sistemática
Extracto
Objetivo
radioterapia torácica (RTT) es un componente crítico del tratamiento de estadio limitado de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC-LS). Sin embargo, la dosis de radiación /fraccionamiento óptimo sigue siendo difícil de alcanzar. Este estudio examinó la evidencia actual y exploró la relación dosis-respuesta en pacientes con LS-SCLC que fueron tratados con radio-quimioterapia.
Materiales y Métodos
Un análisis cuantitativo se realizó a través de una búsqueda sistemática en PubMed , web of Science, y la Biblioteca Cochrane. Las correlaciones entre la dosis efectiva biológica (CAMA) y la mediana de supervivencia global (MOS), la mediana de supervivencia libre de progresión (MPFS), de 1, 3 y 5 años de supervivencia global (SG), así como una recaída local (LR) fueron evaluados.
resultados
en total, 2389 pacientes en 19 ensayos se incluyeron en este estudio. Entre estos 19 ensayos, siete fueron realizados en Europa, ocho se realizaron en Asia y cuatro se realizaron en los Estados Unidos. Los 19 ensayos que se incluyeron consistieron de 29 brazos con 24 concurrente y 5 brazos TRT secuenciales. Para todos los estudios incluidos, los resultados mostraron que un cuarto superior prolonga los MOS (R
2 = 0,198, p & lt; 0,001) y el MPFS (R
2 = 0,045, p & lt; 0,001). Los resultados también mostraron que el aumento de BED mejoró el OS de 1, 3, y 5-años. Un incremento de 10-Gy añadió un 6,3%, un 5,1% y un beneficio 3,7% para el OS de 1, 3, y 5-año, respectivamente. Además, la cama estaba correlacionada negativamente con LR (R
2 = 0,09, p & lt; 0,001). Un análisis de subgrupos de los concurrentes TRT mostró que un alto prolongado en cama los MOS (p & lt; 0,001) y el MPFS (p & lt; 0,001), mejoró el sistema operativo de 1, 3 y 5 años (p & lt; 0,001) y la disminución de la tasa de LR (p & lt; 0,001).
Conclusión
Este estudio mostró que un aumento de la cama estaba asociada con un mejor sistema operativo, la SLP y la disminución de LR en pacientes con LS-SCLC que fueron tratados con quimioterapia combinada , lo que indica que la estrategia de aumento de la dosis de radiación durante un período de tiempo limitado vale la pena explorar en un ensayo clínico prospectivo
Visto:. Zhu L, Zhang S, X Xu, Wang B, Wu K, Q Deng, et al. (2016) Aumento Biológica dosis efectiva de radiación se correlaciona con la supervivencia prolongada de los pacientes con estadio limitado microcítico de pulmón: una revisión sistemática. PLoS ONE 11 (5): e0156494. doi: 10.1371 /journal.pone.0156494
Editor: Fan Yang, Hospital de la Universidad de Pekín La gente, china supplier
Recibido: 8 Febrero de 2016; Aceptado: 16-may de 2016; Publicado: 26-may 2016
Derechos de Autor © 2016 Zhu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por becas de Major Ciencia y Tecnología Proyecto de Innovación de Hangzhou (. subvención sin 20112312A01; kpb.hz.gov.cn), Nacional Fundación de Ciencias naturales de China (sin subvención 81272611;. www.nsfc.gov.cn), Fundación de Ciencias Médicas de Zhejiang de China (sin subvención 2014KYA178;. www.zjmed.org.cn), Enfermedad clave Hangzhou y disciplina Fundación de China ( conceder ninguna 20140733Q15;. www.hzst.gov.cn), Fundación de Ciencias de Zhejiang Provincial Naturales de China (concesión no LY15H160010;. www.zjnsf.gov.cn), y el Proyecto Principal de Medicina de Hangzhou (concesión no 20130733Q03;. www. hzst.gov.cn). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) representa el 15% de todos los cánceres de pulmón. La combinación de dos fármacos de etopósido y cisplatino sigue siendo el estándar de cuidado para el CPCP [1]. En estadio limitado de células pequeñas de cáncer de pulmón (LS-SCLC), que se define como enfermedad que puede ser incluido dentro de los campos de radioterapia razonables, da cuenta de un tercio de todos los casos de SCLC el momento del diagnóstico [2]. Quimio-radioterapia concomitante (CRT) es el tratamiento estándar para LS-SCLC y se utiliza ampliamente en la práctica clínica [3,4]. CRT, junto con la irradiación craneal profiláctica (PCI), ha dado como resultado un amplio supervivencia media global (SG) de 15,5 a 28,5 meses [5,6].
radioterapia torácica (RTT) es un componente crítico de el tratamiento de la LS-SCLC. La eficacia de la TRT está estrechamente relacionada con la dosis de radiación, pero esta estrategia de tratamiento es más complicado en la práctica clínica. Actualmente, las dosis totales que van desde 45 hasta 50 Gy se han utilizado con el fin de limitar la toxicidad, pero mantener la eficacia [7]. Los datos previos han indicado que las dosis de 45 a 50 Gy se asocian con una alta tasa de fracaso locorregional, y una dosis-respuesta todavía se considera en dosis ≥50 Gy, lo que sugiere la posibilidad de altas dosis de radiación [8,9]. Se han hecho intentos para administrar altas dosis de radiación, pero, por desgracia, CALGB 39808, 30002 y 30202 fallado en demostrar la superioridad de alta dosis (70 Gy) de radiación [10]. Algunos expertos atribuyen esto al tiempo prolongado de radiación total (ORT) de la dosis 70 Gy. De hecho, varios factores, incluyendo dosis única, esquema de fracción, así como la ORT puede tener un impacto en el resultado.
La dosis efectiva biológica (BED) se basa en el tejido /la radiosensibilidad del tumor, dosis por fracción, número total de dosis y la ORT [11-13]. Debido a que es una combinación de ambos factores físicos y radiobiologic, la cama podría reflejar la cantidad de daño letal a un tejido dado en una dosis establecida en el tiempo y su respuesta biológica [14]. Debido a la transformación de la cama permite la comparación de los diferentes horarios de radiación, la cama es ahora ampliamente utilizado en la evaluación de la radioterapia [15]. TRT juega un papel importante en el tratamiento de LS-SCLC, pero la dosis de radiación /fracción óptima sigue siendo difícil de alcanzar. Este estudio examinó la evidencia actual y exploró la relación dosis-respuesta en la perspectiva de la cama.
Materiales y Métodos
Búsqueda por publicación
Se realizaron búsquedas en PubMed, Web of Science, y la Cochrane Library para los ensayos que fueron publicados desde 1966 hasta Aug 25, 2015. la estrategia de búsqueda utilizada tanto en términos MeSH y palabras de texto libre para aumentar la sensibilidad. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: "etapa limitada /enfermedad limitada", "el cáncer de pulmón de células pequeñas /carcinoma", "LS-SCLC /LD-SCLC", y "la radioterapia /radiación". Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Hangzhou First People
Criterios de inclusión y de exclusión
Los criterios de inclusión fueron los siguientes:. (1) Los estudios prospectivos ≥1 grupo que contiene TRT para LS- SCLC; (2) Para minimizar la heterogeneidad, sólo se incluyeron estudios en los que el régimen de quimioterapia etopósido y cisplatino (EP) o etopósido y carboplatino (CE) compuesto; (3) Los estudios que informaron sobre la recaída local (LR), la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) Los pacientes que respondieron a la quimioterapia solamente, sino que también recibieron TRT; (3) Las cartas, editoriales, opiniones de expertos, informes de casos y exámenes; (4) Los estudios sin datos utilizables; (5) Duplicar publicaciones.
Datos de extracción
Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos de los estudios elegibles, y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer investigador. Para cada estudio, la siguiente información se registró:. El primer autor, año de publicación, número de pacientes, la dosis por fracción, la dosis total, ORT, LR, PFS y OS de prueba
El análisis estadístico
Para examinar la relación dosis-respuesta entre la cama y LR, sistema operativo, así como la SSP, los análisis de regresión lineal ponderada por tamaño de la muestra se utilizaron. Para la tasa de OS de 1 a 5 años, se utilizaron los siguientes métodos para extraer los datos: (1) obtenido directamente a partir de la publicación; (2) calculados y recuperados a partir de curvas de Kaplan-Meier. Para la mediana de SG y la SSP mediana (MOS y MPFS), también se utilizaron los métodos antes mencionados. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 22.0 de IBM.
P
los valores inferiores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Para el cálculo de la cama, se utilizaron las siguientes fórmulas [16]:
Donde
α /β
= 10,
α
= 0,3,
T
olla
= tiempo de duplicación potencial (5,6 días),
n
representa el número total de fracciones,
d
representa la dosis por fracción,
t representa el tiempo
radiación total (días).
resultados
Características de los estudios incluidos
Como se muestra en la figura 1, la búsqueda electrónica produjo 508 registros. Después de los títulos y los resúmenes fueron examinados, 33 artículos de texto completo Se evaluó la elegibilidad. Por último, los artículos 19 [5,6,17-33] se incluyeron en esta revisión sistemática. Entre estos 19 ensayos, siete fueron realizados en Europa, ocho se realizaron en Asia y cuatro se realizaron en los Estados Unidos. Estos 19 ensayos consistieron en 29 brazos con 24 concurrente y 5 brazos radioquimioterapia secuencial. En lo que respecta a la quimioterapia, 4 estudios tenía 7 brazos basados en CE y 15 estudios tenían 22 armas basadas en PE. Estos estudios se resumen en detalle en la Tabla 1.
Análisis de regresión lineal de todos los estudios incluidos.
En total, 2389 pacientes en 19 ensayos se incluyeron en este estudio. Veinticinco de 29 armas y 15 de 29 brazos informó el MOS y MPFS, respectivamente. El MOS y MPFS variaron de 14,5 a 34 meses y de 9,5 a 19,4 meses, respectivamente. Los resultados mostraron que un cuarto superior prolonga los MOS (R
2 = 0,198, p & lt; 0,001) y el MPFS (R
2 = 0,045, p & lt; 0,001) (Figura 2A y 2B). Con el fin de explorar el impacto de la cama en la supervivencia a largo plazo, se analizó la correlación entre la cama con el sistema operativo de 1, 3 y 5 años. Este análisis mostró que un aumento de la CAMA mejoró el sistema operativo de 1, 3 y 5 años (R
2 = 0,228, p & lt; 0,001; R
2 = 0,134, p & lt; 0,001; R
2 = 0,085, p & lt; 0,001, respectivamente) (Fig 2C-2E). Un incremento de 10-Gy añadió un 6,3%, un 5,1% y un beneficio 3,7% con respecto al OS de 1, 3, y 5-año, respectivamente. Los datos anteriores indican que una dosis total de 45-50 Gy todavía se asoció con una alta tasa de fracaso locorregional, pero si un aumento de la cama podría disminuir la tasa LR era desconocido. Por lo tanto, además se analizó la relación entre la cama y LR. Los resultados mostraron que la cama estaba correlacionada con la incidencia de la LR (R
2 = 0,09, p & lt; 0,001) (Figura 2F). Un incremento de 10 Gy en la cama podría disminuir la tasa de LR en un 7,1%. Como estaba presente en todos los estudios incluidos heterogeneidad significativa (R pequeña
2 Valor), el próximo realizaron análisis de subgrupos.
Asociación entre la cama y Mos (A), MPFS (B), OS-1 año ( C), 3-años OS (D), 5-años OS (e), y LR (F) para todos los estudios incluidos. Cada punto en el gráfico representa un valor de un brazo. El tamaño de los puntos representa el tamaño de la muestra. Todos los análisis se llevaron a cabo por métodos de regresión lineal ponderada por tamaño de la muestra.
RURAL, dosis efectiva biológica;
Mos
, mediana de supervivencia global; 1, 3, 5 años
OS de prueba, de 1, 3, la supervivencia global a 5 años;
LR
, recaída local
Análisis de quimio-radioterapia concomitante
Los estudios anteriores han indicado que la quimio-radioterapia concomitante es uno de los tratamientos médicos óptimos para LS- SCLC. Por lo tanto, se realizó este análisis para explorar la relación dosis-respuesta de la cama en la fijación de quimio-radioterapia concomitante. Después de la eliminación de los 3 estudios que reportaron ser secuencial quimio-radioterapia [23,24,29], 2041 pacientes de 16 estudios fueron incluidos en los análisis de subgrupos posterior. El resultado reveló que un cuarto superior podría prolongar los MOS (R
2 = 0,229, p & lt; 0,001) y el MPFS (R
2 = 0,034, p & lt; 0,001) (Figura 3A y 3B). De acuerdo con nuestro modelo calculado, un aumento en el lecho de un 45 y 60 Gy añadió 6,5 meses para los MOS. Además, nuestros datos muestran que un aumento del BED mejoró el OS de 1, 3, y 5-año (Fig 3C y 3E) y la disminución de la tasa de LR (R
2 = 0,147, p & lt; 0,001) (Fig 3F ).
Asociación entre la cama y Mos (A), MPFS (B), 1 año de OS (C), de 3 años OS (D), SG a 5 años (e), y LR (F ) en el contexto de quimio-radioterapia concomitante. Cada punto en el gráfico representa un valor de un brazo. El tamaño de los puntos representa el tamaño de la muestra. Todos los análisis se llevaron a cabo por métodos de regresión lineal ponderada por tamaño de la muestra.
RURAL, dosis efectiva biológica;
Mos
, mediana de supervivencia global; 1, 3, 5 años
OS de prueba, de 1, 3, la supervivencia global a 5 años;
LR
, recaída local
Discusión
Este estudio revisó la evidencia actual y exploró el potencial de la TRT altas dosis para el tratamiento de LS-SCLC. Nuestros resultados mostraron que un aumento prolongado en cama el sistema operativo y la SSP. Un incremento de 10-Gy también añadió un 6,3%, un 5,1% y un beneficio 3,7% con respecto al OS de 1, 3, y 5-año, respectivamente. Un estudio retrospectivo de 205 pacientes reclutados LS-SCLC y comparó los resultados de una cama alta (& gt; 57Gy) y una cama baja (≤57Gy). Ese estudio demostró que la cama alta (& gt; 57 Gy) grupo tuvieron una mejor SG y SLP
En la actualidad, la combinación de platino y etopósido es la quimioterapia estándar para LS-SCLC.. Un meta-análisis de cuatro ensayos elegibles no mostró diferencias en la eficacia entre cisplatino y carboplatino como tratamiento de primera línea para el CPCP [34]. Con el fin de minimizar los efectos inducidos por la quimioterapia, sólo se incluyeron los ensayos que adoptaron el régimen de cisplatino /carboplatino más etopósido. Este estudio cuenta con siete brazos basados en CE y veinte y dos brazos a base de PE.
A finales de 1950, el Grupo de Estudio de pulmón Administración de Veteranos (VALSG) define LS-SCLC como una enfermedad que se limita a la ipsilateral hemitórax que podría ser entendido en un solo campo de radiación [35]. Esta definición indirectamente ilustra el importante papel de la RT en LS-SCLC. quimioterapia de primera línea por sí sola podría lograr una tasa de respuesta del 60-70%, mientras que la combinación de quimioterapia y TRT mejorar aún más la supervivencia global [3,36,37]. Los esfuerzos que exploran la programación óptima TRT están actualmente en marcha. En 2002, JCOG9104 evaluó la eficacia de TRT concurrente y secuencial para LS-SCLC y demostró que concurrente TRT fue más eficaz que TRT secuencial [25]. En este estudio, 5 brazos de 4 ensayos incluyeron secuencial TRT, mientras que 24 de los brazos 17 ensayos incluyeron TRT concurrente. Encontramos que la cama se correlacionó positivamente con el sistema operativo en el entorno de la TRT concurrente (p & lt; 0,001). Esto sugiere que una relación dosis-respuesta todavía existía incluso en el caso de una cama alta (más de 45 Gy /30 M /15 d). Una estrategia de alto CAMA podría ser considerado como una opción en los ensayos futuros.
fracaso del tratamiento local se produce en aproximadamente el 30% de los pacientes LS-SCLC que son tratados con la terapia estándar actual. LR es un importante factor de riesgo de la supervivencia. Nuestros resultados mostraron que la cama se correlacionó negativamente con LR (p & lt; 0,001). Un incremento de 10 Gy en el lecho podría disminuir la tasa de LR en un 5,5%. Esto sugiere que una disminución en el fracaso local podría llegar a contribuir a un beneficio en la SG en pacientes que son tratados con una cama alta. Sin embargo, RTOG 0617 demostrado pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de recibir una alta dosis de 74Gy tuvieron una supervivencia peor que 60 Gy en la era de la puesta en escena de PET-CT y la radioterapia moderna [38]. El aumento de dosis podría ofrecer mejor control local, así como el potencial beneficio en la supervivencia, mientras que la toxicidad correspondiente no se pudo ingored. RTOG0617 se centró en la prevención de la neumonitis por radiación en el diseño, mientras que subestimar la importancia de la protección del corazón. El análisis mostró dosis cardíaco elevado en el grupo de dosis alta podría haber aumento de la mortalidad. análisis de la calidad de vida del ensayo indicó IMRT proporciona una mejor protección de los tejidos normales [39], lo que sugiere aumento de la dosis de SCLC podría emplear la técnica de radiación avanzada y valorar la importancia de la protección del tejido normal en los ensayos futuros.
SCLC se caracteriza por una alta tasa de invasión y proliferación rápida. Total de mediciones basadas en dosis subestiman el efecto de la proliferación acelerada durante un recorrido de la radiación, especialmente de 30-40 días después de recibir la dosis inicial. CALGB 39808, 30002 y 30202 compararon la eficacia de 45 Gy y 70 Gy de radiación en pacientes con LS-SCLC, pero estos ensayos no lograron demostrar la superioridad de alta dosis (70 Gy) de radiación [10]. Este fracaso podría atribuirse a ORT prolongada en el entorno de 70 Gy de radiación. Anteriores estudios informaron el T
olla de SCLC varió de 2,6 a 8,6 días [40-42]. La alta tasa de proliferación hace repoblación extremadamente importante durante el final del ciclo de tratamiento. La terapia de rehidratación oral de los ensayos incluidos varió de 3 a 7 semanas. Por lo tanto, era necesario tomar la ORT en cuenta.
Muchos investigadores propusieron modelos para calcular el BED para SCLC. Entre estos modelos, estuvimos de acuerdo con el modelo propuesto por
Fowler JF
. [16] que se llevó a TRO y el tiempo de duplicación del tumor en cuenta al mismo tiempo y también se utilizó en el estudio de los
Schild
[43]. Nuestro estudio anterior también ha adoptado este modelo para investigar la radiación de dosis-respuesta biológica para los pacientes chinos [44]. T
olla de SCLC varió de 2,6 a 8,6 días registrados por la publicación anterior. En este estudio, T
maceta se establece en 5,6 días, que era lo mismo con el estudio de los
Schild
.
Schild et al
. encontrado el coeficiente de correlación de Pearson de 0,81 entre la cama y la supervivencia a los 5 años lo que indica una fuerte correlación positiva. A pesar de que se lleva a cabo así, los autores sólo incorporaron 8 estudios y los estudios más recientes no se incluyeron como limitación del momento de la publicación. Además, los parámetros de LR y la SSP no se analizaron en este estudio. Por lo tanto, es de suma importancia para llevar a cabo este estudio.
Sin embargo, R
2 valores fueron pequeños, tanto en el MPFS y análisis de LR. Esto puede explicarse por las siguientes razones: (1) para obtener datos de supervivencia, los investigadores generalmente seguidos pacientes periódicamente, y por lo tanto, era relativamente fácil de registrar estos datos, en especial en los estudios prospectivos; (2) La evaluación de LR y MPFS dependía de exámenes de imagen. Mientras que diferentes estudios adoptan diferentes técnicas que incluyen la radiografía de tórax, tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones, estas técnicas variadas en sus sensibilidades. Además, los datos de supervivencia se podrían obtener por teléfono o por otras herramientas de comunicación, mientras que la evaluación de la SLP y la LR se limita a la hospital. El cumplimiento del paciente, inevitablemente, tuvo un impacto en la evaluación
.
Sin embargo, nuestro estudio tiene varias limitaciones. El momento de la radioterapia (frente a temprana después), el programa de dosis de la quimioterapia, esquema de radiación (frente a una vez al día dos veces al día), y los tipos de radiación (,, la radioterapia de intensidad modulada en 3 dimensiones convencionales) todos dieron resultados diferentes . En comparación con la radiación diaria fraccionamiento, fraccionamiento de radiación dos veces al día mostraron un mejor beneficio en la supervivencia [17,20,28]. Aunque la radiación fraccionamiento dos veces al día supera el problema de la repoblación tumoral y la reoxigenación, la inconveniencia de este horario y cumplimiento de los pacientes limita su uso. La mayor parte de los artículos incluidos fueron de fase con un solo grupo II de los estudios con tamaños de muestra pequeños, y por lo tanto nuestros resultados eran propensos a ser influenciados por posibles errores, aunque habíamos realizado estos cálculos después de que fueron ponderados por tamaño de la muestra. Los pacientes de diferentes regiones que participaron en los estudios que se llevaron a cabo en diferentes centros de investigación aumentó la heterogeneidad inherente y podrían haber influido en la validez de los resultados. Por otra parte, el lapso de tiempo de publicaciones incluidas era tan largo como 20 años. Los avances en las técnicas de radiación y el diagnóstico radiológico, así como nuevos sistemas de clasificación y tratamientos de apoyo tienen el potencial de proporcionar beneficios de supervivencia. Sin embargo, este estudio todavía tenía ciertas implicaciones que podrían contribuir a la exploración de un esquema óptimo para la TRT LS-SCLC.
En conclusión, pensamos que era necesario llevar a cabo esta revisión sistemática. Este estudio exploró la correlación de la cama con MOS, MPFS, de 1, 3 y 5 años OS y LR. Los resultados mostraron que un aumento de la cama podría prolongar la supervivencia y disminuir LR. En comparación con el esquema de radiación aceptada actual (45 Gy /30 M /15 d), una cama más alta podría ser una estrategia viable.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0156494.s001 gratis (DOC)