Extracto
Aplicaciones
La gemcitabina, un anticancerígeno de tercera generación agente, se ha demostrado ser activa en varios tumores sólidos. La hemorragia de alto grado (grade≥3) se ha reportado con esta droga, aunque el riesgo general sigue siendo incierto. Hemos llevado a cabo un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios que evalúan la incidencia y el riesgo de hemorragia alto grado asociada con gemcitabina.
Métodos
Pubmed para los artículos publicados del 1 de enero de 1990 a diciembre 31, 2012. Los estudios elegibles incluyeron fase aleatorio, controlado II y III ensayos que evalúan frente a la terapia no basada en gemcitabina en pacientes con tumores sólidos a base de gemcitabina. Se extrajeron los datos sobre la hemorragia de alto grado. En general las tasas de incidencia, el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon empleando fijo o modelos de efectos aleatorios en función de la heterogeneidad de los ensayos incluidos.
Resultados
se incluyó total de 6433 pacientes de 20 ensayos. Entre los pacientes tratados con quimioterapia basada en gemcitabina, la incidencia global de hemorragia de alto grado (IC del 95%: 0,9 a 3,1%) 1,7%, y el riesgo relativo de hemorragia de alto grado fue 2,727 (IC del 95%: 1,581 a 4,702, p & lt; 0,001). El análisis exploratorio de los subgrupos reveló el mayor riesgo relativo de hemorragia en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) pacientes (RR: 3,234; IC del 95%, 1,678-6,233;
p Hotel & lt; 0,001), ensayos de fase II ( RR IC del 7.053, el 95%: 1,591 a 31,27;
p
= 0,01), los ensayos reportados durante 2006-2012 (RR: 3,750; IC del 95%: 1,735 a 8,108,
p Hotel & lt; 0,001) y gemcitabina utiliza como agente único (RR 7,48; IC del 95%:. 0,78-71,92; p = 0,081)
Conclusión
la gemcitabina se asocia con un riesgo significativo aumento de alto grado hemorragia en pacientes con tumores sólidos, en comparación con la terapia basada en gemcitabina no
Visto:. Hu Y, Wang J, H Tao, Wu B, Sun J, Cheng Y, et al. (2013) El aumento del riesgo de hemorragia de alto grado en pacientes con cáncer tratados con gemcitabina: Un meta-análisis de 20 ensayos controlados aleatorios. PLoS ONE 8 (9): e74872. doi: 10.1371 /journal.pone.0074872
Editor: Explosión V. Bui, como Universidad de Melbourne, Australia |
Recibido: 2 de mayo de 2013; Aceptado: 6 Agosto de 2013; Publicado: 23 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Hu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Alto grado de hemorragia es una causa importante de morbilidad. y la mortalidad en pacientes con cáncer [1], [2], [3], [4]. Aunque la presencia de tumor maligno en sí y sus cambios fisiológicos asociados son probables los principales contribuyentes a un aumento del riesgo de hemorragia, varios tratamientos de cáncer, incluyendo agentes dirigidos, agentes citotóxicos, y medicamentos para el cuidado de apoyo [5], [6], [7], [ ,,,0],8], [9], también han sido asociados con un mayor riesgo de hemorragia. Desde aprobado primero en 1996 para el tratamiento de carcinoma de páncreas no resecable, gemcitabina, un antimetabolito de pirimidina ampliamente utilizado que interfiere con la síntesis de ADN, se ha demostrado que es activo en otros tumores sólidos [10], [11], [12], [13 ], [14], [15], [16], [17]. Aunque los eventos adversos más comunes asociados con gemcitabina son la mielosupresión y la función hepática de leve anomalías [18], hemorragia de alto grado (grade≥3) se ha informado de forma esporádica en varios ensayos controlados aleatorios (ECA) [19], [20], [21] , [22], [23], [24], [25]. Sin embargo, el riesgo de sangrado de alto grado en pacientes con cáncer que reciben gemcitabina que ha sido observados en los ensayos clínicos no ha sido completamente consistente, y ninguno de estos ensayos es lo suficientemente grande como para definir el riesgo global. Además, un ensayo individual puede estar limitado al estudio de un tipo de tumor. Por lo tanto, proponemos que la puesta en común de los análisis de los estudios actuales puede proporcionar una mejor comprensión del riesgo general de hemorragias de alto grado en pacientes con cáncer que reciben gemcitabina. Como resultado de ello, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de ECA para evaluar la incidencia y el riesgo relativo (RR) de la hemorragia de alto grado en pacientes con cáncer que reciben
Métodos
Fuente de datos
La selección y sistemática revisión de los ensayos se realizó de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) declaración (véase Lista de verificación S1) [26 ]. Se seleccionaron los ensayos de los publicados en PubMed entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2012, con "gemcitabina", "cáncer", "carcinoma", y "ensayo clínico aleatorio" como palabras clave. Sólo los ensayos publicados en publicaciones revisadas por pares en forma de manuscrito completo en Inglés fueron elegibles. Sólo la publicación más reciente se incluye cuando se identificaron los duplicados.
Selección de los estudios
Nuestro objetivo principal fue evaluar la asociación entre el tratamiento con terapia y el alto grado de hemorragia basada en gemcitabina en pacientes con cáncer . Los ensayos clínicos que cumplan los siguientes criterios fueron incluidos en el meta-análisis: 1) prospectivo aleatorizado de fase controlada II o III de ensayo de pacientes con cáncer, 2) la asignación aleatoria de los participantes al tratamiento con gemcitabina o no gemcitabina-que contiene la terapia, y 3) disponibles datos sobre la hemorragia de alto grado. La calidad de los informes de los ensayos clínicos se evaluó y se calcula utilizando el tema de 5 escala de Jadad incluyendo la asignación al azar, doble cegamiento y los retiros como se describe anteriormente [27].
Extracción de datos y el punto final clínico
la extracción de datos se llevó a cabo de forma independiente por dos investigadores (YH y WJ), y cualquier discrepancia entre los revisores fue resuelta por consenso. Para cada estudio, se extrajo la siguiente información: autor, año de publicación, fase de prueba, los brazos de tratamiento, el número de pacientes reclutados, la cantidad evaluables para toxicidad, que subyace a la malignidad, la edad media, la duración media del tratamiento, la mediana de supervivencia libre de progresión, los resultados adversos de interés (eventos hemorrágicos de alto grado), la dosis de gemcitabina (mg /m
2). Los siguientes resultados adversos fueron considerados como eventos hemorrágicos y se incluyeron en el análisis principal: equimosis o petequias; epistaxis; hemorragia ocular; hemorragia gastrointestinal; hemorragia de las encías; La hemorragia de inyección; hematemesis; hematuria; hemoptisis; hemorragia no específica; hemotórax; melena; menorragia; metrorragia; púrpura; hemorragia rectal; hemorragia retroperitoneal; hemorragia del SNC; y hemorragia vaginal (incluye la menorragia y metrorragia). También se incluyeron (cuando esté disponible) las incidencias de alto grado (grado 3 o superior) eventos hemorrágicos. Se evaluaron y registraron eventos adversos de acuerdo a los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer (versión 2 o 3), que han sido adoptados ampliamente en el cáncer de ensayos clínicos [28].
Análisis estadístico
Todo Los análisis se realizaron utilizando el software Stata versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EE.UU.) y el software abierto Meta-Analyst versión 4.16.12 (Universidad de Tufts, http://tuftscaes.org/open_meta/URL). Para el cálculo de incidencia, el número de pacientes con eventos hemorrágicos de alto grado y el número de pacientes que reciben gemcitabina se extrajeron de los ensayos clínicos seleccionados; la proporción de pacientes con eventos hemorrágicos de alto grado y el intervalo de confianza del 95% (IC) se han obtenido para cada estudio. Para el cálculo del riesgo relativo (RR), los pacientes asignados a la terapia basada en gemcitabina se compararon solamente con los asignados al tratamiento de control en el mismo ensayo. la heterogeneidad entre los estudios se estimó mediante la χ Q estadístico basado-2
[29]. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativa cuando
P
heterogeneidad & lt; 0,1. Si había heterogeneidad, los datos se analizaron mediante un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian Larid). En ausencia de heterogeneidad, una modelo de efectos fijos se utilizó (método de Mantel-Haenszel). correcciones de continuidad con 0,5 fueron adoptadas para los ensayos con cero eventos en uno o ambos brazos. A dos caras
p-valor
inferior a 0,05 fue considerado significativo. Los análisis de subgrupos especificados se realizaron según el tipo de tumor, la fase de ensayos, año de publicación o los regímenes de tratamiento. Para evaluar la estabilidad de los resultados, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión secuencial de los estudios individuales. La presencia de sesgo de publicación se evaluó mediante el uso de las pruebas de Begg y Egger [30], [31].
Resultados
Literatura Sistemática Buscar
en la búsqueda bibliográfica publicaciones 1457 que describe el uso de gemcitabina y 20 ECA fueron incluidos en el meta-análisis. El proceso de selección se resume en la figura 1. En total, 6.433 pacientes fueron investigados en estos ensayos y tenían una variedad de tipos de cáncer: NSCLC (doce ensayos) [19], [20], [23], [32], [33 ], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], el cáncer de mama (tres ensayos) [24], [41], [42], el cáncer de páncreas (tres ensayos) [13], [43], [44], cáncer de vejiga (un ensayo) [21], carcinoma del desconocido (un ensayo) [45]. Todos los ensayos incluidos de forma aleatorizada. Ninguno fue controlado con placebo o doble ciego, y la mediana de la puntuación de Jadad fue de 2 (rango = 2-3). Tamaño de la muestra estaban en el rango de 50 a 1.135 pacientes, con siete ensayos incluidos & gt; 400 pacientes cada uno. De acuerdo con los criterios de inclusión de cada ensayo, se les exigió a los pacientes a tener una función renal, hepática y hematológica adecuada. La edad promedio de los participantes del estudio estaba en el rango de 53-77 años (algunos estudios sólo informaron la edad media). La Tabla 1 presenta el estudio y características de los pacientes de los ensayos incluidos.
Publicación Bias
No se detectó evidencia de sesgo de publicación para el RR de eventos hemorrágicos alto grado de este estudio por cualquiera de Begg o la prueba de Egger (prueba de Begg
p = 0,81
; prueba de Egger
p = 0,21
).
incidencia de hemorragia de alto grado
Un total de 6433 pacientes fueron incluidos en el análisis. En el grupo de gemcitabina, 53 pacientes experimentaron hemorragia de alto grado en comparación con 18 pacientes en el grupo de no-gemcitabina. La incidencia más alta (23,5%; IC del 95%, 13,9% -37,0%) como se observa en un ensayo de fase II NSCLC [35], y se observó la incidencia más baja en cinco ensayos en los que no se produjeron eventos hemorrágicos [23], [33 ], [34], [36], [42]. Utilizando un modelo de efectos aleatorios (prueba de heterogeneidad: Q = 81.314;
P Hotel & lt; 0,001;
I
2 = 77%), la incidencia de eventos hemorrágicos resumen de alto grado en pacientes que reciben terapia basada en gemcitabina fue de 1,7% (IC del 95%, 0,9% -3,1%, Figura 2).
Riesgo relativo de Alto grado de hemorragia
Para investigar la contribución específica de la gemcitabina para el desarrollo de eventos hemorrágicos y excluir la influencia de los factores de confusión como la propia enfermedad, y otras intervenciones terapéuticas, por lo tanto, determinan el riesgo relativo (RR) de eventos hemorrágicos asociados gemcitabina. Los resultados combinados demostraron que el uso de gemcitabina se asoció con un riesgo significativamente mayor de desarrollar hemorragia de alto grado con un RR de 2,727 (IC del 95%: 1,581 a 4,702, p & lt; 0,001, Figura 3). También hicimos un análisis de sensibilidad para examinar la estabilidad y la fiabilidad de los RR agrupados por omisión secuencial de los estudios individuales. Los resultados indicaron que la estimación de la significación de los RR agrupados no se vio significativamente influenciada por la omisión de un solo estudio (Figura 4).
Influencia del tipo de tumor subyacente de RR de Alto grado de hemorragia
Para determinar mejor las posibles relaciones entre gemcitabina y hemorragia de alto grado, hemos realizado varios análisis de subgrupos predefinidos, estratificar a los pacientes por tumores malignos, en fase de prueba y año de publicación (Tabla 2). La incidencia de hemorragia grave fue más alta entre los pacientes con NSCLC (2,0%; IC del 95%: 0,8 a 4,6%), seguido por el cáncer de páncreas (1,4%, IC 95%: 0,4 a 4,1%) y MBC (1,0%, 95% IC: 0,3 a 2,7%). El tamaño del efecto varió, y se observó el mayor riesgo relativo de hemorragia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (RR: 3,234; IC del 95%, 1,678-6,233; p
Restaurant & lt; 0,001), pero las diferencias entre los tipos de tumores no fueron estadísticamente significativas.
Influencia de la fase de los ensayos de RR de Alto grado de hemorragia
Teniendo en cuenta los riesgos potenciales que difieren de hemorragia entre la fase II y III de los ensayos, una análisis exploratorio estratificar a los pacientes por la fase de ensayo se realizó (Tabla 2). Curiosamente, el tamaño del efecto fue mayor en los ensayos de fase II (RR 7,053; IC del 95%: 1,591 a 31,27) en comparación con los ensayos de fase III (RR 2.211, IC del 95%: 1,211-4,038). Sin embargo, no hubo una diferencia significativa entre estos subgrupos.
Influencia del Año de la publicación de RR de la hemorragia de alto grado
La hipótesis de que la incidencia de hemorragia grave notificada en los ensayos clínicos sobre el cáncer puede haber incrementado en la última década. Por lo tanto, hemos explorado el impacto del año de publicación sobre la incidencia y riesgo relativo de hemorragia grave con la terapia basada en gemcitabina. En particular, la incidencia de hemorragia en los 9 ensayos publicados desde 1999 hasta 2005 fue del 2,1% (IC del 95%: 0,8 a 5,4%), en comparación con una incidencia de 1,6% (IC del 95%: 0,9 a 2,6%) en los 11 ensayos publicada entre 2006 y 2012. En los 11 ensayos publicados desde 2005 hasta 2012, la terapia basada en gemcitabina se asoció con un riesgo relativo de hemorragia de 3,75 (IC del 95%, 1,735-8,108). En los ensayos publicados entre 1999 y 2005, la terapia basada en gemcitabina se asoció con un riesgo relativo de hemorragia de 1.808 (IC del 95%, 0,806-4,057). Esta diferencia no alcanzó significación estadística.
Influencia de los tratamientos sobre el riesgo relativo de Alto grado de hemorragia
agentes concomitante con gemcitabina, incluyendo bevacizumab y sorafenib, podría aumentar el riesgo de hemorragia relacionada con gemcitabina- eventos. Para ello hemos realizado un análisis de subgrupos de acuerdo con los regímenes con gemcitabina. Un aumento del riesgo de eventos de hemorragia se observó en la gemcitabina se utiliza como agente único (RR 7.48, 95% :0.78-71.92), la combinación de doblete (RR 2,41; IC del 95%: 1,45 a 3,99) y la combinación triplete (RR 1,47; IC del 95% : 0,25-8,47) en comparación con los controles, aunque el riesgo no aumentó significativamente en la terapia de la gemcitabina se utiliza como agente único (p = 0,081) y la combinación de triplete (p = 0,67) (Tabla 2). Una posible explicación para este hallazgo fue que había un número limitado de ensayos para investigar el riesgo de episodios de hemorragia en gemcitabina utilizados en monoterapia y en combinación triplete, por lo tanto el poder de investigar el riesgo era pequeño. Curiosamente, el tamaño del efecto fue mayor en gemcitabina se utiliza como agente único en comparación con la combinación de gemcitabina, lo que sugiere que los agentes concomitantes con gemcitabina habían limitado efectos sobre el riesgo de eventos hemorragia relacionada con gemcitabina.
Discusión
para nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis para investigar el riesgo de hemorragia alto grado asociada con gemcitabina. Nuestro análisis de los datos de los ensayos controlados aleatorios muestra que casi tres veces mayor riesgo de hemorragia de alto grado en pacientes con cáncer tratados con la terapia basada en gemcitabina. Además, la incidencia global de eventos hemorrágicos alto grado asociado gemcitabina es de 1,7% (IC del 95%, 0,9% -3,1%). Basándose en estos resultados, se podría concluir que mientras que la incidencia de la hemorragia de alto grado en los pacientes tratados con gemcitabina es baja, el uso de gemcitabina se asocia con aumento significativo del riesgo de hemorragia de alto grado cuando se compara con la terapia basada en no gemcitabina. Estos resultados podrían proporcionar información importante para los médicos que utilizan la gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer sólido.
Muchos factores como la edad, la raza, el sexo, la movilidad, el cáncer subyacente, y el uso concomitante de anticoagulantes o quimioterapia se sabe que contribuyen para el desarrollo de la hemorragia en pacientes con cáncer [46]. Por lo tanto, también exploramos los factores de riesgo de eventos hemorrágicos asociados gemcitabina. Nuestro análisis exploratorios de subgrupos revelar algunos resultados interesantes hipótesis de generación. Los tamaños del efecto varían en relación con el riesgo relativo de hemorragia en determinados tipos de tumores, y se observa el mayor riesgo relativo de hemorragia grave en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (RR: 3,234; IC del 95%, 1,678-6,233;
p Hotel & lt; 0,001). Sin embargo, la interpretación de estos hallazgos se ve obstaculizada por el escaso número de pacientes y eventos en ciertos subgrupos. Como resultado, los ensayos más alta calidad todavía se necesitan para investigar el riesgo de hemorragia asociado gemcitabina en estos tumores. Nuestra hipótesis es que la incidencia de hemorragia grave notificada en los ensayos clínicos en la última década puede haber aumentado debido a una mayor conciencia de que la hemorragia grave puede ser un tratamiento en lugar de las enfermedades relacionadas. De hecho, la incidencia de hemorragia grave es mayor en los ensayos publicados entre 2006 y 2012 en comparación con los ensayos publicados entre 1999 y 2005. Luego, también investigamos los diferentes riesgos de hemorragia entre la fase II y III de los ensayos. Curiosamente, el tamaño del efecto es mayor en los ensayos de fase II en comparación con los ensayos de fase III. Sin embargo, no hay ninguna diferencia significativa entre estos subgrupos. Por último, realizamos un análisis de subgrupos para detectar los efectos de sustancias concomitantes sobre el riesgo de hemorragia, y encontrar que existe un mayor riesgo de episodios de hemorragia en gemcitabina utilizados en monoterapia, en combinación doblete y la combinación triplete en comparación con los controles, aunque el el riesgo no aumentó significativamente en el tratamiento con gemcitabina se utiliza como agente único y la combinación triplete.
la patogénesis de la hemorragia gemcitabina inducida sigue sin estar claro, trombocitopenia inducida por gemcitabina puede estar directamente relacionada con su mayor riesgo de hemorragia, pero el riesgo de hemorragia depende no sólo el recuento de plaquetas, sino también de la enfermedad subyacente, la función plaquetaria y complicaciones tales como fiebre e infección o la presencia de defectos de la coagulación [47]. Se desconoce si la gemcitabina afecta a la cascada de la coagulación o de las células endoteliales. Como resultado de ello, todavía son necesarios estudios que se centran en este tema.
Nuestra meta-análisis tiene varias limitaciones. En primer lugar, este meta-análisis no se basa en datos de pacientes individuales, y meta-análisis basados en datos publicados tienden a sobreestimar los efectos del tratamiento en comparación con el análisis de datos de pacientes individuales. Además, se impidió un análisis más completo, como ajustar por factores basales y otras diferencias que existían entre los ensayos de los que se combinaron los datos. Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con cautela, como un meta-análisis basado en datos de pacientes individuales daría una estimación más fiable que una basada en datos publicados. En segundo lugar, los ensayos informaron cero hemorragia de alto grado en uno o ambos brazos también fueron incluidos para el análisis. En esta configuración, el uso de modelos de efectos fijos y correcciones de continuidad podrían sesgar los resultados hacia nulo. Pero sentimos que la inclusión de los ensayos que informaron cero hemorragia alto grado proporcionarían la estimación más conservadora. En tercer lugar, la estrategia de tratamiento diferentes, la duración y los regímenes han contribuido a aumentar la heterogeneidad clínica de los meta-análisis, lo que hizo que la interpretación de los meta-análisis más problemáticas, si bien se realizó un análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad. Además, los medicamentos dirigidos incluyendo bevacizumab [7], [9] y sorafenib [8], podría aumentado el riesgo de hemorragia, que es otro sesgo potencial para evaluar el riesgo de hemorragia por gemcitabina.
En conclusión, aunque la incidencia de hemorragia de alto grado en los pacientes tratados con gemcitabina es baja, un aumento significativo del riesgo de hemorragia de alto grado se detecta cuando se compara con el tratamiento no-gemcitabina. Los médicos deben tener precaución al usar la terapia basada en gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer, especialmente aquellos con alto riesgo.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0074872.s001 gratis (DOC)