Extracto
Antecedentes
Los estudios experimentales apoyan el efecto antineoplásico de la apo (a), pero varios estudios clínicos han reportado resultados contradictorios. El propósito de este estudio fue determinar si una lipoproteína de baja (a) [Lp (a)] concentración está relacionada con la mortalidad de las principales causas de muerte, especialmente el cáncer.
Métodos
Los sujetos fueron 10.413 participantes (4.005 hombres y 6.408 mujeres) de un estudio multicéntrico de cohorte basado en la población en Japón (El estudio de cohorte Escuela de Medicina de Jichi). La edad media en el registro era de 55,0 años, y la mediana de seguimiento fue 4.559 días. A medida que la razón de riesgo estimado fue alta, tanto para la baja y muy alta Lp (a) los niveles, hemos definido dos grupos de Lp (a): mínima de Lp (a) grupo [Lp (a) & lt; 80 mg /L] y una (a) grupo intermedio-a-alto Lp [Lp (a) ≥80]. Los participantes que murieron a causa de los tumores malignos (n = 316), enfermedades cardiovasculares (202), o por otras causas (312) durante el período de observación fueron examinados.
Resultados
acumulativos parcelas de incidencia acumulada mostraron mayor las tasas de mortalidad de la baja de Lp (a) grupo que en el grupo intermedio a alto de Lp (a) para todas las causas, las muertes por cáncer, y varias otras causas (p & lt; 0,001, p = 0,03 yp = 0,03, respectivamente ). Riesgos proporcionales de Cox análisis con el sexo y la edad de los participantes, el índice de masa corporal, y las historias de fumar y beber como covariables mostraron que un Lp bajo (a) nivel era un riesgo significativo para todas las causas, el cáncer y las muertes diverso de causa ( p & lt; 0,001, p = 0,003 y p = 0,01, respectivamente). La razón de riesgo (IC del 95%) [1,48, 1,15 a 1,92] de un Lp bajo (a) Nivel de las muertes por cáncer fue casi el mismo que para un sexo masculino (1,46, 1,00-2,13).
conclusiones
Este es el primer informe para describir la asociación entre una baja de Lp (a) el nivel y todas las causas de muerte por cáncer o, apoyando el efecto antineoplásico de la Lp (a). Se necesitan más estudios epidemiológicos para confirmar estos resultados
Visto:. Sawabe M, N Tanaka, Mieno MN, Ishikawa S, Kayaba K, K-i Nakahara, et al. (2012) Bajo La lipoproteína (a) La concentración se asocia con cáncer y muertes por todas las causas: un estudio de cohorte de base poblacional (Estudio Cohorte JMS). PLoS ONE 7 (4): e31954. doi: 10.1371 /journal.pone.0031954
Editor: Málaga alemán, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Perú
Recibido: 6 Octubre 2011; Aceptado 16 de enero de 2012; Publicado: April 2, 2012
Derechos de Autor © 2012 Sawabe et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyada por los subsidios#10470113 a KK;#13470096, 15390209 y## 18390198 a SI (http://kaken.nii.ac.jp/en/) del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
estudios de cohorte prospectivo a gran escala y sus meta-análisis, incluyendo nuestro estudio, han demostrado que la hiperlipoproteinemia (a) es un factor de riesgo para la enfermedad arterial coronaria y accidente cerebrovascular [1] - [4]. Para reducir el riesgo de hiperlipoproteinemia (a), el desarrollo de la Lp (a) -bajar terapias se ha perseguido, incluyendo aféresis de lípidos y el uso de oligonucleótidos antisentido [5] - [7].
Mientras tanto, la apolipoproteína (a) [apo (a)] es una proteína única que se encuentra sólo en los primates del viejo mundo, incluyendo a los seres humanos y los erizos. A pesar de la asociación que se establece entre la Lp (a) y la enfermedad cardiovascular, la función fisiológica y el metabolismo de la apo (a) y la asociación de apo (a) con otras enfermedades siguen siendo desconocidos. La apo (a) gen (
LPA
) y la proporción de genes plasminógeno una serie de dominios repetidos llamados característicos Kringle. La angiostatina, un producto degradado de plasminógeno, ejerce un efecto anti-neoplásica mediante la inhibición de la angiogénesis [8]. Un estudio de fase II sobre la angiostatina se ha realizado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas [9]. Como
LPA
también tiene estructuras Kringle, la apo (a) puede también tener un efecto anti-neoplásica [10]. Una proteína recombinante (LK68) de
LPA
tipo Kringle IV y V experimentalmente suprimió el crecimiento del tumor y la densidad capilar dentro de los tumores en ratones [11]. La terapia génica que induce un gen recombinante LK68 suprimió el crecimiento tumoral de carcinoma hepatocelular trasplantado en ratones [12] y la metástasis de hígado y difusión peritoneal en un modelo de cáncer de colon murino [13], [14]. El crecimiento del tumor y la angiogénesis también fueron suprimidas en apo (a) los ratones -transgenic [15]. Un ácido péptido corto de 11 aminoácidos deducida a partir de
LPA
Kringle tipo V también tenía un efecto anti-neoplásica [16]. Todos estos estudios experimentales apoyan el efecto anti-neoplásico de apo (a), pero varios estudios clínicos han informado de resultados contradictorios, con el suero Lp (a) nivel que se está elevada en el cáncer de soporte de pacientes o no ser significativamente diferente de la del control grupo [17] - [25]. Estos estudios clínicos, sin embargo, tiene varias limitaciones. El número de casos de cáncer era generalmente pequeño, y algunos estudios carecía de datos sobre el tipo histológico o la etapa clínica de que el cáncer o la presencia o ausencia de metástasis en el hígado, lo que produce la Lp (a). No hay estudios prospectivos con respecto a la asociación entre la Lp (a) y el cáncer se han reportado hasta la fecha.
Para probar la hipótesis de que una baja de Lp (a) concentración está relacionada con las muertes por cáncer, se analizaron los datos de la Medicina Jichi escuela (JMS) estudio de cohorte, un gran escala, multicéntrico, estudio de cohorte de base poblacional realizado en Japón. Para nuestra sorpresa, un Lp bajo (a) la concentración se asocia no sólo con las muertes por cáncer, sino también con todas las causas y las muertes por causas diverso. Las implicaciones de estos resultados interesantes también se discuten en este artículo.
Métodos
Declaración de Ética
El comité de ética de la Universidad de Medicina de Jichi aprobó el estudio, cada sujeto y siempre que su escrito consentimiento informado
el estudio de cohortes JMS
el estudio de cohorte JMS estuvo compuesta por 12 cohortes poblacionales de la Tohoku a Kyusyu regiones en Japón.; el estudio se inició en 1992 para aclarar los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares en la población japonesa. Se pidió a los residentes locales que asisten a controles médicos regulares sobre la base de un sistema legal de masas de cribado para participar en el estudio de cohorte JMS [26]. Un total de 12.490 residentes se registraron entre 1992 y 1995. Estos residentes incluyó a 95 participantes que no autoriza la utilización de los estudios de seguimiento y 2 participantes que se alejaron antes del estudio de línea de base. Todos los participantes eran japoneses de acuerdo con la información obtenida de sus certificados de residencia. En 10.692 de los participantes (85,6%), se midió el suero Lp (a) el nivel en el momento de la exploración basal usando un kit de ELISA (Biopool, Uppsala, Suecia; interensayo CV, 3.5) [27], [28]. El límite de detección más bajo fue de 10 mg /L, y el nivel indetectable se consideró que era 5 mg /L para el análisis estadístico. La razón principal para el porcentaje relativamente alto (14,4%) de la Lp (a) sujetos -unmeasured fue la falta de un (a) kit de medición de Lp en algunas áreas. No hubo diferencias significativas entre la Lp (a) -unmeasured y la Lp (a) -medida sujetos. Un análisis de supervivencia no mostró diferencias significativas entre los dos grupos (p = 0,66). Los sujetos de este estudio fueron generalmente sanos y consistían en 10.413 participantes, con exclusión de 279 participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, o neoplasia maligna en el momento de la exploración basal.
El primer cuartil, la mediana y tercer cuartil del período de observación fueron 4.201 días, 4.559 días, y 4.900 días, respectivamente. Más del 90% de los participantes fueron seguidos durante más de 3.837 días.
Hábitos, historial médico, y los criterios de diagnóstico de
Los hábitos y la historia médica de cada participante se obtuvieron mediante un cuestionario administrado a el momento de la exploración basal [26]. La historia de fumar cubierta hábitos pasados y actuales de tabaquismo. Si un participante consume alcohol más de tres veces a la semana, él o ella se consideró que era un bebedor habitual. La historia de beber cubierto hábitos de consumo actuales y pasadas. Se adoptaron los criterios de diagnóstico para el infarto de miocardio definidos en el proyecto MONICA de la Organización Mundial de la Salud y los criterios de diagnóstico para el accidente cerebrovascular definidas por el grupo de investigación del accidente cerebrovascular Yanagawa del Ministerio de Salud y Bienestar de Japón.
La muerte de los participantes
en general, 830 participantes murieron durante el período de observación; la causa de la muerte se obtuvo del certificado de defunción de cada participante. Los participantes murieron a causa de los tumores malignos (316 participantes), enfermedad cerebrovascular (97), las enfermedades del corazón (92), enfermedad vascular Varios (13), otras enfermedades o causas (311), y una causa desconocida (1). Los sitios primarios de los tumores malignos fueron los siguientes: pulmón (59), estómago (28), colon (19), el hígado (18), árbol biliar (23), páncreas (21), órganos hematopoyéticos (21), y otra órganos (127).
el análisis estadístico
para evaluar la hipótesis de que una baja de Lp (a) concentración está relacionada con las muertes por cáncer, lo primero que examinó la relación no lineal posible entre la Lp ( a) nivel y el tiempo de supervivencia, tales como el cociente de riesgos instantáneos para la baja de Lp (a) la concentración no paramétrica evaluó mediante splines cúbicos restringidas [29]. Se utilizó la prueba de razón de verosimilitud para la no linealidad, comparando el modelo sólo con el término lineal y que con los términos lineal y spline cúbico. Ajuste de la (a) umbral de Lp a 80 mg /L parecía razonable, teniendo en cuenta la curva en forma de U de la razón de riesgo estimado frente al (a) nivel de Lp se muestra en la Figura 1. Basándose en los resultados de este análisis y teniendo en cuenta la razón de riesgo y el número de casos en cada grupo, que define los dos Lp (a) grupos de la siguiente manera: a Lp bajo (a) grupo [Lp (a) & lt; 80 mg /L (percentil 25); n = 2,537], y un Lp-intermedio-alto (a) grupo [Lp (a) ≥80 mg /L; n = 7876]. La prueba exacta de Fisher o la prueba de Mann-Whitney se utilizó para evaluar la significación estadística de las diferencias en las variables categóricas o variables continuas, respectivamente, entre los grupos. Para cada grupo, las curvas de incidencia acumulada se utilizan en un entorno de riesgo que compiten para calcular la probabilidad de enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la mortalidad Miscelanea motivo de dos (a) grupos Lp, ya que confirmó que las funciones de riesgo específicos de tipo no eran mismo para todos los tipos de eventos (figuras S1 y S2). Se utilizó la prueba de Gray para comparaciones de grupos de incidencia acumulada [30]. La supervivencia global se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier, y se utilizó la prueba de log-rank para comparaciones de grupos de la supervivencia global. La asociación de Lp (a) con los resultados se evaluó mediante el análisis multivariado, el uso de un multivariante de Cox de riesgos proporcionales de regresión para ajustar para otros resultados, y el uso del modelo de riesgo proporcional de Fine y Gray para la subdistribución de un riesgo competitivo para otros resultados [31]. Todos los modelos se ajustaron por edad, sexo, índice de masa corporal y el tabaquismo y consumo de alcohol historias habituales. Para confirmar la viabilidad de esta agrupación en dos muertes por causas específicas, se realizó un análisis de riesgos proporcionales de Cox de la lipoproteína sérica (a) los niveles dividen en cuartos. Ajuste de la (a) Lp umbral a 80 mg /L parecía ser razonable para las muertes por causas específicas (Tabla S1). El poder del análisis se calcula en base a una prueba de log-rank para detectar un riesgo relativo de 1,4 para el punto final entre la baja de Lp (a) y el grupo intermedio-a-alto de Lp (a) en una de dos caras general nivel de significación de 5%. Teniendo en cuenta una tasa de pérdidas durante el seguimiento de menos del 1% de todos los grupos, se estimó una potencia de 98,5% para un 12,5 años de seguimiento.
Tenga en cuenta una curva en forma de U de la prevista razón de riesgo, especialmente el aumento significativo de la tasa de riesgo de lipoproteína (a) niveles por debajo de 80 mg /L. El valor de referencia para la lipoproteína (a) se fijó en 270 mg /L.
Todos los valores de p fueron de dos caras, y un valor de p inferior a 0,05 se consideró significativo. El análisis estadístico se realizó utilizando el sistema SAS para Windows (versión 9.1.3;. SAS Institute Inc, Cary, NC, EE.UU.). La tasa de mortalidad acumulada por causa específica se calculó utilizando R2.13.1.
Resultados
suero Lp (a) nivelar
El (a) el nivel de Lp varió de 5 mg /L a 2.150 mg /L y mostró una distribución altamente sesgada hacia los niveles inferiores. Los 25, 50 y percentiles 75 fueron 80, 150 y 270 mg /l, respectivamente. La Lp transformación logarítmica (a) los valores seguía una distribución normal (p & lt; 0,05).
Como se mencionó en la sección Métodos, se evaluó la relación no lineal entre la (a) el nivel de Lp y el tiempo de supervivencia . La Figura 1 muestra una curva en forma de U para el índice de riesgo estimado en contra de la (a) el nivel de Lp; la razón de riesgo disminuyó gradualmente con el (a) nivel de Lp 0-270 mg /L y aumentó bruscamente a partir de entonces. La forma de las curvas no dependía de género, y las Lp (a) los umbrales de ambos sexos fueron los mismos que para todos los participantes.
La Tabla 1 resume los datos basales de los sujetos de acuerdo a dos Lp grupos (a). La baja de Lp (a) grupo se caracteriza por un predominio del sexo masculino; una edad más temprana en el registro; fumar y beber alcohol hábitos más frecuentes; una altura, peso e índice de masa corporal mayor; un nivel de colesterol total más alto; y un nivel de triglicéridos.
No paramétrico de análisis de supervivencia
El análisis de supervivencia mostró tasas de mortalidad acumuladas más altas de la baja de Lp (a) que para el grupo intermedio a alto de Lp (a ) del grupo para todas las causas de muerte, muerte por cáncer, y varias otras causas de muerte, como se muestra en la Figura 2. Los sujetos fueron divididos en tres grupos de Lp (a): mínima de Lp (a) grupo [Lp (a) & lt; 80 mg /L (percentil 25); n = 2,537], un (a) grupo Lp intermedio [80≤Lp (a) & lt; 550 mg /L (percentil 95); n = 7,332], y una muy alta Lp (a) grupo [Lp (a) ≥550 mg /L; n = 544]. La tasa de mortalidad acumulada de la muy elevada de Lp (a) grupo no fue mayor que el de la Lp intermedio (a) para todas las causas o ninguna muerte por causas específicas (Figura S3).
Las tasas de mortalidad acumulativas de la baja de Lp (a) grupo fueron significativamente más altos que los del grupo intermedio a alto de Lp (a) para todas las causas, cáncer, y varios de causa muertes.
Además, se estimado las curvas de supervivencia de las muertes por cáncer primario específicas del sitio (Figura S4). En el grupo de bajo Lp (a), las tasas de mortalidad acumulados fueron significativamente mayores para muerte por cáncer de hígado (n = 18). Las tasas de mortalidad acumulativas no fueron significativamente diferentes entre los (a) grupos de baja y de nivel intermedio a alto Lp de las muertes causadas por cáncer en el sistema digestivo, excluido el cáncer de hígado (n = 104), el cáncer de pulmón (n = 59), y otros tipos de cáncer ( n = 135).
riesgos proporcionales de Cox análisis
la Tabla 2 muestra los resultados del análisis de riesgos proporcionales. Una baja de Lp (a) nivel era un factor de riesgo significativo para todas las causas de muertes (p & lt; 0,001), las muertes por cáncer (p = 0,003), y muertes diverso causa (p = 0,01). La razón de riesgo (IC del 95%), 1,48 (1,15-1,92), para una baja de Lp (a) Nivel de las muertes por cáncer fue casi el mismo que el (1,46, 1,00-2,13) para un sexo masculino. Un análisis de género no mostró diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas o las muertes por causas específicas entre sexos (Tabla S2). También estima que el riesgo de un (a) bajo nivel de Lp para cada sitio primario del tumor maligno (Tabla S3). Una baja de Lp (a) nivel era un factor de riesgo importante para el cáncer de hígado y cáncer del sistema digestivo. La razón de riesgo era muy alto (5,23; IC del 95%, 2,01 a 13,6) para la mortalidad por cáncer de hígado. Un bajo nivel de Lp (a) no fue un factor de riesgo significativo para la muerte por cáncer de pulmón u otros tipos de cáncer. Para excluir la posibilidad de causalidad inversa, 20 sujetos con cirrosis hepática (n = 2) o cáncer de hígado (n = 18) fueron excluidos de los sujetos. Un posterior análisis de riesgos proporcionales de Cox mostró resultados similares: la razón de riesgo (IC 95%) de un Lp bajo (a) Nivel de muerte por cáncer fue de 1,35 (1,03-1,77), p = 0,03. Si los 91 sujetos que murieron dentro de dos años después del registro fueron excluidos de los sujetos, se obtuvieron resultados similares: la razón de riesgo de muerte por cualquier causa fue de 1,43 (IC 95%, 1,21-1,70; p & lt; 0,0001). Cuando los sujetos fueron divididos en tres (a) grupos Lp, un nivel muy alto de Lp (a) nivel no fue un factor de riesgo para todas las causas o ninguna muerte por causas específicas (Tabla S4).
discusión
El presente estudio demostró que una baja de Lp (a) nivel fue un factor de riesgo para todas las causas, el cáncer y las muertes por causas diverso. Este es el primer informe que describe la importancia clínica y epidemiológica de un Lp bajo (a) la concentración. Dado que no existe una definición de un Lp bajo (a) la concentración, se describe de otra manera como hipolipoproteinemia (a), existe, definimos un (a) nivel de Lp de menos de 80 mg /L como Lp bajo (a) la concentración en el presente estudio. son necesarios para determinar el umbral de hipolipoproteinemia (a) en otras poblaciones de más estudios de validación.
Lp (a), y por todas las causas /muertes cardiovasculares
A pesar de la hiperlipoproteinemia (a) es un riesgo establecido factor para el inicio de la enfermedad aterosclerótica, enfermedad de las arterias, especialmente coronaria y accidente cerebrovascular [1] - [4], sólo unos pocos informes han versado sobre las asociaciones entre hiperlipoproteinemia (a), y por todas las causas o las muertes cardiovasculares [32] - [34]. Un meta-análisis de varios estudios prospectivos a largo plazo de los sujetos de raza blanca reveló que hiperlipoproteinemia (a) es un factor de riesgo de muertes coronarias, pero no para las muertes por cáncer o muertes no vasculares diferentes del cáncer [33]. El Chin-Shan estudio mostró que la hiperlipoproteinemia (a) era un riesgo para todas las causas de muertes en un análisis univariado, pero no en un análisis multivariante [34]. El presente estudio demostró que tanto un un (a) nivel muy alto de Lp baja y son factores de riesgo de muerte por todas las causas. Sin embargo, no hay estudios de cohortes con respecto hipolipoproteinemia (a) se han publicado hasta la fecha.
Lp (a) y la longevidad
han sido hechos
Varios informes sobre la asociación entre la Lp (a) y la longevidad. Teniendo en cuenta el riesgo cardiovascular asociado con hiperlipoproteinemia (a), los sujetos de edad muy avanzada se esperaba inicialmente para tener una baja Lp (a) nivel. Sin embargo, varios estudios han informado en repetidas ocasiones la presencia de alta Lp (a) los niveles entre los centenarios [35] - [37]. Estos informes son consistentes con nuestro resultado de que una baja de Lp (a) Nivel fue un factor de riesgo de muerte por cualquier causa.
Desde un estado inflamatorio crónico persiste en las personas de edad avanzada, debido a la aparición de autoinmunidad y la inflamación crónica de las los tractos respiratorios y urinario superior, y así sucesivamente, los niveles de marcadores inflamatorios, tales como la PCR, IL6 y TNF son susceptibles de ser elevado [35], [38]. A medida que la Lp (a) es un reactante de fase aguda [39], el alto de Lp (a) nivel observado en los centenarios podría ser atribuida a la edad asociada a la inflamación crónica.
Lp (a) y las muertes por cáncer
Como un efecto anti-neoplásica de la apo (a) se ha sugerido, se han realizado varios estudios de casos y controles con respecto a la asociación entre (a) el nivel de Lp y el cáncer. Los pacientes con cáncer de pulmón o cáncer de mama exhiben elevados de Lp (a) los niveles [17] - [20], mientras que la Lp (a) nivel era relativamente baja en los pacientes con carcinoma hepatocelular [21,22]. No se informó de diferencias significativas en la (a) nivel de Lp entre los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de ovario, o linfoma linfoblástica aguda [23] - [25]. El presente estudio muestra el riesgo independiente asociado a un (a) nivel de Lp baja de muertes por cáncer es compatible con los estudios experimentales anteriores.
A la baja de Lp (a) nivel se correlaciona con tasas de mortalidad más altas acumulativas de cáncer de hígado en este estudio. Los estudios retrospectivos de las personas que han recibido una transfusión de sangre contaminada con el virus de la hepatitis C han demostrado que la cirrosis hepática y cáncer de hígado es probable que ocurran aproximadamente 20 y 30 años después de la transfusión, respectivamente [40]. Alrededor del 90% de los casos de cáncer de hígado en Japón están relacionados con la infección por el virus de la hepatitis C o B [41]. La cirrosis hepática asociada con el cáncer de hígado puede disminuir la Lp (a) nivel como resultado de la disfunción del hígado. Por lo tanto, invertir la causalidad puede explicar una parte de los resultados; Sin embargo, un Lp bajo (a) Nivel seguía siendo un riesgo para todas las causas, cáncer o muertes diverso por causas aún después de la exclusión de sujetos con cáncer de hígado o cirrosis hepática o la exclusión de los sujetos que murieron dentro de los dos años de registro. En general, se supone que la posibilidad de la causalidad inversa no era grande.
Lp (a), las muertes por causas diverso, y la inflamación
La asociación entre una baja de Lp (a) Nivel y misceláneos muertes -Causa fue un resultado inesperado. La causa más común de muerte por causas diverso fue la enfermedad inflamatoria, incluyendo la neumonía. Existe poca información respecto a la asociación entre la (a) el nivel de Lp y la inflamación.
Lp (a) es un reactante de fase aguda [39]. Los Lp (a) nivel aumenta aproximadamente dos veces el nivel basal y picos a 11 días después de un infarto agudo de miocardio o en siete días después de una operación, y después vuelve al nivel de la línea de base después de un mes [39]. En comparación con otros reactantes de fase aguda, tales como la PCR, glicoproteína α1-ácido, α1-antitripsina, o haptoglobina, el pico en el (a) nivel de Lp se retrasa, lo que sugiere que la Lp (a) puede jugar un papel en la reducción de la inflamación o la promoción reparación de tejidos. A medida que la apo (a) se immunolocalized en los pequeños vasos sanguíneos en las heridas [39], [42], que pueden estar relacionados con la reparación de heridas [43]. Un modelo de peritonitis experimental usando apo (a) ratones transgénicos mostró que apo (a) suprime la respuesta inflamatoria mediante la inhibición de reclutamiento de neutrófilos, lo que sugiere que la apo (a) es un supresor de células específicas de de la respuesta inflamatoria [44]. Un estudio clínico de infarto de miocardio informó que hiperlipoproteinemia (a) se asoció con una disminución de la circulación colateral coronaria [45]. Por lo tanto, Lp (a) también puede suprimir la angiogénesis en los casos con la inflamación. Todos estos informes apoyan el papel de la Lp (a) en la reparación tisular y la supresión del exceso de la inflamación a través de la inhibición de la angiogénesis o el reclutamiento de neutrófilos. Este efecto anti-inflamatorio y de reparación de heridas de la Lp (a) está en línea con nuestros resultados en cuanto a la asociación significativa entre un Lp bajo (a) Nivel y misceláneos de causa muertes. En cualquier caso, se sabe poco acerca de la relación entre la Lp (a) y la inflamación, y futuros estudios experimentales son obligatorios.
Las limitaciones de este estudio
La contribución de la Lp (a) cardiovasculares enfermedades difiere entre las razas [46], [47], pero la estratificación era de preocupación mínima en el presente estudio debido a que todos los sujetos eran japoneses.
a pesar de que el análisis de la baja de Lp (a) la concentración tenía una estadística suficiente poder, el relativamente pequeño número de muertes (1.072 participantes) entre los sujetos parecía limitar el poder estadístico para detectar la razón de riesgo de un nivel muy alto de Lp (a) la concentración o las muertes por cáncer específicos del sitio primario.
Desde suero de los niveles de Lp (a) no se ve afectada significativamente por factores externos tales como la nutrición, el tabaquismo, estado bebiendo, o el uso de drogas [48] y se sabe que permanecer sin cambios durante largos períodos de la vida (12 años o más de 20 años ) [33, 49], se asumió que la Lp (a) datos medidos en la exploración basal sería representativo de la Lp (a) durante todo el estudio.
Conclusiones
Este es el primer informe de la importancia epidemiológica de un (a) bajo nivel de Lp para todas las causas de cáncer o muertes. Otros estudios epidemiológicos están garantizados para confirmar nuestros resultados. El presente estudio parecía apoyar un efecto anti-neoplásica de la apo (a).
Apoyo a la Información
Figura S1.
representación logarítmica de supervivencia para los tres causas de muerte. Las curvas de las muertes cardiovasculares y muertes por causas diverso son mucho más altos que el de las muertes por cáncer cuando el tiempo de observación es relativamente corto (muerte temprana); Sin embargo, como era de esperar, la curva de las muertes por cáncer se hace más alta que las otras dos curvas durante los últimos años. La estrecha aproximación de las tres curvas durante los últimos años ofrece pruebas contra la hipótesis de proporcionalidad
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s001 gratis (PPTX)
figura S2.
alisado funciones peligros con el núcleo de suavizado entre las tres causas de muerte. Las funciones de riesgo suavizadas por muertes diverso por causas cardiovasculares y muertes son similares; Sin embargo, esta similitud se pierde a las ocho o nueve años después de la inscripción. El fuerte aumento en el riesgo de muerte por causas diverso después de ocho a nueve años posiblemente podría ser descartado debido a los errores estándar aumentan durante los tiempos de observación posteriores. Como era de esperar, el peligro de muerte por cáncer es mucho mayor que la de las muertes cardiovasculares, y aumenta gradualmente con el tiempo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s002 gratis (PPTX)
Figura S3.
tasas de mortalidad acumuladas para todas las causas y las muertes por causas específicas entre tres lipoproteína (a) [Lp (a)] grupos. Las tasas de mortalidad acumulativas de la baja de Lp (a) grupo son significativamente más altos que los de la Lp intermedio (a) de grupo para todas las causas, el cáncer y las muertes por causas diverso. La tasa de mortalidad acumulada de la muy elevada de Lp (a) grupo no es más alta que la de la Lp intermedio (a)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s003 gratis (PPTX)
figura S4.
tasas de mortalidad acumulativos para sitios específicos muertes por cáncer entre los dos principales lipoproteína (a) [Lp (a)] grupos. La tasa de mortalidad acumulada de la baja Lp (a) grupo [Lp (a) & lt; 80 mg /L] es significativamente mayor que la de la Lp-intermedio a-alto (a) grupo [Lp (a) ≥80 mg /L] en el cáncer de hígado y causas no cancerosas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0031954.s004 gratis (PPTX)
Tabla S1.
Cox análisis de riesgos proporcionales de las lipoproteínas del suero (a) los niveles de causas específicas muertes.
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s005 gratis (DOC) sobre Table S2.
Cox de riesgos proporcionales de análisis específicos de género de bajo lipoproteinemia (a) para todas las causas y causas específicas muertes.
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s006 gratis (DOC) sobre Table S3. El análisis de riesgos proporcionales de Cox
de baja lipoproteinemia (a) de las muertes de cáncer primarias específicas del sitio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s007 gratis (DOC) sobre Table S4.
Cox análisis de riesgos proporcionales de lipoproteinemia (a) para todas las causas y las muertes por causas específicas [tres filas de lipoproteinemia (a)].
doi: 10.1371 /journal.pone.0031954.s008 gratis (DOC)