Resumen
Antecedentes y objetivos
N-acetiltransferasa
(NAT) 2 es una importante enzima implicada en el metabolismo de los diferentes xenobióticos, incluyendo carcinógenos potenciales, cuyos fenotipos se informó que estar relacionado con la susceptibilidad individual al cáncer colorrectal (CCR). Sin embargo, los resultados siguen siendo contradictorios. Para evaluar la relación entre el
NAT2
fenotipos y el riesgo de CCR, se realizó este meta-análisis.
Métodos
Se realizó una búsqueda exhaustiva en la literatura para identificar todos los casos y controles o se utilizaron estudios de cohortes de estado de acetilación NAT2 en la susceptibilidad de CRC mediante la búsqueda de PubMed y EMBASE hasta el 20 de mayo de 2011. odds ratios (OR) crudo con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la asociación.
resultados
Un total de más de 40.000 sujetos de 40 literaturas publicados se identificaron mediante búsquedas en las bases de datos. Sin elevado significativamente el riesgo de CCR en individuos con NAT2 acetiladores lentos en comparación con los acetiladores rápidos se encontró cuando todos los estudios combinados (OR = 0,95 IC del 95%: 0,87 a 1,04, I
2 = 52,6%). Mientras que tres estudios contribuyeron a la fuente de heterogeneidad fueron retirados, todavía había resultado nulo observado (OR = 0,96 IC del 95%: 0,90 a 1,03; p = 0,17 para la heterogeneidad, I
2 = 17,8%). Además, no se logró detectar ninguna asociación en los análisis estratificados por raza, sexo, origen de los controles, el tabaquismo, los métodos de genotipado o la localización del tumor. Sin sesgo de publicación se observó en este estudio.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que el
NAT2
fenotipos no pueden estar asociados con el desarrollo del cáncer colorrectal.
Visto: Zhang Lq, Zhou Juan, Wang J, Liang Di-s, Li Jy, Zhu Yd, et al. (2012) La ausencia de asociación entre
N-acetiltransferasa 2
acetylator Estado y cáncer colorrectal Susceptibilidad: Basado en la evidencia de 40 estudios. PLoS ONE 7 (3): e32425. doi: 10.1371 /journal.pone.0032425
Editor: Ludmila Prokunina-Olsson, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Estados Unidos de América
Recibido: 13 Agosto, 2011; Aceptado: 26 Enero 2012; Publicado: 5 Marzo 2012
Derechos de Autor © 2012 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera más común. cáncer entre hombres y mujeres en los EE.UU., y es el tercer mayor como causa de muerte por cáncer [1]. La etiología de la CRC es compleja y multifactorial. síndromes hereditarios, como la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), representan menos del 10% de todos los casos [2]. La mayoría de CRC es esporádica y cree que es causada por múltiples factores, que incluyen los hábitos dietéticos y de estilo de vida y /o la predisposición genética leve [3]. Como muchos trabajos experimentales y estudios epidemiológicos genéticos realizados, muchos factores de riesgo asociados a la carcinogénesis colorrectal están bajo luz del punto. Existe considerable evidencia en apoyo de una asociación entre el humo del tabaco y el cáncer colorrectal [4]. Otro factor de riesgo bien establecido para la CRC es la carne roja y, sobre todo, la carne procesada [5]. Uno de los mecanismos hipotéticos para explicar un mayor riesgo de CCR con el consumo de tabaco y la carne es a través de la exposición a aminas heterocíclicas aromáticas y cancerígenos (como la bencidina) [6]. La activación metabólica de ambas aminas heterocíclicas aromáticas y es catalizada por
N
-acetyltransferases (NAT) 1 y /o 2, que son codificadas por los genes (
NAT1
y
NAT2
) que son altamente polimórficas. Las aminas cancerígenas pueden ser metabolizados más o menos eficientemente en los individuos en función de sus
NAT
genotipos. El
NAT2
gen, que se encuentra en el cromosoma 8p21.3-23.1, y codifica la enzima que metaboliza la fase II de xenobióticos que desempeña un papel esencial en el metabolismo de las aminas, hidrazinas y heterocíclicos aromáticos a través de
N
acetilación y O-acetilación [7]. Se ha demostrado que los alelos variantes en
NAT2
producen una depuración lenta de aminas cancerígenas [8] Por lo tanto, un papel para el
NAT2
polimorfismo de acetilación de riesgo individual para varios tipos de cáncer en los que la exposición carcinógenos jugar un papel etiológico es biológicamente plausible y ha sido objeto de numerosos estudios. La alta frecuencia de la
NAT2 acetilación
polimorfismos en las poblaciones humanas, junto con la exposición ubicua a las aminas heterocíclicas aromáticas y sugieren que
NAT2 genotipos
acetylator son importantes modificador de la susceptibilidad al cáncer humano. Hasta el momento, más del sesenta por
NAT2
variantes genéticas se han identificado en el ser humano, en el que
NAT2 * 4
es el alelo más común asociado con la rápida acetilación e históricamente ha sido designado "tipo salvaje". El
NAT2 alelos
se actualizan periódicamente y se enumeran en: http://www.louisville.edu/medschool/pharmacology/NAT.html por un comité internacional nomenclatura de los genes. La información detallada de
NAT2 alelos
también se proporciona en un archivo suplementario. Hasta la fecha, varios estudios epidemiológicos han investigado el papel potencial de
NAT2
polimorfismos en el desarrollo del cáncer colorrectal. Sin embargo, los resultados fueron inconsistentes y no concluyentes, probablemente debido a la posible pequeño efecto del estado de acetilación diferencial sobre el riesgo de CCR o el tamaño de la muestra relativamente pequeña en los estudios individuales. Por lo tanto, se realizó un metanálisis para obtener una estimación más precisa de la relación entre los
NAT2
fenotipos y el riesgo de cáncer colorrectal.
Resultados
Los estudios elegibles
Un total de 186 artículos potencialmente relevantes fueron recuperados a través de la búsqueda de bases de datos electrónicas que cumplieron con los criterios. Después de una cuidadosa revisión de los títulos y los resúmenes, se excluyeron 139 artículos por no sobre
NAT
genes o en los pólipos colorrectales o revisiones. Se obtuvieron los restantes 47 estudios pertinentes, para que la evaluación de texto completo. Siete literaturas también fueron encontrados por búsqueda manual en las listas de referencias. Después de la extracción de información y discusión, se excluyeron otros 14 estudios (7 duplicaciones, 4 sin datos suficientes, 2 en HNPCC y 1 opiniones de papel), lo que resulta en 40 estudios elegibles con 13.896 casos de CCR y 18.839 controles de informar la asociación entre el
NAT2 fenotipos acetiladores
y el riesgo de CCR de este meta-análisis [9] - [48]. El proceso de selección de los estudios se describe en la Figura 1. Tabla S1 se enumeran las principales características de los estudios elegibles. Entre ellos, se llevaron a cabo 19 estudios en los caucásicos, asiáticos y 10 de 11 en poblaciones mixtas. Sólo un estudio por Butler
et al.
Investigó población africana [22]. Cuatro de los 40 estudios no eran más que una proporción mucho mayor estaba basado en la población (90%) basado en el hospital, por lo que representa la población en general. La mitad de los estudios fueron emparejados por lo menos uno de los siguientes factores de confusión: edad, sexo, origen étnico, el tabaquismo o el consumo de carne. La reacción en cadena de polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción clásica (PCR-RFLP) ensayo se utilizó en veinte estudios.
La síntesis cuantitativa
Los OR crudo se realizaron durante lenta en comparación con genotipos rápida acetilación . Los individuos con el
NAT2
retrasar fenotipos no fueron estadísticamente significativa asociada con un mayor riesgo de cáncer colorrectal en comparación con aquellos que llevan fenotipos rápidos. El resumen OR fue de 0,95 (IC del 95%: 0,87 a 1,04; p = 0,00 para la heterogeneidad, I
2 = 52,6%). Hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios. En este documento, hemos explorado la fuente de heterogeneidad. Cuando los tres estudios removidos [23], [25], [36], la heterogeneidad se redujo drásticamente, pero la estimación de resumen no se alteró significativamente (OR = 0,96, IC del 95%: 0,90 a 1,01; p = 0,17 para la heterogeneidad, I
2 = 17,8%). La figura 2 muestra el diagrama de bosque de comparación general entre los fenotipos acetiladores lentos y rápidos.
En el análisis de subgrupos según la etnia, no se encontró un mayor riesgo de cualquiera de los caucásicos (OR = 0,94, IC del 95% = 0,87 -1.02) o asiáticos (OR = 0,95, IC del 95% = 0,80-1,03). Por lo tanto la dosis poblaciones mixtas (OR = 0,97, IC del 95% = 0,89-1,07). Además, el aumento significativo del riesgo asociado no se detectó en una fuente diferente de los controles (de los controles en la población: OR = 0,98, IC del 95% = 0,89 a 1,07; de los controles en los hospitales: OR = 0,79, IC del 95% = 0,53-1,16) . Cuando se estratificó por métodos de genotipado, el género, el consumo de tabaco y localización del tumor, de manera similar, se encontró pocas asociaciones significativas para todos estos análisis de subgrupos. Los principales resultados de este meta-análisis y las pruebas de heterogeneidad se muestran en la Tabla 1.
Los análisis de sensibilidad En el análisis de sensibilidad, el estudio individual se retira de manera secuencial cada vez, y los resultados sugirió que ningún estudio individual obviamente afectó el resumen o, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto. Sin embargo, la sensibilidad también indicó que los análisis de tres estudios separados por Mahid
et al.
, Yoshida
et al.
Y Tiemersma
et al.
Fueron el principal origen de la heterogeneidad . Después de excluir a ellos, prueba de heterogeneidad fue estadísticamente significativa a continuación.
El sesgo de publicación
Como se muestra en la Figura 3, la forma del gráfico en embudo parecía simétrica, lo que sugiere la ausencia de sesgo de publicación. A continuación, se aprobó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. El resultado todavía no sugirió ninguna evidencia de sesgo de publicación (p = 0,89).
No se encontró el sesgo de publicación significativo. Cada punto representa un estudio individual de la asociación indicada.
Discusión
Este meta-análisis basado en 40 estudios con más de 40.000 sujetos indica que la falta de pruebas suficientes que apoya la idea de
NAT2
fenotipos se correlaciona con el riesgo de cáncer colorrectal. Además, los análisis estratificados de acuerdo con el origen étnico, la fuente de los controles, los métodos de fenotipificación /genotipado, el sexo, el tabaquismo y el sitio del tumor también indican que
NAT2
estado de acetilación no está asociado con la predisposición CRC sobre la base de los datos disponibles en la actualidad. Como sabemos, esta es la mayor meta-análisis de la evaluación global de la relación entre los
NAT2
fenotipos y el riesgo de CCR. El metanálisis anterior no apoyaron la hipótesis de que
NAT2
por sí solo es un factor de riesgo importante para el cáncer colorrectal y sugiere que
NAT2
estado de acetilación rápida no tiene ningún efecto específico sobre el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal [49]. Aunque hay algunos límites que contienen en el meta-análisis (por ejemplo, errores de clasificación en el grupo caso.), La conclusión está en consonancia con la nuestra.
Los estudios de meta-análisis han demostrado que
NAT2
polimorfismos genéticos se asocian con algunas enfermedades malignas. Informes de Simon Sanderson
et al.
Apoya la evidencia de que un aporte de
NAT2
lenta acetilación estado solos a la carcinogénesis vejiga y prestado apoyo a un
NAT2
para fumadores en la interacción [ ,,,0],50]. Sin embargo, los resultados de otros meta-análisis de mama, pulmón y estómago carcinogénesis sugiere que no existe una asociación general entre el
NAT2
lenta o rápida acetilación fenotipo [51] - [53]. El papel de los
NAT2
polimorfismos genéticos en el desarrollo de CRC puede ser modificado por factores de confusión. carne procesada y el tabaquismo interactúan con
N
-acetyltransferases la eficiencia en el riesgo de cáncer colorrectal han recibido una gran cantidad de atención en algunos estudios. Por otra parte, una asociación reforzada entre el tabaquismo y el riesgo de cáncer colorrectal en los sujetos con
NAT2
genotipo se detectó rápida y apoyaron el papel de
NAT2
y el humo del tabaco aminas heterocíclicas en la etiología del cáncer colorrectal [ ,,,0],19]. Mientras tanto, la desintoxicación de los hidrocarburos aromáticos policíclicos puede implicar muchos otros genes que podrían influir en la acción de
NAT2
examinó. Otros genes, incluyendo otros
CYP
s,
GST
s,
NAT1
, y el gen del receptor de hidrocarburo aromático, que regula positivamente la expresión inducible de hidroxilasa hidrocarburo aromático, además puede definir la susceptibilidad genética a la exposición de aminas cancerígenas [32]. Incluso si las aminas heterocíclicas son un factor causal para CRC, otras enzimas están implicadas en la activación y la desintoxicación de tales compuestos, que representan por lo tanto sólo para NAT2 proporciona sólo una imagen parcial de toda la vía.
Desde múltiples mecanismos para la reducción de en la actividad NAT2 están asociados con varias combinaciones de variantes que conforman
NAT2
alelos, la capacidad de distinguir entre múltiples fenotipos acetiladores es complejo y una función de la sensibilidad y la especificidad del método de genotipificación. Además, los fenotipos son influenciados por un número de factores incluyendo la dieta, la enfermedad y la terapia con medicamentos. Dependiendo de la droga de la sonda y el método analítico utilizado, fenotipos de acetilación a menudo presentan solapamiento debido a numerosos factores genéticos y /o ambientales, incluyendo la gran cantidad y diversidad de
NAT2
genotipos presentes en las poblaciones humanas (revisado en [54] ). Por lo tanto, la clasificación errónea no diferencial es probable que sesgar los resultados a la nula.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser mencionados. En primer lugar, las diferencias étnicas en
NAT2
frecuencias alélicas son bastante sorprendentes y deben tener cuidado al interpretar los resultados. p.ej. la prevalencia de acetiladores lentos NAT2 en los blancos europeos es de aproximadamente 56% y aproximadamente el 11% entre los asiáticos [55]. La diferencia puede dar lugar a sesgos en la selección de los grupos de control y enmascarar el efecto de NAT2 acetilación en estudios epidemiológicos moleculares. En segundo lugar, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios. Exploramos la fuente de heterogeneidad y encontramos tres estudios posiblemente podría explicar el origen de la heterogeneidad observada. La causa de la heterogeneidad puede explicarse en parte por la diversidad étnica (dos estudios de seleccionar los grupos étnicos mixtos de control [25], [36]). Sin embargo, el resultado sistémico no se vio afectada después de la exclusión. En tercer lugar, el tamaño de la muestra es relativamente pequeña para algunos análisis estratificados, podría no detectar pequeño efecto de la
NAT2
fenotipos en el riesgo de cáncer colorrectal en la estratificación específica. Aunque no se encontró correlación entre el
NAT2
fenotipos y el riesgo de CCR agrupar los datos a partir de 6 estudios que estratifican el consumo de tabaco, una medida precisa de la exposición a agentes cancerígenos puede ser útil para entender los mecanismos biológicos cuando los genes implicados en las vías metabólicas son juzgado. Por último, los resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispone de todos los datos en bruto individuales, lo que permitiría una estimación de ajuste.
A pesar de estas limitaciones, este meta-análisis tenía varios puntos fuertes. En primer lugar, se trata del mayor número de casos y controles se agruparon hasta la fecha, que aumentó sustancialmente la potencia estadística del análisis. En segundo lugar, no se detectaron sesgos de publicación, lo que indica que los resultados de resumen pueden ser imparcial. En tercer lugar, en el análisis de sensibilidad, ningún estudio individual afectado el OR combinado lo que indica que nuestros resultados fueron estadísticamente robusta y confiable.
En conclusión, el meta-análisis no pudo detectar una asociación significativa entre el
NAT2
fenotipos y la predisposición al cáncer colorrectal. Sin embargo, el CRC es una enfermedad multifactorial y multiprocesamiento que dio como resultado de interacciones complejas entre gen-gen y gen-medio ambiente. Por lo tanto, más grandes y bien diseñados estudios epidemiológicos con la consideración de posibles interacciones y medición más precisa de la exposición a agentes carcinógenos son necesarios.
Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Se realizaron búsquedas de artículos relevantes publicados del 20 de Mayo, 2011 usando las bases de datos electrónicas PubMed y EMBASE con los siguientes términos y sus combinaciones: '
NAT2 de búsqueda:' o '
N-acetiltransferasa
2', ' cáncer de colon "," cáncer rectal "," cáncer colorrectal "y" polimorfismo "o" variante ". No se impuso ninguna restricción de idioma. Las referencias de los artículos recuperados también se revisaron para estudios adicionales. Se incluyeron todos los estudios de casos y controles y de cohorte que informaron sobre la asociación entre el
NAT2
polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal con datos suficientes para estimar un odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC). Resúmenes, datos no publicados no fueron consideradas. Se excluyeron las investigaciones en sujetos con riesgo de cáncer familiar o disposición propensa al cáncer. Además, cuando la misma población de estudio se incluyó por más de un artículo, seleccionamos el estudio que incluyó el mayor número de individuos
Datos de extracción
Se extrajeron los siguientes datos de cada estudio.: primera del país de origen, etnia fenotipificación /información de genotipado el apellido del autor, año de publicación,,, fuente de grupos de control (basados en la población, o los controles mixtos basados en el hospital) criterios, a juego y número de diferentes genotipos en todos los sujetos. El origen étnico de los estudios se clasificó como los asiáticos, caucásicos, africanos o mixto. Definimos portadores con al menos uno de los alelos de alta actividad como acetiladores rápidos, de acuerdo con la definición en la mayoría de los estudios, mientras que los individuos portadores de dos alelos de baja actividad se consideraron como acetiladores lentos. Se extrajeron todos los datos por separado por dos autores (Zhang y Wang LQ J), y el desacuerdo se resolvió mediante discusión.
El análisis estadístico
El meta-análisis se realizó para estimar el riesgo de cáncer colorrectal asociado con
NAT2 lento
/polimorfismos rápida acetilación. RUP bruto con IC del 95% se calcularon utilizando los datos en bruto, de acuerdo con el método de Woolf B. [56]. Además de la comparación entre los sujetos en general, también se realizaron análisis estratificados según la etnia, el método de determinación del genotipo, la fuente de los controles, el sexo, la localización del tumor y el estado de fumar. Se investigó la heterogeneidad entre los estudios mediante el uso de prueba Q de Cochran y la estimación de I
2, respectivamente. Y la heterogeneidad fue considerado significativo, si P & lt; 0,10 para Q-test [57]. Un valor de p & gt; 0,10 para la prueba Q indican una falta de heterogeneidad entre los estudios, y un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [58] fue utilizado, por lo demás un modelo de efectos aleatorios (la DerSimonian y se utilizó el método Laird) [59]. Se realizó un análisis de sensibilidad de una manera de evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR agrupados. gráficos de embudo y la prueba de Egger se utilizaron para examinar la influencia del sesgo de publicación (análisis de regresión lineal) [60]. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata (versión 11.0; Stata Corp LP, College Station, TX). Todos los valores de p fueron de dos caras.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Principales características de los estudios incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0032425.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Queremos gracias Pro. Melissa L. Bondy, (Departamento de Epidemiología de la Universidad de Texas M. D. Anderson Cancer Center) para proporcionar asesoramiento útil en nuestro estudio.