Extracto
Antecedentes
Varios estudios recientes han identificado que el
TERT
rs2853676 polimorfismo genético se asocia con el riesgo de cáncer, pero presentaron resultados inconsistentes. Se investigaron estos resultados no concluyentes mediante la realización de un meta-análisis para evaluar sistemáticamente la asociación.
Métodos
Se realizó una búsqueda en PubMed, Google Scholar y ISI Web of Science para seleccionar los estudios de asociación entre los
de TERT
rs2853676 y el riesgo de cáncer. Se realizó un análisis estratificado utilizando el tipo de cáncer, la etnia y la fuente de los controles. Se calcularon los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). También se evaluó la calidad del artículo, la heterogeneidad, la sensibilidad, el sesgo de publicación y el poder estadístico.
Resultados
26 artículos que cubren 76 108 casos y 134 controles 215 cumplieron con los criterios de inclusión. Una asociación significativa entre el
de TERT
rs2853676 alelo A y el cáncer de susceptibilidad se demostró en virtud de un análisis de riesgos por alelo (OR = 1,08, IC del 95% = 01/04 a 01/13). análisis Estratificación reveló un mayor riesgo de cáncer en los subgrupos de glioma, cáncer de pulmón y cáncer de ovario. No hay un aumento significativo se encontró en melanoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer colorrectal. En un análisis de subgrupos de cáncer de pulmón, un aumento estadísticamente significativo sólo se observó en adenocarcinoma. Por otra parte, un análisis estratificado realizado para los grupos étnicos reveló que el aumento significativo se observó solamente en los caucásicos, mientras que un aumento no significativo se observó en los asiáticos.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que
de TERT
rs2853676 polimorfismo genético se asocia con un mayor riesgo de glioma, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de ovario entre los caucásicos. Además se requieren estudios funcionales para validar esta asociación y de investigar más a fondo
Visto:. Cao JL, Yuan P, Abuduwufuer A, W Lv, Yang YH, Hu J (2015) Asociación entre la
terc
rs2853676 polimorfismo genético y el riesgo de cáncer: meta-análisis de 76 108 casos y 134 controles 215. PLoS ONE 10 (6): e0128829. doi: 10.1371 /journal.pone.0128829
Editor Académico: Gabriele Saretzki, Universidad de Newcastle, Reino Unido
Recibido: 12 de febrero de 2015; Aceptado: 30 de abril de 2015; Publicado: 4 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Cao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (SNCF 31170720). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es un importante problema de salud pública mundial. Catorce millones de personas fueron diagnosticadas con cáncer en el mundo en el año 2012. Para el año 2032, la incidencia mundial del cáncer se prevé llegar a 25 millones [1]. En los Estados Unidos, el cáncer es la segunda causa de muerte después de las enfermedades del corazón y la principal causa de muerte entre los adultos de edades comprendidas entre los 40 y los 79 años [2]. Aunque las causas del cáncer son multi-factorial, genética y los factores ambientales juegan un papel importante en la patogénesis del cáncer. Estudios epidemiológicos recientes han identificado varios loci polimorfismo genético en el cromosoma 5p15.33 que están asociados con el riesgo de muchos tipos de cáncer [3-5]. 5p15.33 cromosoma contiene dos genes clave,
labio leporino y el paladar transmembrana 1-como gratis (
CLPTM1L
) y
inversa de la telomerasa transcriptasa gratis (
de TERT
).
a medida que la principal subunidad catalítica de la telomerasa,
de TERT es esencial para el mantenimiento de la longitud del telómero de ADN en los cromosomas [6]. La telomerasa es una polimerasa de ADN dependiente de ARN que sintetiza repeticiones (TTAGGG) secuencias de ADN repetitivo, que se unen proteínas especializadas abundantes en los extremos de los cromosomas [7]. Los telómeros evitan la erosión de codificación de secuencia y proteger cromosomas de reordenamientos, la fusión y la inestabilidad del genoma cromosómico mediante la realización de la replicación completa y regular la expresión génica [8]. La expresión de la telomerasa es extremadamente bajo en la mayoría de las células somáticas humanas normales, pero está presente en más de 90% de los tumores malignos humanos.
In vitro
células inmortalizadas y las líneas de células madre de tejidos que proliferan activamente muestran un alto nivel de expresión de la telomerasa [9, 10]. La activación de la telomerasa es un paso vital durante la inmortalización celular y la transformación maligna de las células humanas. Esta activación requiere que el
de TERT
catalizador [11].
Se han descrito una serie de importantes polimorfismos relacionados con el cáncer dentro de la
de TERT
de genes utilizando un enfoque meta-análisis y han sido identificados como que contribuye al riesgo de varios tipos de cáncer, tales como la susceptibilidad a la rs2736098 de pulmón y cáncer de vejiga [12] y que para rs2736100 para el cáncer de pulmón y glioma [13]. El polimorfismo rs2853676 se ha mapeado en el intrón 2 de la
de TERT
gen, que estaba implicado en un mayor riesgo de glioma en 2009 [14]. Desde entonces, varios estudios han evaluado la asociación entre el polimorfismo y el riesgo de cáncer, pero han presentado resultados no concluyentes. Se realizó un metanálisis para resumir la evidencia disponible y caracterizar con mayor precisión la relación entre el
de TERT
rs2853676 polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Material y Métodos
Estrategia de búsqueda
de acuerdo con el meta-análisis de estudios observacionales en Epidemiología directrices [15], se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed, Google Scholar y ISI web of Science, hasta el 20 de septiembre de 2014. Se utilizaron los términos de búsqueda literatura sistémica "
de TERT
o rs2853676", "polimorfismo o variante" y "cáncer o carcinoma o tumor o neoplasia." Todos los artículos de referencia relacionados y artículos de revisión se investigaron para identificar publicaciones relevantes adicionales elegibles. Los datos no publicados también se obtuvieron de los autores por correo electrónico
Los criterios de inclusión y exclusión
reunión de los estudios identificados todos los siguientes criterios fueron incluidos:. (1) artículos sobre la
de TERT rs2853676 polimorfismo
y el riesgo de cáncer que fueron publicados en Inglés; (2) un caso-control o diseño de casos y cohorte de la carrera de direccionamiento y el número de sujetos de control humanos afectados y no afectados; y (3) los datos suficientes para calcular un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Los criterios de exclusión fueron: (1) las investigaciones en sujetos con riesgo de cáncer familiar; (2) publicado como resumen, resumen, informe del caso, carta de comentarios, revisión o redacción; y (3) en series de casos solapada, en cuyo caso todos menos el último o mayor estudio fueron excluidos.
Datos de extracción
Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos investigadores, de acuerdo con la inclusión y la exclusión criterios enumerados anteriormente. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión y consenso. Se extrajo el primer autor, año de publicación, el tipo de cáncer, el origen étnico del paciente, fuente de grupo de control (, basados en el hospital, múltiples o anidados-en-cohorte de controles basados en la población), el número de casos y controles, método de genotipificación, subtipo histológico , la frecuencia del alelo menor de edad, el genotipo y /o para cada alelo de riesgo OR e IC del 95% de cada estudio. Los datos fueron extraídos por separado por la población o el cáncer de tipo, si éstas se dan de forma explícita. La calidad de cada estudio se evaluó utilizando criterios de evaluación de calidad publicados anteriormente [16]. Las puntuaciones de calidad de los estudios varió de 0 a 15. Las puntuaciones ≤ 9 fueron considerados para indicar baja calidad, mientras que los que & gt; 10 fueron considerados para indicar alta calidad.
El análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas). Todas las pruebas fueron de dos caras con un
p-valor
. El equilibrio de Hardy-Weinberg entre los sujetos de control se evaluó con una prueba de ji cuadrado, en el que
p Hotel & lt; 0,05 sugirió una desviación significativa del equilibrio. El IC O y el 95% se calcularon para evaluar la fuerza de la asociación entre el polimorfismo rs2853676 y el riesgo de cáncer. La importancia de la combinación O se determinó con una prueba de Z, en el que
p Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los análisis estratificados según el tipo de cáncer, el origen étnico, subtipo histológico y la fuente de los controles se cuantificaron con RUP y IC del 95%. etnicidad conjuntos de datos se clasificaron como caucásico, asiático, africano o múltiple. Si un tipo de cáncer contenía sólo una fuente de datos, se combinan en el grupo de "otros tipos de cáncer".
La heterogeneidad entre los estudios se calcula prueba Q de Cochran, en el que
p & lt
; 0,10 indicó heterogeneidad significativa. Si la heterogeneidad fue significativa, se aplicó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [17], de lo contrario el modelo de efectos fijos se utilizó (método de Mantel-Haenszel) [18]. El
I
2 se calculó para estimar cuantitativamente la heterogeneidad, con
I
2 & lt; 25%,
I
2 = 25-75% y
I
2 & gt; 75% en representación de baja, moderada y alta heterogeneidad, respectivamente [19].
análisis de sensibilidad se realizó mediante la eliminación secuencial de cada estudio para evaluar la estabilidad de los resultados. gráficos de embudo de Begg y pruebas de regresión lineal de Egger se utilizaron para examinar el sesgo de publicación, en la que p & lt; 0,05 indica significación estadística [20]. Por otra parte, se estimó el poder estadístico de cada análisis de subgrupos. analiza el poder de los meta-análisis fueron todos realizados usando PS (energía y los cálculos tamaño de la muestra) la versión de software 3.0.5. Para evitar estos errores de tipo I, α se fijó típicamente a 0,05, mientras que β se fijó en 0,20 a evitar errores de tipo II, por tanto, una potencia suficiente de la prueba estadística sería superior al 80% [21].
Resultados
Los estudios elegibles
Después de una búsqueda exhaustiva, se recuperaron 310 artículos pertinentes. La selección de los títulos y los resúmenes excluido 175 artículos. Después de una revisión del texto completo y las evaluaciones detalladas, 26 artículos que cubren 32 estudios de casos y controles con 76 108 casos y 134 controles 215 cumplieron los criterios de inclusión (Figura 1) [4, 14, 22-45]. Entre los 32 estudios, nueve se centró en glioma [14, 31, 32, 37, 40], tres cada uno en el cáncer de pulmón [4, 26, 45], cáncer de mama [22, 39, 43] y melanoma [24, 33, 35], dos de cada uno sobre el cáncer de páncreas [23, 27], cáncer de ovario [31, 38] y el cáncer de colon [36, 42], y uno de cada uno sobre el cáncer nasofaríngeo [25], cáncer de endometrio [28], neuroblastoma [34] , el cáncer de próstata [41], cáncer testicular de células germinales [29], leucemia linfoblástica aguda [44], carcinoma de piel de células escamosas y carcinoma de células basales [33].
Seis estudios se centraron en los asiáticos [25 , 26, 31, 37, 44, 45], veinticuatro en los caucásicos [14, 22-24, 27-30, 32-36, 38, 40-43] y uno de los africanos [39] y varias poblaciones [ ,,,0],4]. Diez estudios controles utilizados basados en la población [14, 24, 32, 36, 42, 43, 45], ocho controles hospitalarios usados [14, 25, 31, 33, 35, 37, 40, 44], cinco utilizan anidada controles -in-cohortes [22, 28, 33] y nueve utilizan varios controles [4, 23, 26, 27, 29, 30, 38, 39, 41]. Los estudios utilizaron métodos de genotipado como Illumina, IPLEX y TaqMan (Tabla 1). Las frecuencias de alelos menores de los sujetos de control fueron 25,31% en los caucásicos, 17,10% en los asiáticos y africanos en el 26,4%.
Los resultados del metanálisis
Ocho estudios se basaron en los datos de ajuste [23, 25, 27, 28, 30, 35, 38, 43]. Estos estudios tuvieron un pequeño efecto sobre la síntesis y no alteraron significativamente la O, que estuvo de acuerdo con los resultados anteriores [46, 47]. Sobre la base de los datos de los 32 estudios, encontramos un aumento significativo del riesgo de cáncer para los
de TERT
rs2853676 alelo A en virtud de un análisis de riesgos por alelo-(OR = 1,08, IC del 95% = 01/04 a 01/13,
p
& lt; 0,001), con un poder estadístico de 100%. Los resultados de un modelo de efectos aleatorios mostraron una heterogeneidad significativa (
p
heterogeneidad & lt; 0,001,
I
2
= 75,0%) (figura 2 ).
análisis de la estratificación se apreció un incremento del riesgo de cáncer en los subgrupos de glioma (por alelo-OR = 1,25, IC del 95% = 1,19 a 1,32,
p
heterogeneidad = 0,123 ,
I
2 = 36,9%), el cáncer de pulmón (por alelo-OR = 1,05, 95% IC = 1.2 a 1.8,
p
heterogeneidad = 0,654,
I
2 = 0,0%), el cáncer de ovario (por alelo-OR = 1,10; IC del 95% = 01.01 a 01.18,
p
heterogeneidad = 0,358,
I
2 = 0,0%). No hay un aumento significativo en el riesgo se encontró en melanoma, cáncer de mama, cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal (Tabla 2). En un análisis de subgrupos de cáncer de pulmón, se observó un aumento estadísticamente significativo en el adenocarcinoma (OR = 1,14, IC del 95% = 01/09 a 01/19,
p
heterogeneidad = 0,616,
I
2 = 0,0%) (Tabla 3). A diferencia no significativa se encontró en el carcinoma de células escamosas (OR = 0,98, IC del 95% = 0,92 a 1,05,
p
heterogeneidad = 0,762,
I
2 = 0.0%) y el carcinoma de pulmón de células pequeñas (OR = 1,05, IC del 95% = 0,97 a 1,15,
p
heterogeneidad = 0,826,
I
2 = 0,0%) (datos no mostrados). Por otra parte, un análisis estratificado realizado en el origen étnico de los grupos reveló que el riesgo significativo se observó solamente en los caucásicos (por alelo-OR = 1,10; IC del 95% = 01.04 a 01.16,
p
heterogeneidad & lt ; 0,001,
I
2 = 79,4%), pero el riesgo no significativa se encontró en los asiáticos (por alelo-OR = 1,06, 95% CI = 0,97-1,17,
p
heterogeneidad = 0,066,
I
2 = 51,7%). (Figura 2 y Tabla 2).
Un análisis estratificado según la procedencia de los controles indicó un aumento significativo del riesgo asociado con basado en la población, basado en el hospital, y controles anidados-in-cohorte, con OR de 1,15 (IC del 95% = 01.06 a 01.25), 1,14 (IC del 95% = 01/03 a 01/28) y 1,09 (IC del 95% = 1,00-1,18), respectivamente. No hay un aumento significativo se observó en los controles basados en múltiples fuentes. Un análisis estratificado según el tipo de cáncer también se llevó a cabo en los caucásicos y los asiáticos. Los resultados para el glioma y cáncer de mama fueron los mismos en los caucásicos que en la población general, pero no se encontró un aumento no significativo en el riesgo de glioma y cáncer de pulmón en los asiáticos (Tabla 2).
prueba de heterogeneidad y sensibilidad analiza
existió heterogeneidad significativa, sobre todo en los casos de cáncer y los subgrupos de la etnia, controles basados en la población, controles basados en el hospital y controles basados en múltiples fuentes. Sin embargo, la mayor parte de la heterogeneidad desaparecieron, excepto el melanoma y "otros tipos de cáncer", en el análisis de subgrupos tipo de cáncer (Tabla 2).
Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de cada estudio, realizado por omisión secuencial de cada estudio elegible. Los resultados mostraron que el significado de la o no se vio afectada por un solo estudio (Fig 3). Además, después de la eliminación de un estudio que dio como resultado una salida de equilibrio de Hardy-Weinberg, ninguna alteración significativa se encontró en el quirófano.
Los resultados se calcularon mediante la omisión de cada estudio elegible. Se utilizaron en el metanálisis de efectos aleatorios estimaciones (forma exponencial). sesgo
El sesgo de publicación
publicación se evaluó con gráficos en embudo de Begg y la prueba de Egger. Las formas de los gráficos en embudo no mostraron ninguna evidencia de sesgo de publicación (Figura 4). Sin sesgo de publicación significativo fue encontrado por la prueba de Egger en la general o análisis de subgrupos (Tabla 2).
Discusión
El
de TERT
gen es la principal subunidad catalítica de la telomerasa, que está codificada por un gen de una sola copia, mapeado en el cromosoma 5p15.33 y contiene 16 exones y 15 intrones que abarcan aproximadamente 35 kb [48]. El gen se compone de tres dominios estructurales distintos: un dominio de unión al ARN, un dominio de la transcriptasa inversa y una extensión carboxi-terminal, que se cree que representan el dominio putativo de pulgar
de TERT
[49]. Un alto nivel de
de TERT
expresión está implicado en una variedad de tumores malignos humanos.
de TERT
pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis del cáncer [6, 9, 50]. La
de TERT
secuencia del gen ha sido propuesta como un mecanismo general que afecta a la susceptibilidad individual a riesgo de cáncer [4, 5, 47]. Un creciente número de estudios epidemiológicos han llevado a cabo en respuesta, que han proporcionado pruebas de que
de TERT
polimorfismos contribuyen al desarrollo del cáncer [4, 5].
Los rs2853676 polimorfismo se encuentra en el intrón 2 de
de TERT
gen. La asociación entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer se ha evaluado en varios estudios, que mostraron resultados no concluyentes. Sólo un meta-análisis demostró una fuerte evidencia de que rs2853676 aumentaba el riesgo de tumores del sistema nervioso central, pero la evidencia sobre el riesgo de cáncer de pulmón era débil [51]. Un estudio reciente de la Arquitectura de la población utilizando la Genómica y Epidemiología y Transdisciplinario de Investigación en Cáncer de Pulmón identificados los consorcios que rs2853676 se asoció con un mayor riesgo de adenocarcinoma de pulmón [4]. Nuestra meta-análisis sugiere que el
de TERT
rs2853676 polimorfismo genético alelo a varias aumentó el riesgo de cáncer, sobre la base de 76 108 casos y 134 controles 215. La asociación existía principalmente en la población caucásica, especialmente para glioma, cáncer de pulmón y cáncer de ovario. No se encontró asociación significativa se encontró en el melanoma, el cáncer de mama, cáncer de páncreas o cáncer colorrectal. En un análisis de subgrupos de cáncer de pulmón, una asociación estadísticamente significativa sólo se observó en adenocarcinoma. Curiosamente, la población asiática mostró ningún resultado significativo en cualquier tipo de cáncer. En particular, un estudio describió un aumento del riesgo de cáncer de próstata [41], mientras que otro describió un riesgo reducido de cáncer testicular de células germinales [29]. Se requieren estudios adicionales para validar estas asociaciones en los tumores del sistema urogenital.
La heterogeneidad entre nuestros estudios se redujo significativamente en el análisis de los subgrupos tipo de cáncer, lo que indica que el efecto de
de TERT
polimorfismos pueden ser modificado por el origen del tumor. El efecto puede ser de tipo específico de cáncer y jugar un papel diferente en la etiología de los diferentes tumores [47]. Sin embargo, los mecanismos funcionales exactos que subyacen a la asociación entre el polimorfismo rs2853676 y el cáncer sigue siendo poco clara. Varios estudios han sugerido que la longitud de los telómeros altera el riesgo de cáncer [5, 33, 52]. Sin embargo, esta alteración no se ha observado en rs2853676 [28, 38, 43], salvo por Melin et al., Que detecta el potencial relevancia a edades más altas en una pequeña muestra [53]. Los otros posibles mecanismos que subyacen a la asociación entre el polimorfismo rs2853676 y el riesgo de cáncer pueden ser atribuibles a factores de riesgo ambiental o antecedentes genéticos. La modificación de la
función de TERT
es probable que desempeñe también un papel importante. También puede existir un alto desequilibrio de ligamiento con otros polimorfismos funcionales en las inmediaciones biológicamente potenciales o mutaciones que causan enfermedades. En los controles del Instituto Nacional del Cáncer, rs2853676 estaba en modesta desequilibrio de ligamiento (r
2 = 0,25, D '= 0,82) con rs2736100 y mostró un patrón similar de asociación con adenocarcinoma de pulmón (OR = 1,16,
p
= 3,44 × 10
-4) [54]. Un reciente estudio japonés también identificó que
de TERT
rs2853677 (ascendencia europea: r
2 = 0,59) se asoció con adenocarcinoma de pulmón (
p
= 3.1 × 10
-40) [55]. Park y colaboradores especularon que la asociación entre rs2853676 y el adenocarcinoma puede estar influenciada por rs2736100 y rs2853677 [4].
Varias limitaciones en este meta-análisis debe abordarse. En primer lugar, nuestro meta-análisis sólo presentó estudios limitados que estaban disponibles para ajustar las estimaciones, y serían necesarios más datos individuales para sacar una conclusión más precisa. En segundo lugar, gen-gen y gen-medio ambiente pueden haber influido en nuestros resultados, ya que el cáncer es causado principalmente por factores genéticos y ambientales. Sin embargo, no hay información adecuada estaba disponible para probar esto. En tercer lugar, no todos los autores de los estudios incluidos de acuerdo en proporcionar sus datos y los datos exactos de genotipo fueron reportados en una minoría de los estudios. El análisis se llevó a cabo por lo tanto sólo con un modelo aditivo (por alelo análisis de riesgos). En cuarto lugar, en este meta-análisis, el poder de varios resultados de los subgrupos fue & lt; 80%, lo que indica que todavía se necesitan estudios adicionales de alto nivel.
En conclusión, este meta-análisis sugiere que el
TERT
rs2853676 polimorfismo genético se asocia con un mayor riesgo de glioma, de pulmón adenocarcinoma de ovario y cáncer entre los caucásicos, lo que sugiere que la asociación puede ser del tipo de cáncer y étnica específica. Para validar esta asociación e investigar aún más nuestros resultados, se requieren estudios funcionales.
Apoyo a la Información
S1 Archivo. . PRISMA 2009 Diagrama de flujo
Una lista de los artículos excluidos de texto completo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s001 gratis (DOC)
S2 Archivo. . PRISMA Lista de verificación
Meta-análisis sobre genética Asociación Lista de verificación de Estudios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s002 gratis (DOCX)
S1 tabla. Las frecuencias genotípicas y por alelo-O (IC del 95%) de cada conjunto de datos inscrito
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s003 gratis (DOC)