos de cáncer de ovario epitelial invasivo y 3.145 controles no afectados de tres estudios basados en la población de diferentes el Reino Unido, Dinamarca y EE.UU.. SNPs se etiquetando ya sea SNPs situados en 84 genes candidatos de vías implicadas en el desarrollo del cáncer de ovario, o SNPs candidatos situados en 10 regiones diferentes en los cromosomas 2, 3, 5, 8, 11, 12 y 17 que había sido elegido para la validación por el ovario Consorcio Asociación del cáncer (OCAC) o había sido identificado en un estudio de asociación de todo el genoma del cáncer de mama [9] - [21]. Genotipo frecuencias para estos SNPs en los casos y los controles se dan en la Tabla S1.
Uso de la prueba de tendencia para la asociación, 22 SNPs (6,5%) fueron significativas al nivel del 5%, y 5 SNPs (1,5%) eran significativo al nivel del 1%. Después de ajustar por estratificación de la población por el control genómico, 18 SNPs (5,3%) fueron significativas al nivel del 5%, y 5 SNPs (1,5%) fueron significativas al nivel del 1% (Tabla 1). Los resultados de la prueba para cada SNP se dan en la Tabla S2. La Figura 1 ilustra los resultados de la prueba de tendencia univariado se muestra como un gráfico de cuantil-cuantil (Q-Q), en el que las estadísticas de prueba ordenadas se representan frente a las estadísticas esperadas dado el rango. La parcela Q-Q sigue la línea de la equivalencia de los primeros 240 SNPs y luego comienza a desviarse, como sería de esperar si una proporción modesta de SNPs se asocia con la enfermedad.
Las estadísticas de prueba ordenadas se representan frente a la estadísticas de esperar teniendo en cuenta el rango.
de los 22 SNPs que fueron significativas al nivel del 5%, tres eran SNPs que habían sido seleccionados debido a su asociación con el cáncer de mama en estudios de asociación del genoma de ancho (de 16 en ese grupo), ocho eran de la vía de control del ciclo celular (de 101), dos eran de la vía de reparación del mal emparejamiento del DNA (de 43), uno era de la vía de reparación de la rotura de doble cadena de ADN (de 28), dos eran del grupo (de 63) MMCT-18 (gen candidato funcional) y cinco del grupo OCAC de SNPs (de 55). Sin embargo, hay un único SNP alcanzó un nivel de significación para proporcionar evidencia definitiva de la asociación - la asociación más significativa era para un SNP cáncer de mama asociado, rs2107425, ubicado en el cromosoma 11p15.5 (sin ajustar
P = 0,0012
-trend ). El SNP todavía se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de ovario después del ajuste para la estratificación de la población (
P = 0,0019
-trend).
La Tabla 2 muestra los resultados de las pruebas experimentales en cuanto AML resumido para el juego completo de SNPs clasifican de acuerdo con grupo funcional, vía biológica o grupo de genotipos. La prueba de asociación en general fue significativa para el grupo de cáncer de mama asociado de SNPs identificados por los estudios del genoma amplia asociación (
P = 0,0003
Het,
P = 0,0028
-trend;. Ajustado
P = 0,0059
-trend). Ningún otro grupo de SNPs fue significativa. Cuando se combinaron todos los datos, el ensayo experimento-sabia AML para la asociación no fue significativa tanto para la prueba de heterogeneidad (
P = 0,051
) y la prueba de tendencia (
P = 0,068
). Esto sugiere que, aunque no estadísticamente significativa, existe una tendencia hacia una proporción de los SNPs evalúa asociada con la enfermedad y que los tamaños del efecto fueron demasiado pequeños para ser detectados por los SNPs.
Discusión
Hay muchos estudios publicados en la literatura que describen un enfoque SNP /gen candidato para buscar variantes genéticas comunes, asociados con la línea germinal epitelial del riesgo de cáncer de ovario. Estos estudios proporcionan alguna evidencia de asociación con el riesgo de la enfermedad para algunos SNPs [9] - [19], [34], [35]. En el presente estudio, hemos utilizado los datos de 12 de estos estudios de series de casos y controles de cáncer de ovario a partir de tres poblaciones. En total, 340 SNPs en 94 genes o regiones se analizaron en aproximadamente 1.500 casos y 3.100 controles. Con base en los resultados de los análisis univariados, encontramos pruebas marginales de asociación de varios SNPs, pero no hay alelos de susceptibilidad significativos en el
P Hotel & lt; 0,00001 nivel, que ha sido sugerido como el umbral para los estudios de genes candidatos [36] . En el presente análisis, los más importantes SNPs identificados en esta base de datos fueron rs2107425 en 11p15.5 CHR (
P = 0,0012
) y rs3817198 en
LSP1 gratis (
P =
0,0016), ambos de los cuales han sido identificados como alelos de susceptibilidad para el cáncer de mama, y rs9322336, que se encuentra en el receptor de estrógeno (
ESR1
) gen (
P =
0,0013). Los tres SNPs siguieron siendo significativas después de ajustar por estratificación de la población.
A pesar de que ninguna de las asociaciones que encontramos eran estadísticamente muy significativa, no podemos descartar que uno o más de estos SNP, o SNPs alternativas dentro de los genes candidatos que analizadas se asociaron con el riesgo de cáncer de ovario. El tamaño de la muestra combinada de los tres estudios de casos y controles no tenía suficiente poder estadístico para detectar asociaciones con niveles muy rigurosas de significación estadística. Para las variantes individuales, el poder estadístico del estudio depende de la frecuencia del alelo menor de edad, los riesgos de atribución, y el modelo genético. Para este estudio, hemos tenido el poder el 97% en el nivel de significación del 5% para detectar un alelo co-dominante con una frecuencia del alelo menor de 0,3 que confiere una odds ratio de 1,2, y el% de potencia 96 para detectar un alelo dominante con un alelo menor frecuencia de 0,1 que confiere una odds ratio de 1,3. Para las tres primeras SNPs, hemos utilizado Pupasuite PupaSNP (http://pupasuite.bioinfo.cipf.es/) [37] para buscar evidencia adicional de que pueden estar implicados en la etiología del cáncer, pero no encontramos nada sorprendente. rs2107425 se encuentra en una región del cromosoma 11p15.5 que no tiene genes conocidos o marcos de lectura abiertos; pero las etiquetas de otro SNP (rs2251375) con r
2 = 1 que está en una región conservada en ratones. rs3817198 está en la proteína de linfocitos específica 1 (
LSP1
) de genes, también en el cromosoma 11p15.5, y también en una región conservada en ratones. La pérdida de heterocigosidad en esta región se ha encontrado en los cánceres de ovario, mama, pulmón, estómago o la vejiga, y se ha descrito como una región supresor de tumores en el pulmón y de mama [38] - [44]. rs9322336 está en el intrón 2 del
ESR1
; no hay otras variantes comunes aparecen en etiquetar este SNP.
ESR1
es un factor de transcripción activado ligando, que ha sido implicado en el cáncer de ovario y de mama [45], [46].
múltiples métodos de prueba corregir simples tales como la Bonferroni o Sidak son demasiado estrictas para ajustar los resultados para los SNPs. Ninguno de estos métodos tienen en cuenta la correlación que existe entre los SNPs esa etiqueta de la variación genética a través de las regiones de genes. Por lo tanto no se han ajustado a los resultados reportados para múltiples pruebas. Sin embargo, estos SNPs pueden no ser significativo después de ajustar por múltiples ensayos. Recientemente hemos demostrado que los métodos que tengan en cuenta la totalidad de los datos tienen un mayor poder para detectar las asociaciones [33]. Por lo tanto, se utilizó el método de AML para poner a prueba la hipótesis de que los subconjuntos de SNPs que evaluamos, en lugar de los SNPs, se asociaron con el riesgo de cáncer de ovario. No se encontró evidencia de una asociación general entre la variación genética común en los 94 genes o regiones candidatas y el riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, encontramos evidencia de una asociación de SNPs que habían sido identificados a partir de los estudios de asociación de cáncer de mama. Esto es intrigante dada estudios previos que han mostrado fuertes vínculos genéticos entre mama y cáncer de ovario para las personas altamente penetrantes los genes
BRCA1
y
BRCA2
[3] y los estudios de asociación recientes que sugieren que algunas variantes comunes puede ser alelos de susceptibilidad baja penetrancia de múltiples fenotipos (es decir pleiotropismo). Por ejemplo, los SNPs en una región del cromosoma 8q24 parece estar asociada con la mama, la próstata y el riesgo de cáncer de ovario [47].
En conclusión, la única asociación global significativo identificado fue con los SNPs asociados cáncer de mama. Sin embargo, proporcionar evidencia definitiva de que cualquiera de estas variantes representa un cierto alelo de susceptibilidad está limitada por el tamaño de la muestra y por lo tanto el poder estadístico para identificar alelos de riesgo para los que es probable que sea pequeño el tamaño del efecto. También hay que considerar que muchas asociaciones no son validados en un segundo estudio fase. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado con éxito los alelos de riesgo comunes para algunos tipos comunes de cáncer, incluyendo cáncer de mama y de próstata [20], [48]. En ambos estudios, los tamaños de las muestras eran mucho más grandes que las utilizadas en el estudio actual. Estos estudios también demostraron que los estudios empíricos de todo el genoma representan un enfoque eficiente para la identificación de alelos de susceptibilidad baja penetrancia, pero que los alelos más significativas sólo confieren pequeños riesgos relativos (& lt; 1,3). Se requerirá un mayor número de colaboraciones más amplias multicéntricos para encontrar alelos de susceptibilidad al cáncer de ovario que confieren tales riesgos modestos. Este recientemente se ha logrado con el desarrollo del consorcio asociación de cáncer de ovario (OCAC), que comprende más de 20 estudios de casos y controles de cáncer de ovario en todo el mundo [49]; pero a medida que las experiencias del programa de consorcios de mama y de próstata, los alelos de riesgo comunes para el cáncer de ovario es probable que existan y una combinación de ambos genes candidatos y el genoma estudios de asociación de todo tienen el potencial para identificarlos. Sin embargo, se ha demostrado hasta ahora difíciles de identificar SNPs altamente significativas para el cáncer de ovario usando el enfoque de gen candidato. Los estudios GWAS de otros tipos de cáncer han demostrado que esto es probable que sea un enfoque más acertado para identificar los alelos de riesgo bajo-moderado para el cáncer de ovario en el futuro.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Genotipo frecuencias
para todos los SNPs en los casos y controles
doi: 10.1371 /journal.pone.0005983.s001 gratis (XLS 0.07 MB)
Tabla S2.
Los resultados de la regresión logística para todos los SNPs
doi:. 10.1371 /journal.pone.0005983.s002 gratis (XLS 0.36 MB)
Reconocimientos
Agradecemos a: Joan MacIntosh, Hannah Munday, Barbara Perkins, Clare Jordan, Kristy conductor, Mitul Shah, las prácticas locales generales y enfermeras y el Registro de cáncer de Anglia Oriental para la contratación de los casos de búsqueda: los investigadores EPIC-Norfolk para la contratación de los controles de búsqueda; Craig y Don Conroy Luccarini para la asistencia técnica de expertos. Por último, nos gustaría expresar nuestro profundo agradecimiento a todos los participantes del estudio que contribuyeron a esta investigación.