Extracto
Los nuevos enfoques terapéuticos se están desarrollando en base a los hallazgos de que varias anomalías genéticas cáncer de pulmón de células no pequeñas subyacente (NSCLC) podría influir en la quimiosensibilidad. En este estudio, se evaluó si los polimorfismos en genes de reparación por escisión de nucleótidos (NER) vía, incluyendo ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC, RRM1, pueden afectar la tolerabilidad de la quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM. Se utilizó la sonda AllGloTM para evaluar genotipificación y polimorfismos en 388 pacientes en estadio IIIB y IV NSCLC tratados con quimioterapia basada en platino. MMS19L podría estar asociado con los eventos adversos de la quimioterapia en NSCLC, especialmente para todos leucopenia grado (
P
= 0,020), todos de grado ictericia (
P = 0,037
) y todos creatinina de grado cada vez mayor (
P = 0,013
). En términos de grado 3/4 eventos adversos, MMS19L estaba relacionado con totales de grado 3/4 eventos adversos (
P
= 0,024) y trombocitopenia de grado 3/4 (
P = 0,035)
, mientras RRM1 se relaciona con el grado 3/4 total de eventos adversos (
P = 0,047)
grado 3/4 y vómitos (
P = 0,046
). ERCC5 estaba relacionada con la infección más (
P = 0,017
). Se encontró que algunos SNPs en genes de la vía NER se correlacionaron con la toxicidad tratado con doble quimioterapia en pacientes con CPNM avanzado, especialmente para los SNPs de MMS19L, RRM1 y ERCC5
Visto:. Zhang L, Gao G, Li X, Ren S, Li A, Xu J, et al. (2012) Asociación entre polimorfismos de nucleótido único (SNP) y la toxicidad de avanzada que no son de células pequeñas de pulmón los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. PLoS ONE 7 (10): e48350. doi: 10.1371 /journal.pone.0048350
Editor: José Luis Pérez-Gracia, Clínica Universidad de Navarra, España |
Recibido: 30 de mayo de 2012; Aceptado: September 24, 2012; Publicado: 31 Octubre 2012
Derechos de Autor © 2012 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado por fondos del estudio Comité de Tecnología (Grant No. 06DZ19502) Shanghai Ciencia y. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
de células pequeñas no cáncer de pulmón (NSCLC) es la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo [1]. El platino doblete de quimioterapia basada con cualquier agente citotóxico tercera generación (vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed), ha mejorado la supervivencia de NSCLC avanzado (estadio IIIB o IV). En comparación cabeza a cabeza en los estudios de fase III, estos dobletes han demostrado una eficacia comparable, con diferencias en la toxicidad.
Un total de 1207 pacientes incluidos en el estudio ECOG 1594, los resultados indicaron que el 85 a 93 por ciento de los pacientes desarrollaron grado 3-5 toxicidad, en los 1183 pacientes evaluables. Los eventos adversos comunes de la quimioterapia de combinación en mielosupresión, infección, neutropenia febril, la toxicidad cardíaca, disfunción renal, náuseas /vómitos, diarrea, hipersensibilidad, debilidad, etc. 15 a 27 por ciento de los pacientes se retiraron de la quimioterapia debido a los efectos secundarios [2 ]. Un total de 1725 pacientes inscritos en el JMDB (pemetrexed más cisplatino frente a gemcitabina más cisplatino) estudio de fase III. Hematológica de grado 3/4 toxicidades relacionadas con las drogas (incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia) eran 25 por ciento y 50 por ciento, respectivamente [3]. 39,9 a 48 por ciento los pacientes con experiencia de grado 3/4 eventos adversos en el impuesto de 326 estudios, que incluyeron 1218 pacientes para comparar docetaxel más platino frente a la vinorelbina más cisplatino para NSCLC avanzado como tratamiento de primera línea [4].
relacionado con el tratamiento toxicidad puede afectar a la eficacia de la quimioterapia reduciendo la dosis densidad y la intensidad de dosis, lo que resultó en la celebración de terapia, modificación de la dosis u omitir. toxicidades letales de quimioterapia no son frecuentes pero ocurren en nuestra práctica diaria [5]. Aunque la quimioterapia citotóxica mejora la supervivencia en comparación con el mejor tratamiento de soporte en NSCLC avanzado, su ventaja puede verse obstaculizado por las toxicidades clínicamente relevantes [6].
En cuanto a la toxicidad, se encontraron polimorfismos en las enzimas metabolizadoras de fármacos que se asocia con la variación interindividual en la respuesta a un fármaco en particular [7]. Nucleótidos de reparación por escisión (NER) representa una vía que participan en la detección y reparación de daños de bases de ADN, especialmente las causadas por exposiciones ambientales como la exposición a químicos, defiende contra la citotoxicidad [8].
El uso de la línea germinal genética resultados prometedores variantes tales como polimorfismos de nucleótido único (SNP) es un enfoque alternativo y complementario y ha producido [9]. la reparación por escisión de nucleótidos (NER) es la vía de reparación del ADN primario responsable de la eliminación de los aductos de cisplatino-ADN. Otras rutas relacionadas con cisplatino incluyen la captación del fármaco, metabolismo y flujo de salida, la regulación del punto de control, y la apoptosis [8].
Varios estudios han encontrado algunos SNPs de los genes NER, como ERCC1, XRCC1, y XPD MDR1, pueden ser relacionados con la toxicidad severa en estadio III y IV pacientes con CPNM tratados con quimioterapia [10] - [12]. Pero el riesgo conferido de la quimioterapia del NSCLC por SNP en la vía NER no ha sido aclarada definitivamente. Muchos otros SNPs, incluyendo ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC y RRM1 relacionados con el daño y reparación del ADN, pueden jugar un papel importante en la toxicidad relacionada con el tratamiento. En este estudio, se evaluó si los polimorfismos en los genes de la vía NER, incluyendo ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC y RRM1, se asocian a afectar a la tolerabilidad de la quimioterapia basada en platino en pacientes en estadio IIIB y IV NSCLC. Hemos encontrado algunos SNPs de los genes NER pueden estar relacionados con la toxicidad severa en pacientes con CPNM avanzado tratados con quimioterapia basada en platino.
Materiales y Métodos
Los sujetos
Los pacientes fueron quimioterapia -naive por etapas IIIB o IV NSCLC, con histológica o citológica confirmado. En resumen, los pacientes tenían una Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional (PS) de 0 a 1 y una adecuada función de reserva y de órganos de la médula ósea, como la hemoglobina & gt; 9 g /dl, recuento de neutrófilos & gt; 1,5 × 10
9 /L, y el recuento de plaquetas ≥100 x 10
9 /L, la función renal (tasa de aclaramiento de creatinina & gt; 50 ml /s) y la función hepática (bilirrubina & lt; 1,5 veces el límite superior de la normalidad, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa . & lt; 2,5 veces el límite superior normal), mayores de 18 años
los pacientes fueron excluidos del estudio para las metástasis cerebrales sintomáticas, compresión de la médula espinal, pleural masiva no controlada o efusión pericadial, y la quimioterapia anterior. El protocolo se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices de buena práctica clínica y fue aprobado por los comités de ética del Hospital Pulmonar de Shanghai Afiliado a la Universidad de Tongji. El consentimiento informado por escrito y se obtuvo de cada paciente antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. El protocolo se llevó a cabo en el Hospital Pulmonar de Shanghai. Esta era una colección de forma prospectiva los datos clínicos y muestras biológicas y posteriormente se diseñó el estudio. La inscripción comenzó en octubre de 2005 y finalizó en marzo de 2009.
Tratamiento y evaluaciones clínicas
Los pacientes recibieron dosis intravenosas de vinorelbina 25 mg /m
2 o gemcitabina 1000 mg /m
2 el día 1 y 8, o docetaxel 75 mg /m
2 o paclitaxel 175 mg /m
2 el día 1 y cisplatino 75 mg /m
2 o carboplatino AUC = 5 en el día 1, cada 21 días por ciclo, para un máximo de seis ciclos, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La quimioterapia se administró solamente con un recuento de neutrófilos & gt; 1,5 × 10
9 /l, un recuento de plaquetas ≥100 x 10
9 /L, un nivel de hemoglobina ≥90 g /L y & lt; grado 2 toxicidad no hematología. Modificación de la dosis fue de acuerdo con la directriz de la NCCN y fue hecho por el protocolo, en pocas palabras, si hay más de grado 3 de la toxicidad no hematología (excepto para las náuseas y los vómitos) y el grado 4 de toxicidad hematología, neutropenia y sin febriles que duran más de 7 días, neutropenia febril o infección y /o trombocitopenia asociada con el sangrado se produce, la dosis de los agentes citotóxicos en el siguiente ciclo se redujo en un 25%. Las toxicidades fueron seguidos hasta 4 semanas después de la quimioterapia.
Los datos clínicos obtenidos tablas de forma de los pacientes. Todos los pacientes fueron evaluados con una historia médica completa y se les realizó un examen físico y análisis de laboratorio, incluyendo hematología y bioquímica de rutina los análisis, la estadificación TNM de acuerdo con la directriz de la NCCN, radiografías de tórax y la tomografía computarizada (TC) del tórax y el abdomen. se requieren gammagrafía ósea, tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN) de análisis con indicación sintomática. Los análisis hematológicos y bioquímicos se repitieron cada ciclo o antes de la quimioterapia para el tratamiento de día 8. La toxicidad fue clasificado de acuerdo con los criterios de toxicidad comunes para los eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer Criterios Comunes de Toxicidad (NCI-CTC; versión 3.0) (CTCAE 3.0) en cada ciclo para cada paciente [13] y los tratamientos de los eventos adversos se suponía que siga CTCAE.
Recogida de muestras y genotipificación de SNP
se recogió sangre venosa de cada sujeto en tubos que contenían 50 mmol /l de EDTA, en el momento de la inscripción, y el ADN genómico se aisló con el ADN de la sangre QIAmp Mini kit (Qiagen, Alemania), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La genotipificación se realizó por la sonda AllGloTM (AlleLogic Biosciences, EE.UU.). Las sondas y cebadores fueron diseñados utilizando el software Primer Express v2.0 Oligo Diseño. Las reacciones de PCR se realizaron en LightCycler 3.0 (Roche, Alemania). Los datos se analizaron por el software de Roche LightCycler 3.0. Cada mezcla de reacción de PCR (25 l) contenía 50 ng de ADN, 250 nM de cada cebador inverso y hacia delante, 250 nM de cada alelo sonda específica, y 12,5 l de Master Mix TaqMan PCR Universal. Imprimación, secuencias de la sonda y las condiciones de amplificación se muestran en el Apéndice A. Para cada SNP un mínimo de 20 muestras de ADN seleccionados al azar se genotipo al menos dos veces para confirmar los resultados. Además, se tomaron otro conjunto de muestras aleatorias para verificar los resultados de SNP genotipo por secuenciación del ADN (http://bioinfo.iconcologia.net/snpstats/start.htm). Los polimorfismos se evaluaron utilizando las sondas AllGloTM (Chaoshi Biolology Company, Shanghai, número de patente: 60/23263).
Análisis estadísticos
Con el fin de comparar las características de los grupos de pacientes en base a los seis posibles genotipos de ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC y RRM1, se utilizó la prueba de chi-cuadrado para determinar las diferencias en las proporciones entre los grupos para las variables categóricas. Se utilizó un análisis de regresión logística para estimar los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Se utilizó el análisis coeficiente de correlación de Spearman para determinar la correlación entre los diferentes genotipos. La hipótesis del equilibrio de Hardy-Weinberg se evaluó mediante el método estándar de hacer coincidir los números observados de los individuos en las diferentes categorías de genotipo con los previstos en virtud de Hardy-Weinberg para la frecuencia del alelo estimada y la comparación de la estadística de Pearson de bondad de ajuste con el chi distribución -square con un grado de libertad. Genotipo distribuciones se compararon con el uso de análisis de tabla de tabulación cruzada. Para la evaluación de los eventos adversos, los pacientes que experimentan todos los eventos adversos de grado 3/4 fueron considerados "respondedores", y todos los demás pacientes fueron considerados como "no respondedores". Las tasas de respuesta de los pacientes en función del genotipo se compararon en dos comparaciones separadas por tablas de tabulación cruzada, evaluados mediante la prueba de chi-cuadrado. Meanwile, el análisis multivariante se realiza para averiguar si las características clínicas, incluyendo la edad, sexo, tabaquismo, ECOG PS, histología, y los regímenes de quimioterapia, influyen en la toxicidad. La significación se fijó en 5% y todos los valores reportados son de dos colas. Todos los análisis se realizaron con el paquete estadístico SPSS, versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultados
Características de los pacientes
Totally 388 pacientes con citológica o histológicamente confirmado CPNM fueron reclutados prospectivamente a partir de octubre de 2005 a marzo de 2009. Teniendo en cuenta que los SNPs evaluados en el presente estudio fueron en pacientes que recibieron quimioterapia de primera línea. Finalmente, 365 pacientes fueron incluidos en este estudio.
Las características basales se muestran en la Tabla 1, todas las personas son asiáticos. 33,2% tienen la enfermedad en estadio IIIB, y el 66,8% tenía enfermedad en estadio IV. La mediana de edad fue de 60 años (rango 30-78), el 68,8% eran hombres, el 36,2% eran ECOG PS 1, 39,7% fueron diagnosticados como carcinoma epidermoide y el 7,9% como NOS-CPNM. Había 169 nunca fumadores (46,3%). Ningún paciente había recibido radioterapia torácica definitiva, mientras que el 3,6% de la fase III B y el 4,4% de la pacientes en estadio IV se irradiaban como tratamiento paliativo para aliviar los síntomas causados por la obstrucción de las vías respiratorias o dolor por metástasis óseas. El tiempo medio de seguimiento fue de 18 meses (rango 8-66 meses) y 286 episodios de muerte fueron grabadas en la última fecha de mayo de 2010.
Todos los pacientes habían recibido la quimioterapia, platino de tercera generación combinada basado o no basado en platino. 97 recibieron cisplatino /carboplatino más vinorelbina (-carboplatin vinorelbina -cisplatin /vinorelbina, NP o NC), 191 tenían cisplatino /carboplatino y gemcitabina regímenes (gemcitabina-cisplatino /gemcitabina-carboplatino, o GP GC), y 52 recibieron cisplatino /carboplatino además de los regímenes Taxel /docetaxel (docetaxel en cisplatino /docetaxel en el carboplatino, DP o de corriente continua; Taxel-cisplatino /carboplatino-Taxel, PP, PC). El otro 25 recibieron quimioterapia doblete no basado en platino con la tercera generación de la quimioterapia, tales como gemcitabina-vinorelbina o gemcitabina-docetaxel. (Tabla 1).
El genotipo de distribución
Las frecuencias alélicas (ERCC5 D1104H, ERCC6 M1097V, ERCC6 Q1413R, ERCC6 R1213G, MMS19L G811A, CCNH V270A, XPC Q940K, XPC R500W y RRM1 C37A) y la distribución de toda la información del genotipo (de tipo silvestre, heterocigotos y homocigotos variantes polimórficas) se enumeran en la tabla 2. las frecuencias genotípicas fueron consistentes con los informes anteriores y estaban de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg modelo de equilibrio. La toxicidad hematológica fue los efectos adversos más comunes.
toxicidad relacionados con los SNPs
Los pacientes recibieron al menos un ciclo de quimioterapia y se analizaron para determinar la toxicidad. perfil de toxicidad y la distribución general de los eventos adversos se muestran en la tabla 3. Grado 3/4 eventos adversos ocurrieron en 27,6% de los pacientes, totalmente. Sólo el 2,7% de los pacientes no sufrieron ningún tipo de toxicidad. Entre la toxicidad hematológica, leucopenia y neutropenia fueron los principales eventos adversos, registrados en el 63,3% y el 41,9% de los pacientes, respectivamente. Neutropenia grado 3/4 se produjo en el 12,3% de los pacientes. Se registraron tres casos de neutropenia febril. La anemia y trombocitopenia se observaron en el 49,9% y el 25,2% de los pacientes, respectivamente. Grado 3/4 anemia y trombocitopenia se registraron en 1,9% y 5,7% de los pacientes, respectivamente. Los 6 mejores toxicidades no hematológicas fueron glutamato piruvato transaminasa en aumento (41,4%), vómitos (24,9%), ictericia (23,3%), creatinina en aumento (12,6%), infección (4,7%) y diarrea (3,6%), respectivamente.
La correlación de SNPs en NER con el perfil general de los eventos adversos se enumeran en la tabla 4. La tabla 5 muestra el análisis de regresión logística de la relación entre los genes NER y los eventos adversos totales de grado o de grado 3/4 eventos adversos.
Tal como se muestra en la tabla 5, los SNP de MMS19L puede tener algunos papeles en la predicción de los efectos adversos de la quimioterapia en NSCLC, especialmente leucopenia (OR = 2,939,
P
= 0,020), ictericia (OR = 1,262,
P = 0,037
) y creatinina en aumento (OR = 4,436,
P = 0,013
). En términos de grado 3/4 eventos adversos, los SNP de MMS19L y RRM1 tiene el efecto predictivo más alto. SNPs de MMS19L estaban relacionados con totales de grado 3/4 eventos adversos (OR = 1,091,
P
= 0,024) y trombocitopenia de grado 3/4 (OR = 1,119,
P = 0,035
), mientras que los SNP de RRM1 estaban relacionados con el grado total de 3/4 eventos adversos (OR = 5,159,
P = 0,047
) y con el grado 3/4 vómitos (OR = 2,319,
P = 0,046
). ERCC5 estaba relacionada con la infección más (OR = 1,721, p = 0,017). No se encontró asociación estadísticamente significativa entre los SNPs de ERCC6, XPC, CCNH y toxicidad.
No hubo asociación estadísticamente significativa entre las características clínicas y la toxicidad de los resultados del análisis multivariado por la edad (OR = 0,990, p = 0,357), el sexo (OR = 0,837, p = 0,464), el tabaquismo (OR = 0,662, p = 0,073), el estado funcional ECOG (OR = 0,760, p = 0,286), estadio de la enfermedad (OR = 1,027, P = 0,916), histología (OR = 1.454, p = 0,082), y los regímenes de quimioterapia (OR = 0,875, p = 0,439) (tabla 6).
Discusión
En este estudio , se investigó si SNPs en genes de la vía NER se asociaron con toxicidades de la quimioterapia basada en platino en pacientes tratados con CPNM avanzado. Se encontró que algunos SNPs en genes de la vía NER se correlaciona con la toxicidad en pacientes con CPNM avanzado, especialmente para los SNPs de MMS19L, RRM1 y ERCC5 podría tener algún papel en la predicción de los eventos adversos de la quimioterapia en pacientes con CPNM.
El tratamiento estándar para el NSCLC es la quimioterapia basada en platino doblete con el agente citotóxico tercera generación. No obstante, una limitación de la quimioterapia basada en platino son los efectos secundarios imprevisibles y, en ocasiones importantes, incluyendo gastrointestinales y la toxicidad hematológica, que a menudo complican la situación clínica, ya que puede poner en peligro el estado funcional de los pacientes o de su capacidad para tolerar terapias adicionales. Los compuestos de platino forman tanto intrastrand y aductos de ADN entre hebras que resultan en distorsión voluminoso de ADN y la desestabilización de la doble hélice. A menos que estos aductos se reparan antes replica el ADN, pueden dar lugar a sustituciones de nucleótidos, deleciones, y los arreglos chromosomere (mutagénesis) o a la activación de las vías de señalización celular que resultan en la muerte celular [14]. Estos aductos son responsables de la citotoxicidad de los agentes de platino, y el resultado clínico parece estar relacionada con el nivel de aductos de platino en el ADN en la circulación [15]. Reparación del daño del ADN es un proceso complejo llevada a cabo por una variedad de diferentes vías de reparación del ADN, incluyendo NER y la base de reparación por escisión (BER) vías, y desajuste de reparación de ADN (MMR) y así sucesivamente [16]. la reparación por escisión de nucleótidos es la principal vía para la eliminación de bases dañadas de ADN. Se sugiere que la reparación del ADN subóptima en realidad puede conducir a la eliminación de la disminución de las lesiones del ADN deletéreos en células espectadoras normales y por lo tanto aumentar la toxicidad a la terapia de platino. Como tal variación, constitutiva en la reparación nucleotideexcision (NER) la actividad puede ser un factor pronóstico de toxicidades relacionadas con el tratamiento en NSCLC avanzado [17], [18].
ERCC5 podría estar implicado en la eficacia de la quimioterapia que contiene oxaliplatino para el cáncer colorrectal avanzado [19]. La herencia de genotipos de baja eficiencia implicadas en la reparación del ADN y la replicación puede contribuir a la diferencia en la susceptibilidad de cáncer de pulmón. Fue más frecuente en pacientes con hidrocarburo de ADN aromáticos policíclicos (HAP-ADN) niveles de aductos inferior a la media en NSCLC [20]. ERCC6 codifica una proteína de unión a ADN que es importante en la reparación por escisión de la transcripción de acoplamiento. La proteína parece interactuar con varias proteínas de la transcripción y la escisión de reparación, y puede promover la formación de complejos en los sitios de reparación. Un análisis de casos y controles reveló rs3793784 ERCC6: C & gt; G altera su actividad transcripcional y puede conferir susceptibilidad personalizado para el cáncer de pulmón [21]. MMS19 variantes de empalme poseen dominios funcionales distintos, MMS19 ejercen su función en la reparación y transcripción, dominios MMS19 específicos con efectos distintos en TNE y la transcripción y propone la posible contribución de las isoformas de la proteína en la regulación de MMS19 el cambio entre la transcripción y NER [22]. Ciclina H (CCNH) pertenece a la familia ciclina altamente conservado que funciona como reguladores de las quinasas CDK. estudio anterior muestra que también participa en el proceso de NER [23]. Xeroderma pigmentoso grupo C (XPC), que se localiza en 3p25 y codifica una proteína de 940 aminoácidos que forman in vivo un complejo supramolecular, juega un papel importante en la reparación del ADN. funcionamiento defectuoso XPC se ha demostrado que resulta en un fenotipo propensos cáncer. Más recientemente, múltiple in vivo y en experimentos in vitro indican que XPC parece estar implicada en la iniciación de varios daño inducido por respuestas celulares de ADN [24]. subunidad ribonucleótido reductasa M1 (RRM1) se encuentra en 11p15.5 segmento de cromosoma, que se requiere para la producción de desoxinucleótido que es un paso crucial en la síntesis y reparación del ADN. Los estudios clínicos sugieren que la sobreexpresión de RRM1 se correlaciona con la resistencia a la terapia basada en gemcitabina [25].
SNPs en genes de la vía NER potencialmente podrían ser factores predictivos de la toxicidad del tratamiento del cáncer. Sakano S et al [26] compuesto por 101 pacientes con cáncer de vejiga tratados con quimioterapia basada en platino, y siete polimorfismos en XPC, XPD, XPG, XRCC1, XRCC3, TP53 y MDM2 se genotipo. Encontraron más de dos alelos totales variantes en los genes de reparación por escisión de nucleótidos que se asociaron significativamente con neutropenia grado 3/4. Cualquier grado 3/4 toxicidad hematológica se asoció significativamente con la Gln /Gln o Lys genotipos /Gln + Glu /Gln de XPC en comparación con Lys /Lys. Kweekel DM et al [27] estudiaron 91 cáncer colorrectal avanzado para identificar SNPs en las vías de reparación del ADN que están asociados con la eficacia y la toxicidad en los pacientes que recibieron oxaliplatino y capecitabina. Encontraron que la metiltransferasa-6-metiltransferasa de ADN-genesO (MGMT A), la ligasa I (LIG1) y ERCC2 se asociaron significativamente con los grados 3/4 toxicidad. Los portadores del alelo mutante mostraron un riesgo menor de desarrollar grados 3/4 toxicidad. Wu W et al [11] utiliza láser de desorción /ionización por espectrometría de masas de tiempo de vuelo asistida por matriz para determinar el genotipo de los tres polimorfismos de XPD en 209 en estadio III y pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas IV tratados con quimioterapia basada en platino. Los homocigotos variantes de XPD polimorfismo Arg p.Arg156 (rs238406) se asociaron con un riesgo significativamente mayor de grado 3/4 toxicidad hematológica, y, más concretamente, la toxicidad severa leucopenia. Wang ZH et al [28] evaluaron la previsibilidad de la reparación del ADN XRCC1 SNPs para los grados basados en cisplatino 3/4 de toxicidad relacionada con la quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón avanzado recién diagnosticado. Se encontró que al menos una variante XRCC1 Arg399 Glnallele se asoció con un aumento significativo del riesgo de toxicidad global de grado 3/4 y 3/4 de grado de toxicidad gastrointestinal.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, nuestro estudio es un estudio retrospectivo y muchos factores, sobre todo para los diferentes regímenes de combinación, pueden influir en los resultados. En segundo lugar, la incidencia de la toxicidad relacionada con la quimioterapia en nuestro estudio es relativamente menor que otros ensayos informados antes, especialmente para la toxicidad de grado 3/4. La menor tasa de toxicidad puede influir en los resultados de nuestro estudio. En tercer lugar, el número relativamente pequeño de pacientes en nuestro estudio puede no ser tiene el poder suficiente para detectar diferencias potencialmente relevantes. Sin embargo, la mayoría de estos SNPs no han sido previamente estudiado si están relacionados con la toxicidad inducida por la quimioterapia. Esta es la primera vez para estudiar si estos SNPs están relacionados con la toxicidad. que todavía se encuentran algunos SNPs en genes de la vía NER correlacionados con la toxicidad en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado tratados con quimioterapia.
Conclusión
Algunos SNPs en genes de la vía NER correlacionados con la toxicidad de avanzada de células no pequeñas en pacientes con cáncer pulmonar tratados con quimioterapia, especialmente para los SNPs de MMS19L, RRM1 y ERCC5, pueden tener algún efecto para predecir los eventos adversos de la quimioterapia en pacientes con CPNM.