Extracto
Antecedentes
El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad heterogénea con múltiples mutaciones genéticas causales subyacentes. El tipo B Raf proto-oncogén (BRAF) juega un papel importante en la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) cascada de señalización durante CRC. La presencia de BRAF
mutación V600E puede determinar la respuesta de un tumor a la quimioterapia. Sin embargo, la asociación entre el BRAF
mutación V600E y las características clinicopatológicas de CRC sigue siendo controvertido. Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para estimar el efecto de BRAF
mutación V600E en las características clínico-patológicas de CRC.
Métodos
Se identificaron estudios que examinaron el efecto de BRAF
mutación V600E en el CRC dentro de PubMed, ISI Science Citation Index, y bases de datos Embase. El efecto de BRAF
V600E en los parámetros de resultados se estimó mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para cada estudio mediante un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios.
Resultados
25 estudios con un total de 11.955 pacientes con CRC cumplieron los criterios de inclusión. La tasa de BRAF
V600 fue del 10,8% (1288/11955). El BRAF
mutación V600E en el CCR se asoció con una etapa avanzada TNM, pobre diferenciación, la histología mucinosa, la inestabilidad de microsatélites (MSI), CpG fenotipo isla methylator (CIMP). Esta mutación también se asoció con el sexo femenino, la edad avanzada, el colon proximal, y mutL homólogo 1 (MLH1) metilación.
Conclusiones
Este meta-análisis demostró que BRAF
mutación V600E era correlacionó significativamente con las características patológicas adversos de la CRC y las características clínicas distintas. Estos datos sugieren que BRAF
mutación V600E se podría utilizar para complementar la estadificación clínica y patológica estándar para el mejor manejo de los pacientes con CCR individuales, y podría ser considerado como un marcador de mal pronóstico para el CDN
Visto:. Chen D, Huang JF, Liu K, Zhang LQ, Yang Z, Chuai ZR, et al. (2014) BRAF
La mutación V600E y su asociación con las características clinicopatológicas del cáncer colorrectal: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (3): e90607. doi: 10.1371 /journal.pone.0090607
Editor: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, República de Corea
Recibido: 11 de noviembre de 2013; Aceptó 3 de febrero de 2014; Publicado: 3 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones del Programa de Investigación y Desarrollo de alta Tecnología Nacional de China (Programa Nacional 863, Nº 2011AA02A121 y 2013AA020204) la Fundación preferencial de Ciencia y Tecnología Actividades para estudiantes en el extranjero de Chongqing (núm YuLiuZhu201201), el Proyecto patrocinado por la Fundación de Investigación Científica de Ultramar Repatriados los estudiosos chinos del Ministerio de Educación del Estado. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común y la causa más frecuente de muerte por cáncer en todo el mundo, y por lo tanto representa una seria amenaza para la salud humana. [1], [2] Está ampliamente aceptado que CRC se desarrolla a través de una serie de cambios genéticos y epigenéticos que conducen a la transformación de la mucosa normal en un pólipo premalignas, y en última instancia a un tumor maligno. [3], [4] Hay al menos tres vías moleculares diferentes que conducen a la CRC. [5], [6] La vía de la inestabilidad cromosómica se caracteriza por algunos de mutaciones, tales como P53 y v-Ki-ras2 Kirsten sarcoma de rata viral homólogo de oncogén (KRAS). [7] La segunda es la vía mutador, que implica la pérdida de la función de las proteínas de reparación de ADN no coinciden secundarias a mutaciones germinales en genes de reparación. [8], [9] Por último, existe la vía de sierra. [10].
El tipo B raf proto-oncogén (BRAF) codifica una serina /treonina quinasa que desempeña un papel en la señalización intracelular y el crecimiento celular, y es un efector aguas abajo de KRAS en el activada por mitógeno proteína quinasa (MAPK) vía de señalización. [11], [12] El BRAF
mutación V600E, que representa aproximadamente el 90% mutaciones BRAF, que se observa con frecuencia en CRC con inestabilidad de microsatélites (MSI). Surge de la vía serrada, y ocurre en 5 a 22% de los pacientes. [11], [13] Se demostró que KRAS o BRAF
mutaciones V600E en CRC están asociados con la resistencia clínica al tratamiento con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) -targeted anticuerpos monoclonales. [14] - [16] Sin embargo, la asociación entre el BRAF
mutación V600E y las características clinicopatológicas de CRC sigue siendo controvertido. [11] Sin embargo, sería valiosa para complementar la estadificación clínica y patológica estándar utilizando marcadores moleculares, tales como KRAS y BRAF
V600E para clasificar con mayor precisión subgrupos de pacientes para el manejo clínico más eficaz. [13] Por lo tanto, el objetivo fue estimar el efecto de BRAF
mutación V600E en las características clínico-patológicas de CRC.
Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para cuantificar la asociación de la BRAF
mutación V600E con factores sociodemográficos y las características clínico-patológicas de la CDN.
Materiales y Métodos
Criterios de elegibilidad para el metanálisis
Se realizaron búsquedas ampliamente para estudios que examinaron la asociación de BRAF
mutación V600E con características clínico-patológicas. Nuestro estudio tuvo los siguientes criterios de inclusión: 1) BRAF
mutación V600E datos de CRC solamente se incluyeron en los artículos que evaluaron las características clínico-patológicas. 2) Los artículos fueron publicados antes de julio de 2013 en Inglés. 3) Se ha seleccionado un solo artículo más reciente, o más apropiadamente informativo cuando los mismos autores o grupos publicaron varios artículos. 4) Relevante datos no publicados que se presentaron en las reuniones internacionales. Los criterios de exclusión fueron: 1) artículos de revisión sin datos originales; 2) la ausencia de, o los datos clínico-patológicos inapropiados reportados en el artículo; y 3) solo caso informa
Estrategia de búsqueda
PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), Science Citation Index del ISI (http:. //apps .isiknowledge.com), y EMBASE (http://www.embase.com/home) se realizaron búsquedas en bases de datos utilizando las palabras clave "BRAF", "colorrectal", "dos puntos" "b-raf", "recto", " recto "," cáncer "," neoplasma "," tumor "," maligno ", y" CRC "en diferentes combinaciones, con las especies que se limita a humano. También se realizaron búsquedas de forma manual las listas de referencias de los artículos identificados en las búsquedas de estudios elegibles adicionales. Duplicaciones de datos fueron cuidadosamente evitados mediante el examen de los nombres de todos los autores y los centros médicos que participaron en cada publicación. Se estableció contacto con los autores para obtener datos adicionales cuando sea necesario
Extracción de datos
La siguiente información se extrajo de cada estudio:. Primer autor, año de publicación, país en el que se realizó el estudio, los métodos de detección, número de los pacientes, las características demográficas, las características clínico-patológicas, las características moleculares, estilo de vida y los datos de frecuencia, incluyendo número de BRAF
mutación V600E en el grupo de casos, el número total de grupo de casos, el número de BRAF
mutación V600E en el grupo de control, el número total de grupo de control. Dos autores revisaron todos los estudios de forma independiente, y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer investigador. Dos investigadores verificaron de forma cruzada los datos recogidos de los artículos originales, y cada estudio se examinó completamente para eliminar duplicados.
Evaluación de la Calidad
La calidad de cada estudio fue evaluado independientemente por 2 evaluadores utilizando el Newcastle- Ottawa Scale (NOS). [17] El NOS consta de 3 parámetros para la calidad del estudio de casos y controles: la selección, la comparabilidad, y el resultado. El NOS asigna un máximo de 4 puntos para la selección, 2 puntos por la comparabilidad, y 3 puntos para el resultado. Los estudios con puntuaciones de NOS & gt; 6 se considere de alta calidad. [18] Cualquier discrepancia entre 2 revisores se resolvieron por un tercer revisor.
Resultados primarios y secundarios
El resultado primario fue avanzado estadio TNM, pobre diferenciación, la histología mucinosa, inestabilidad de microsatélites (MSI) , fenotipo CpG isla methylator (CIMP) los resultados fueron .Secondary colon proximal, la mutación KRAS y mutL homólogo 1 (MLH1) metilación y las características sociodemográficas de los pacientes, incluyendo edad, sexo, tabaquismo y consumo de alcohol.
Puesta en común de datos y Estadística
El metanálisis se realizó mediante RevMan (versión 5) y Stata (versión 11.0). La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para cada estudio se generaron mediante la introducción de número de BRAF
mutación V600E en el grupo de casos, el número total de grupo de casos, el número de BRAF
mutación V600E en el grupo de control y el número total de grupo de control en el RevMan. Y el tamaño del efecto combinado se define como ponderada OR con IC. heterogeneidad de los estudios se evaluó mediante la prueba de ji cuadrado de heterogeneidad (estadística Q de Cochran Q), y de la Higgin Me
2 medida. Teniendo en cuenta el bajo poder estadístico de estas pruebas de heterogeneidad, la heterogeneidad significativa se definió como un valor de p de la prueba Q & lt; 0,10, o un
2 & gt medida I; 30%. RUP de los diferentes estudios se combinaron mediante efectos fijos o modelos de efectos aleatorios. La elección del modelo de efectos fijos o aleatoria se realizó en la ausencia o presencia de una heterogeneidad significativa en base a la dependido de la prueba Q, respectivamente. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de cada estudio sobre la agrupada u omitiendo en serie cada estudio individual y puesta en común de los estudios restantes. El sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual del gráfico en embudo por la simetría, y la prueba estadística formal mediante la prueba de Egger.
Resultados
Se obtuvieron un total de 4447 resúmenes y los títulos a través de búsquedas electrónicas y 1786 fueron excluidos debido a la duplicación. Los títulos y resúmenes de los 2661 registros restantes fueron rastreados. Se excluyeron los estudios adicionales 2553, y 108 documentos de texto completo se consideraron relevantes y se examinaron en detalle. De éstos, se excluyeron 83 artículos de texto completo por las razones expuestas en la Figura 1. Después de estos análisis, se incluyeron 25 estudios con un total de 11.955 pacientes. De los 11, 955 pacientes, 1.288 tenían BRAF
V600E CRC mutación positiva, dando una frecuencia global del 10,8%. El primer estudio fue publicado en julio de 2005 por Samowitz y col. [19], y el estudio más reciente se publicó en agosto de 2012 por Phipps et al [13]. El mayor estudio por Phipps et al. incluidos 1980 pacientes [13], y el estudio más pequeño por Rako et al. incluidos 71 pacientes [20]. No todos los estudios informaron de todas las variables examinadas en el meta-análisis, y así sólo los estudios que informaron la variable de interés se analizaron para determinar la asociación de BRAF
V600E con esa variable. Un resumen de los 25 estudios se enumeran en la Tabla S1.
BRAFV600E mutación y Sociodemgraphic características de los pacientes con CCR
Género.
Veinticuatro estudios que incluyeron a 11.675 los pacientes se analizaron para determinar la asociación entre BRAF
mutación V600E y género. De 5489 pacientes de sexo femenino, 753 (13,7%) eran BRAF
mutación V600E positiva, y 497 (8,0%) de 6186 pacientes varones eran BRAF
mutación V600E positiva. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y el sexo femenino [OR = 1,71; IC del 95% = 1,42 a 2,07] (Figura 2).
Al azar modelo de efectos de los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para la asociación de BRAF
mutación V600E con el género ( a) y la edad (B).
Age.
se analizaron cuatro estudios que incluyeron 2982 pacientes para la asociación entre BRAF
mutación V600E y edad. De 1631 pacientes de 60 años o más, 303 (18,6%) eran BRAF
mutación V600E positiva, en comparación con 91 (6,7%) de 1351 pacientes menores de 60 años de edad. El análisis combinado mostró una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y la edad de 60 años o mayores [OR = 2,29; IC del 95% = 1,13 a 4,61] (Figura 2B).
fumar.
Se analizaron dos estudios que incluyeron 1450 pacientes para la asociación entre BRAF
mutación V600E y el tabaquismo. De 641 fumadores, 42 (6.6%) fueron BRAF
mutación V600E positiva, en comparación con 49 (6,1%) de los 809 fumadores. No se encontró asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y el tabaquismo [OR = 0,96; IC del 95% = 0,62 a 1,49] (Figura 3A).
modelo de efectos fijos de los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación de BRAF
mutación V600E con el tabaquismo ( A) y el consumo de alcohol (B).
alcohol ingesta.
Sólo un estudio con 582 pacientes analizó la asociación entre BRAF
ingesta mutación V600E y alcohol. De 146 no bebedores, 36 (24,7%) eran BRAF
mutación V600E positiva, en comparación con 61 (13,2%) de los 436 pacientes que bebían alcohol. Hubo una correlación negativa significativa entre BRAF
mutación V600E y la ingesta de alcohol [OR = 1,87; IC del 95% = 1,17 a 2,98] (Figura 3B).
BRAFV600E La mutación y características clínico de pacientes con CCR
estadio TNM.
Se analizaron nueve estudios incluidos 4436 pacientes para la asociación entre BRAF
mutación V600E y el estadio TNM (basado en la clasificación de la AJCC) al momento del diagnóstico. De 2630 pacientes con cáncer en estadio III o IV, 306 (11,6%) fueron BRAF
mutación V600E positivo en comparación con 144 (8,0%) de 1806 pacientes con estadio I o II CRC. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y el estadio TNM avanzada al momento del diagnóstico [OR = 1,59; IC del 95% = 01/16 a 02/17] (Figura 4A).
Al azar modelo de efectos de los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación de BRAF
mutación V600E con estadio clínico (A), la diferenciación del tumor (B) y la localización del tumor (D). modelo de efectos fijos de los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación de BRAF
mutación V600E con la histología mucinosa (C).
Diferenciación.
se analizaron trece estudios incluidos 5023 pacientes para la asociación entre BRAF
mutación V600E y diferenciación colorrectal. De 766 pacientes con pobre diferenciación, 196 (25,6%) eran BRAF
mutación V600E positiva, y 342 (8,0%) de 4257 pacientes con CCR bien o moderadamente diferenciado eran BRAF
mutación V600E positiva. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y diferenciación pobres [OR = 3,89; IC del 95% = 2,94 a 5,17] (Figura 4B).
histología mucinosa.
Se analizaron seis estudios incluidos 2526 pacientes para la asociación entre BRAF
mutación V600E y la histología mucinosa. De 392 pacientes con histología mucinosa, 76 (19,4%) eran BRAF
mutación V600E positivo, mientras que 173 (8,1%) de 2134 pacientes con histología no mucinoso eran BRAF
mutación V600E positiva. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y la histología mucinosa [OR = 2,99; IC del 95% = 2.20 a 4.7] (Figura 4C).
Ubicación.
Se analizaron veinte estudios, incluyendo 9813 pacientes para la asociación entre BRAF
mutación V600E y la ubicación de la colorrectal tumor. De 4007 pacientes con tumores en el colon proximal, 865 (21,6%) eran BRAF
mutación V600E positivo, en comparación con 276 (4,8%) de 5806 pacientes con cáncer de colon distal o tumores de recto. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y la ubicación del tumor de colon proximal [OR = 4,85; IC del 95% = 3,59 a 6,56] (Figura 4D).
estado de MSI.
Siete estudios con 1723 pacientes fueron analizados para la asociación entre BRAF
mutación V600E y estado de MSI. De 352 pacientes con MSI, 137 (38,9%) eran BRAF
mutación V600E positiva, en comparación con 127 (9,3%) de 1.371 pacientes con tumores de microsatélites estables (MSS). Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y MSI [OR = 8,18; IC del 95% = 5,08 a 13,17] (Figura 5A).
Al azar modelo de efectos de los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación de BRAF
mutación V600E con estado de MSI (A), el estado de MLH1 (C) y la mutación KRAS (D). modelo de efectos fijos de los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación de BRAF
mutación V600E en situación CIMP (B).
Estado de la CIMP.
se analizaron dos estudios que incluyeron 281 pacientes para la asociación entre BRAF
mutación V600E y el estado CIMP. De 61 pacientes con CIMP, 28 (45,9%) eran BRAF
mutación V600E positiva, en comparación con 20 (9,1%) de 220 pacientes con tumores no CIMP. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y CIMP [OR = 16,44; IC del 95% = 6,72 a 40,21] (Figura 5B).
Estado de MLH1.
Tres estudios que incluyeron 1094 pacientes fueron analizados para la asociación entre BRAF
mutación V600E y metilación MLH1 estado. De 112 pacientes con MLH1 metilación, 70 (62,5%) eran BRAF
mutación V600E positiva, mientras que sólo 90 (9.2%) de 982 pacientes con tumores MLH1 no metilados fueron BRAF
mutación V600E positivos. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y MLH1 metilación [OR = 13,84; IC del 95% = 1,75 a 109,24] (Figura 5C).
mutación KRAS.
Tres estudios que incluyeron 1925 pacientes fueron analizados para la asociación entre BRAF
V600E y mutación KRAS. De 483 pacientes con mutaciones de KRAS, seis (1.2%) fueron BRAF
mutación V600E positiva, en comparación con 245 (17,0%) de los 1442 pacientes sin mutaciones de KRAS. Se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y de tipo salvaje KRAS [OR = 0,07; 95% CI = 0,00-1,34] (Figura 5D).
Calidad-Evaluación
Doce estudios tuvieron una puntuación de 8 NOS, once estudios tuvieron una puntuación de 7 NOS, 1 Estudios tenido una NOS puntuación de 6, y 1 estudios tuvieron una puntuación de 5. NOS Veintitrés estudios (92%) eran de alta calidad (puntuación NOS & gt; 6)., y el puntaje promedio fue de 7.36 NOS
el sesgo de publicación Análisis de sensibilidad y
Para evaluar la presencia de sesgo de publicación potencial, un gráfico en embudo se construyó representa los tamaños del efecto calculados a partir de los estudios individuales que examinaron la asociación entre BRAF
mutación V600E y el resultado primario. El gráfico en embudo era simétrica, lo que sugiere la ausencia de sesgos significativos. Esto fue confirmado por los resultados de la prueba de Egger (p = 0,332)
.
El análisis de sensibilidad revelaron que no hay estudios individuales dejarse influir indebidamente OR agrupados y los IC de manera significativa, lo que sugiere que las estimaciones eran robustos.
Discusión
en el presente estudio, se confirmó que el BRAF
mutación V600E en el CCR se asoció significativamente con varios factores clínico-patológicos. Dentro de los estudios incluidos, la BRAF
tasa de mutación V600E más alta fue del 21,8% en un estudio realizado en los Estados Unidos informó Shaukat et al. [21] La tasa de mutación más bajo fue del 5,0% en un estudio realizado en Israel por Rozek et al. [22] El BRAF
tasa de mutación V600E fue significativamente diferente entre estos dos estudios, que pueden ser atribuibles a los diferentes grupos étnicos de las poblaciones de estudio. El BRAF
frecuencia global mutación V600E del 10,8% fue similar a otros informes en la literatura. [19], [23], [24].
Nuestro estudio, que contenía una muestra de mayor tamaño, demostró que BRAF
mutación V600E se asoció significativamente con varias características sociodemográficas y clínico-patológicas en pacientes con CCR. El BRAF
mutación V600E era 1,71 veces más frecuente en pacientes de sexo femenino con el que los hombres, mientras que los pacientes de edad avanzada eran 2,29 veces más propensos a portar el BRAF
mutación V600E que los pacientes más jóvenes. Los resultados aquí obtenidos sugieren que el BRAF
mutación V600E está presente más frecuentemente en pacientes de edad avanzada y mujeres, lo cual es consistente con la mayoría de los estudios anteriores. [22], [23], [25] Sin embargo, se sugirió por algunos estudios que BRAF
mutación V600E no se asoció con uno u otro sexo femenino o la edad avanzada. [24] Esta observación podría explicarse por los diferentes tamaños de las muestras en los diferentes estudios.
Este meta-análisis reveló que el BRAF
mutación V600E se asoció significativamente con el estadio TNM avanzada, pobre diferenciación, la histología mucinosa y tumores localizados en el colon proximal, que fue consistente con los informes anteriores. [21], [26] - [28] Los resultados presentados aquí los médicos de alerta a los pacientes que pueden estar en mayor riesgo de llevar un BRAF
tumoral mutante V600E como el foco para el cribado. El factor pronóstico estándar de oro para CRC es puesta en escena clinicopathological, así como otros factores patológicos, tales como la diferenciación y el subtipo histológico. [20].
En este meta-análisis de la BRAF
mutación V600E se asoció significativamente con varios los factores clínicos y patológicos. Por lo tanto, se deduce que BRAF
mutaciones V600E pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de tumores y la posterior pronóstico. Hasta la fecha, el cáncer se ha clasificado tradicionalmente se basa predominantemente en la morfología microscópica y el inmunofenotipo, pero más raramente por métodos moleculares. Si el BRAF
mutación V600E, junto con otros marcadores moleculares, podría ser utilizado como complemento a la estadificación clínica y patológica estándar actual para pacientes, puede mejorar la atención del paciente en general.
Nuestro estudio reveló que el BRAF
mutación V600E se asoció significativamente con varias alteraciones moleculares. Tejpar et al. llevado a cabo un análisis molecular más detallada de CRC para revelar que las alteraciones moleculares en tumores colorrectales pueden ser heterogéneas. [29] Hasta el 85% de los casos esporádicos de inestabilidad cromosómica pantalla CRC, que se caracteriza por mutaciones de genes, tales como TP53 y KRAS. El 15% restante de los casos de CCR esporádico demostrar un fenotipo de MSI. [30] En nuestro estudio, aproximadamente el 38,9% de los tumores MSI albergaba el BRAF
mutación V600E en comparación con sólo el 9,3% de los tumores del SMS (OR = 8,18; IC del 95% = 5,08 a 13,17). BRAF
V600E mutado tumores también eran más comunes que los tumores BRAF de tipo salvaje en CIMP (OR = 16,44; IC del 95% = 6.72-40.21). Por lo tanto, los resultados de nuestro meta-análisis validados además que BRAF
mutaciones V600E se correlacionan con CIMP y MSI. [11], [31] - [33] Por otra parte, la correlación entre BRAF
Estado V600E y MSI podría sugerir que la mutación BRAF
V600E es el resultado de una deficiencia en el sistema de reparación de genes (MMR) en los tumores. Sin embargo, ahora está claro que BRAF
mutaciones V600E rara vez se producen en los tumores MSI con MMR defectuoso debido a una mutación en la línea germinal, ya sea el homólogo mutL 1 (MLH1) o mutS homólogo 2 (MSH2). [34] La ocurrencia frecuente de BRAF
mutación V600E en los tumores con hypermethylated MLH1 se había informado anteriormente. [35] En consonancia con esto, se observó una asociación significativa entre BRAF
mutación V600E y hypermethylated MLH1 (OR = 13,84; IC del 95% = 1,75 a 109,24). BRAF
V600E y mutación KRAS eran mutuamente excluyentes en nuestro estudio, en consonancia con los informes anteriores. [11], [36] - [38] Los tumores Sin embargo, algunos estudios han reportado que albergan tanto BRAF
V600E y las mutaciones del gen KRAS. [19], [35], [39].
También se investigó la asociación entre BRAF
mutación V600E y el consumo de alcohol o el tabaco. Aunque algunos estudios informaron una asociación entre el tabaquismo y la historia BRAF
mutación V600E, [40], [41] no detectamos ninguna diferencia significativa en nuestro estudio. Sólo un estudio incluyó un análisis de la ingesta de alcohol, y mostró un 1,87 veces mayor tasa de mutación en los no bebedores en comparación con los bebedores.
Este meta-análisis ofrece varias ventajas. Se utilizó una estrategia de búsqueda exhaustiva con los criterios de inclusión bien definidos, dando el mayor número de estudios en un meta-análisis de este tipo hasta la fecha. Se utilizó un enfoque cuidadoso para seleccionar un modelo de efectos fijos o aleatorios para agrupar los estudios teniendo en cuenta la presencia o ausencia de heterogeneidad significativa. También se realizó pruebas de sesgo de publicación y análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de los estudios que faltan y cada estudio individual en las estimaciones combinadas.
A pesar de las ventajas, existen limitaciones que deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados. En primer lugar, no analizamos los métodos utilizados para detectar BRAF
mutaciones V600E, debido a la falta de datos, lo que puede afectar a los resultados. En segundo lugar, no recogimos datos sobre el tratamiento y los resultados clínicos para analizar el efecto de BRAF
mutación V600E en el resultado clínico global. Por último, la relación entre BRAF
mutación V600E y algunos de los parámetros investigados no se podría ilustrar con precisión debido al número limitado de estudios, y así nuestras conclusiones necesitan ser confirmados en estudios futuros. Sin embargo, este estudio todavía informa de algunos resultados importantes y significativos. Por último, al igual que con todos los meta-análisis de la validez de nuestro combinado estimado dependerá de la validez de las estimaciones de los estudios de los individuos, y no era posible control de la confusión en nuestras estimaciones combinadas.
En conclusión, este meta -análisis confirmó que el BRAF
mutación V600E en el CCR se asocia con varias características clinicopatológicas de alto riesgo de CCR. Nuestros datos sugieren que BRAF
mutación V600E se podría utilizar para complementar la estadificación clínica y patológica estándar para un mejor manejo de los pacientes con CCR individuales, y se considera como un marcador de mal pronóstico en el CCR.
Apoyo a la Información
Tabla S1.
Un resumen de los 25 estudios incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0090607.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0090607.s002 gratis (DOC)