Extracto
Los microARN (miRNA) son pequeñas moléculas no codificantes de ARN, que participan en diversos procesos biológicos y mayo regular los genes u oncogenes supresores de tumores. polimorfismos de nucleótido único (SNP) en miARN pueden contribuir a diversas consecuencias funcionales, incluyendo el desarrollo del cáncer, mediante la alteración de la expresión de los genes miARN. Numerosos estudios han demostrado la asociación entre miARN SNP y el riesgo de cáncer; Sin embargo, los resultados son generalmente discutible y poco concluyentes, debido principalmente al limitado poder estadístico. Para evaluar la relación entre los cinco SNP más comunes (rs2910164 miR-146a, rs11614913 miR-196a2, miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832, y miR-27a rs895919) y el desarrollo del cáncer de riesgo, se realizó un meta-análisis de 66 publicado estudios de casos y controles. odds ratios de crudo en los intervalos de confianza del 95% se utilizan para investigar la fuerza de la asociación. No se observó ninguna asociación entre rs2910164 y el riesgo de cáncer en el grupo global. Sin embargo, en el análisis estratificado, encontramos que, o bien el alelo rs2910164 C o el genotipo CC era protector contra el cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer cervical, y cáncer colorrectal, mientras que fue de un factor de riesgo para el carcinoma papilar de tiroides y carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello (CECC). Además, se encontró rs11614913 que se asociaron significativamente con una disminución del riesgo de cáncer, en particular, para el cáncer de vejiga, cáncer gástrico, y la CECC. Para el miR-499, se encontró una asociación significativa entre el polimorfismo rs3746444 y el riesgo de cáncer en el análisis agrupado. En el análisis de subgrupos, resultados similares fueron observados principalmente para el cáncer de mama. Por último, no se encontró ninguna asociación entre los polimorfismos rs2292832 y rs895919 y el riesgo de cáncer en el grupo en general y en el análisis estratificado. En resumen, rs11614913 miR-196a2, rs2910164 miR-146a, y miR-499 rs3746444 son factores de riesgo para el desarrollo del cáncer, mientras que miR-149 rs2292832 y rs895919 miR-27a no están asociados con el riesgo de cáncer
Cita.: Ma XP, Zhang T, Peng B, Yu L, Jiang DK (2013) Asociación entre microARN polimorfismos y el riesgo de cáncer Con base en los hallazgos de 66 estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (11): e79584. doi: 10.1371 /journal.pone.0079584
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 9 Agosto, 2013; Aceptado: September 29, 2013; Publicado: noviembre 20, 2013
Derechos de Autor © 2013 Ma et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31100895 y 31071193), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China para Grupos Creative Research (30024001), http://www.nsfc.gov.cn/; el Proyecto Clave Nacional de Ciencia-Tecnología especial de China (2008ZX10002-020), http://www.nmp.gov.cn/. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es el resultado de la expresión regulada de genes implicados en el desarrollo, el crecimiento celular y la diferenciación. Muchos estudios han demostrado que el cáncer no sólo está relacionado con factores ambientales, sino también a la susceptibilidad genética de los individuos (predisposición). Recientemente, un nuevo mecanismo de microARN (miARN) mediada por la regulación transcripcional fue aclarada [1]. MiRNAs son una clase de (21~25 nt) de ARN de cadena simple cortas, que son evolutivamente bien conservadas pero no son de codificación de proteína. Estos ARN regulan una amplia gama de procesos biológicos y patológicos, incluyendo la apoptosis, la proliferación, la diferenciación, la angiogénesis, y la respuesta inmune, que se sabe que juegan papeles críticos en la carcinogénesis [1] - [3]. MiRNAs se unen a la región 3 'no traducida de los ARNm diana, dando lugar a su degradación o la supresión de la traducción, regulando de este modo la expresión de genes diana en el nivel post-transcripcional [2]. Las estimaciones sugieren que una sola miARN puede dirigirse a cientos de ARNm, y aproximadamente el 50% de los genes miARN se encuentran en regiones cromosómicas relacionadas con el cáncer [4] - [7]. Los estudios han demostrado que miRNAs maduros regulan la expresión de más o menos 10 a 30% de todos los genes humanos [8]. Por otra parte, estudios recientes han sugerido que miRNAs pueden participar en la carcinogénesis, la progresión (proliferación, la migración y la invasión), y el pronóstico de varios tumores malignos humanos mediante la regulación de la expresión de genes supresores de tumores o los proto-oncogenes [9] - [12].
polimorfismos de nucleótido único (SNP) son el tipo más común de variación en el genoma humano, que afecta a la codificación de secuencia y de empalme, que puede influir en la diversidad de la población, susceptibilidad a la enfermedad, y la respuesta individual a la medicina [13]. SNPs puede alterar la expresión y /o la maduración de los genes miARN para afectar la función de tres maneras:. A través de la transcripción del transcrito primario, a través de pri-miARN y pre-miARN procesamiento, y al afectar las interacciones miRNA-ARNm [14]
Muchos estudios epidemiológicos han demostrado la asociación de SNPs en miRNAs con el desarrollo y progresión del cáncer [14], [15]. MiR-146a rs2910164, rs11614913 miR-196a2, miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832, y miR-27a rs895919 están bien establecidos los polimorfismos de los genes miARN [16] - [28] que se han informado de que se asocia con el riesgo de cáncer [14 ]. Sin embargo, las conclusiones de estos estudios siguen siendo incompatibles debido a la heterogeneidad del subtipo de cáncer, el tamaño limitado de la muestra, y las diferencias en el origen étnico de los pacientes. Para evaluar mejor la asociación de rs2910164 miR-146a, rs11614913 miR-196a2, miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832 y rs895919 miR-27a en los genes miARN con el riesgo de cáncer, se realizó un meta-análisis de todos los casos publicados elegibles -Control y estudios evaluaron el efecto de los cinco SNPs en riesgo de cáncer en general. También se evaluaron los efectos del tipo de tumor, la etnia, la fuente de controles y tamaño de la muestra.
Materiales y Métodos
Búsqueda por publicación
Para identificar todos los estudios potencialmente elegibles en miARN polimorfismos y el riesgo de cáncer, que llevan a cabo una búsqueda sistemática en PubMed, web of Science, Science Direct, y Embase, que abarca todos los artículos publicados hasta el 30 de junio de 2013, mediante el uso de los términos de búsqueda: "microARN 146a /196a2 /499/149 /27a "," MIR-146a /196a2 /499 /27a "," polimorfismo ", y" cáncer ". También se analizaron las referencias de los artículos recuperados y artículos de revisión. Los estudios elegibles tenían que cumplir con todos los siguientes criterios: (a) Estudio de texto completo, (b) la evaluación de la asociación entre polimorfismos de genes miARN y el riesgo de cáncer, (c) el diseño de casos y controles no relacionados, y (d) los datos suficientes para estimar el odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) y un
P-valor
. Los estudios que contienen dos o más grupos de casos y controles fueron considerados como dos o más estudios independientes.
Extracción de datos
Dos investigadores revisaron y extrajeron la información de todas las publicaciones que cumplieron con los criterios de inclusión de forma independiente. En el caso de un conflicto, se llegó a un acuerdo por discusión entre los dos revisores. La siguiente información se solicitó a la correspondiente publicación:. Primer país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, método de genotipificación, fuente de grupos de control, número de casos y controles para cada genotipo del apellido del autor, año de publicación, España
Estadística análisis
Se evaluó en primer lugar la salida de las frecuencias de los polimorfismos de los genes miARN de expectativa en virtud de Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudio mediante el uso de la prueba de bondad de ajuste (chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher) en los controles . OR crudo correspondiente a IC del 95% se utilizó para evaluar la fuerza de la asociación entre los polimorfismos de los genes miARN y el riesgo de cáncer de acuerdo con los métodos publicados por Woolf
et al
[29]. La significación estadística de la OR combinado fue determinada por la prueba Z, y un
P
-valor de & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Para
miR-146a
G /C, se investigó la asociación entre variantes genéticas y el riesgo de cáncer en contraste alélica (C vs G), las comparaciones homocigotos (CC vs GG), comparaciones heterocigotos (GC vs GG ), modelo dominante (modelos recesivos CC + GC vs GG) y (CC vs GC + GG), respectivamente. Se aplicó el mismo método para analizar otros polimorfismos. Los análisis de subgrupos también se llevaron a cabo por el origen étnico (raza caucásica y asiática), tipos de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía sólo un estudio individual, que se combinan en otros subgrupos de cáncer), fuente de control (basado en la población y en los hospitales), y la muestra tamaño (pequeña muestra: el número total de controles y casos de menos de 1000; gran muestra: el número total de casos y controles no menos de 1000).
la heterogeneidad estadística entre los estudios se comprobó mediante Cocharan de chi-cuadrado, calculado Q-test [30]. Sin embargo, como la prueba Q era insensible en los casos en que los estudios fueron pequeños o pocos,
Me
2 valores
también fueron calculados, que representan el porcentaje de variación total entre los estudios y proporcionan un resultado de la heterogeneidad en lugar de oportunidad. Si el
P-valor
de heterogeneidad fue & lt; 0,05, o si
Me
2
era ≥50%, lo que indica una heterogeneidad significativa entre los estudios, a continuación, un modelo de efectos aleatorios mediante el DerSimonian y Laird método [31], lo que produjo más amplios IC, fue escogido para calcular el OR combinado; de lo contrario, se utilizó un modelo de efectos fijos mediante el método de Mantel-Haenszel [32]. Se realizaron análisis de sensibilidad de una vía para evaluar la estabilidad de los resultados del metanálisis [