Extracto
Antecedentes
El carcinoma oral de células escamosas (COCE) es la cuarta causa principal de muerte por cáncer masculino en Taiwán. La exposición a carcinógenos ambientales es el principal factor de riesgo para el desarrollo de CCCA. CD44, un marcador tumoral conocido, juega un papel crucial en la diferenciación de células tumorales, invasión y metástasis. Este estudio investigó CD44 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con factores de riesgo ambiental para determinar la susceptibilidad CCCA y las características clínico-patológicas.
Se utilizó
Metodología /Principales conclusiones
reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR) para analizar los SNPs 6 de CD44 en 599 pacientes con cáncer oral y 561 controles sin cáncer. Se determinó que los portadores del polimorfismo rs187115 CD44 con el genotipo AG, GG, AG o GG + se asociaron con la susceptibilidad del cáncer oral. Entre los fumadores 731, CD44 polimorfismos de los transportistas con el hábito de mascar betel tenían un 10,30 a 37,63 veces mayor riesgo de tener cáncer oral en comparación con los transportistas CD44 de tipo salvaje (WT) sin el hábito de mascar betel. Entre 552 masticadores de betel, CD44 polimorfismos de los transportistas que fumaban tenían un 4,23 a 16,11 veces mayor riesgo de tener cáncer oral en comparación con aquellos que llevaron a la WT, pero no fumaba. Por último, también se observó que la etapa III y IV de cáncer oral, presentaron mayor frecuencia de polimorfismos rs187115 CD44 con la variante de genotipo (AG + GG) en comparación con la de tipo salvaje (WT) portadores.
Conclusión
Nuestros resultados sugieren que las interacciones entre genes y medio ambiente de los polimorfismos de CD44 y betel quid de mascar y el tabaquismo aumentan la susceptibilidad al desarrollo del cáncer oral. Los pacientes con los genotipos variantes de CD44 rs187115 (AG + GG) se correlacionaron con un mayor riesgo de desarrollo de cáncer oral, y estos pacientes pueden poseer mayor quimio-resistencia a Advanced- al cáncer oral en etapa tardía que los portadores WT hacen. El polimorfismo rs187115 CD44 tiene importancia potencial predictivo en la carcinogénesis oral y también se puede aplicar como factores para predecir el estadio clínico en pacientes CCCA
Visto:. Chou YE, Hsieh MJ, Hsin CH, Chiang WL, Lai YC, Lee YH, et al. (2014) CD44 polimorfismos genéticos y factores ambientales en la susceptibilidad al cáncer oral en Taiwán. PLoS ONE 9 (4): e93692. doi: 10.1371 /journal.pone.0093692
Editor: Patrick A. Singleton, Universidad de Chicago, Departamento de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 9 de diciembre de 2013; Aceptado: 9 Marzo 2014; Publicado: 3 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Chou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado financieramente por las subvenciones del Consejo Nacional de Ciencia, Taiwán (NSC-100 a 2632-B-040-001-MY3). Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
oral carcinoma de células escamosas (COCE) es un cáncer maligno común en la región de la cabeza y el cuello. No sólo es el sexto cáncer más común en todo el mundo, sino también la cuarta causa principal de muerte por cáncer masculino en Taiwán [1], [2]. estable a pesar de la evolución de las técnicas de imagen que proporciona una detección más precisa y puesta en escena, combinado con avances en la cirugía, la quimioterapia y la radiación, el pronóstico y la mortalidad de CCCA se ha mantenido [3], [4]. exposición a los carcinógenos es el principal factor de riesgo para el desarrollo de CCCA; En concreto, los estudios anteriores han indicado que mascar betel quid, el tabaquismo y consumo de alcohol son los principales factores de riesgo asociados con el desarrollo CCCA [5] - [7].
glicoproteínas CD44 son miembros del receptor de hialuronato y se asocian con numerosos procesos biológicos fundamentales, como homing de linfocitos, la migración celular, la inflamación, la hematopoyesis, cicatrización de heridas, la apoptosis y el desarrollo embrionario [8]. A pesar de su regulación en muchos procesos celulares, CD44 juega un papel crucial en la diferenciación de células tumorales, invasión y metástasis [9], [10]. CD44 se proponen las células
+ para ser células madre del cáncer (CSC), ya que CD44 es un marcador bien conocido de células de mama-iniciadoras del cáncer (BCICS) [10], [11]. CD44
+ células en ratones injertar a frecuencias más altas y han mejorado la quimiorresistencia [11] - [13]. Además, CD44
+ células también están involucrados en la transición epitelial a mesenquimal (EMT), que es un programa genético asociado con metástasis [14]. Aunque la regulación de la expresión de CD44 en los cánceres de cabeza y cuello se conoce por completo, estudios recientes han demostrado y sugirió que el aumento de la expresión CD44 en OSCC se correlaciona con el aumento de la metástasis, la recurrencia, la resistencia a la quimioterapia y la terapia de radiación, y la disminución de la supervivencia [13], [15] - [17].
polimorfismos de nucleótido único (SNP) son el tipo más común de variación de la secuencia de ADN, y la expresión de ciertos genes pueden verse afectados por sus variaciones genéticas [18], [19] . Estudios anteriores han documentado el impacto de los polimorfismos de CD44 en la susceptibilidad humana del cáncer [20] - [24]. variantes genéticas CD44 han sido identificados como que juega un papel regulador importante en las respuestas de estrés celular a los agentes quimioterapéuticos y afectando a más incidencia sarcoma y la supervivencia [20]. Los polimorfismos de la línea germinal en el colon genes CSC han demostrado que CD44 está implicado en la predicción de la recidiva tumoral en pacientes con cáncer de colon [21]. En el cáncer de mama, los SNPs de CD44 se sugieren para afectar el desarrollo del cáncer de mama y el pronóstico mediante el aumento de la expresión de CD44 [22], [23]. Además, los polimorfismos de CD44, solo o en combinación, pueden actuar como marcadores para la identificación de pacientes con adenocarcinoma gástrico localizado en un alto riesgo de recurrencia del tumor [24]. Por lo tanto, la hipótesis de que los polimorfismos CD44 juegan un papel crítico en el desarrollo del cáncer oral.
Los efectos de CD44 en la metástasis del cáncer humano y el pronóstico han sido bien documentados, pero los efectos de SNPs de genes CD44 y carcinógenos ambientales sobre el cáncer oral susceptibilidad y características clínicas siguen siendo poco investigados. En el presente estudio, una investigación de casos y controles se llevó a cabo durante 6 SNPs situados en la región promotora o el 3'UTR de CD44 para analizar su contribución y las asociaciones entre los factores ambientales y las características clínico-patológicas de cáncer oral.
Materiales Métodos y
sujetos y Recogida de las muestras
en 2007-2012, se reclutaron 599 pacientes (577 hombres y 22 mujeres con una edad media de 54,34 ± 11,28 años) en el hospital de la Universidad médica Chung Shan en hospital de Taichung y Changhua Mostrar cristiana y el hospital Memorial Chwan en Changhua, Taiwan como el grupo de casos. Para el grupo control, elegimos al azar 561 individuos sin cáncer (457 varones y 104 mujeres con una edad media de 51.81 ± 14,71 años) que visitaron esos mismos hospitales y por lo tanto eran de la misma área geográfica. Para ambos casos y controles, se utilizó un cuestionario para obtener información acerca de la exposición de mascar betel quid, el tabaquismo y consumo de alcohol. La información médica de los casos, entre ellos estadificación TNM clínico, el tamaño del tumor primario, la afectación de los ganglios linfáticos y el grado histológico, se obtiene a partir de sus registros médicos. Los pacientes de cáncer oral se organizaron clínicamente en el momento de su diagnóstico de acuerdo con el sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) Staging Manual (7ª ed.). Etapa I = T1N0M0; Etapa II = T2N0M0; Etapa III = T3N0M0 o T1, T2 o T3N1M0; Etapa IV = cualquier lesión T4, cualquier N2 o N3 lesión, o cualquier lesión M1. la diferenciación del tumor fue examinado por un patólogo de acuerdo con la clasificación de la AJCC. especímenes de sangre completa recogida de los controles y los pacientes CCCA se colocaron en tubos que contenían ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), se centrifugaron inmediatamente, y después se almacenaron a -80 ° C. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de Mostrar el Hospital Memorial Chwan, y el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio se obtuvo de cada individuo.
Selección de CD44 polimorfismos
Un total de seis SNPs en CD44 fueron seleccionados a partir de los datos de proyecto Internacional HapMap para este estudio. Se incluyeron los SNP rs1425802 en la región promotora. Se seleccionaron tres SNPs (rs11821102, rs10836347 y rs13347) que localizan en el 3'UTR de CD44 en este estudio, ya que se encontró que estos SNPs para afectar a la capacidad de unión de ciertos microARN en una población china [23]. Por otra parte, se seleccionó el otro SNP (rs187115 y rs713330) en este estudio debido a que se han encontrado los polimorfismos de los genes de estos SNPs para asociarse con el cáncer gástrico y de mama [23], [24].
el ADN genómico fue extraído por medio de mini kits de sangre de ADN QIAamp (Qiagen, Valencia, CA, EE.UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante. Disolvimos DNA en tampón TE (Tris 10 mM y EDTA 1 mM; pH 7,8) y después se cuantificó por medición de la densidad óptica a 260 nm. La preparación final se almacenó a -20 ° C y se utiliza para crear plantillas para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) [25].
PCR
alélica en tiempo real la discriminación de la rs1425802, rs187115 , rs713330, rs11821102, rs10836347 y rs13347 polimorfismos del gen CD44 fue evaluada con el sistema StepOne ABI real-Time PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.), y se analizaron con SDS vers. software 3.0 (Applied Biosystems) usando el ensayo de TaqMan. El volumen final para cada reacción fue 5 l, que contiene 2,5 l TaqMan Genotipado Master Mix, 0.125 l TaqMan mezcla de sondas, y 10 ng de ADN genómico. La PCR en tiempo real incluye una etapa de desnaturalización inicial a 95 ° C durante 10 min, seguido de 40 ciclos a de 95 ° C durante 15 s y luego a 60 ° C durante 1 min [26], [27].
Análisis
estadística
las diferencias entre los 2 grupos se consideraron significativas si
p
valores eran & lt; 0,05. Hardy-Weinberg (HWE) se evaluó mediante una bondad del ajuste
Χ
2
-test para los marcadores bialélicos. El Mann-Whitney
T-test
y la prueba exacta de Fisher se utilizó para comparar las diferencias en la distribución de las características demográficas de los pacientes entre los no-cáncer (control) y los grupos de cáncer oral. Las odds ratio ajustada (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación entre el genotipo y frecuencias de riesgo, además de las características clinicopatológicas se estimaron utilizando múltiples modelos de regresión logística, después de controlar por otras variables. Se analizaron todos los datos con sistema estadístico analítico (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.) para Windows.
Resultados
El análisis estadístico de las características demográficas se muestra en la Tabla 1. Se encontraron diferencias significativas distribuciones de edad (control: 51.81 ± 14.71; el cáncer oral: 54.34 ± 11.28;
p
= 0,001) y el género (control: 457 varones y 104 mujeres; el cáncer oral: 577 hombres y 22 mujeres;
p
& lt; 0,0001) entre los dos grupos. No se observaron diferencias significativas en la distribución de mascar betel quid (
p Hotel & lt; 0,0001), el consumo de alcohol (
p Hotel & lt; 0,0001), y el consumo de tabaco (
p
. & lt; 0,0001) entre los controles y los pacientes CCCA
distribuciones y asociaciones entre el cáncer oral y los polimorfismos del gen CD44 genotípicas se muestran en la Tabla 2. los alelos con la frecuencia de distribución más alto para el rs1425802, rs187115, rs713330 , rs11821102, rs10836347, y rs13347 genes de CD44 tanto en el control sano y pacientes de cáncer orales respectivamente eran heterocigotos para a /G, homocigotos para AA, homocigotos para T /T, homocigotos para G /G, homocigotos para C /C, y homocigotos para C /C. Después de ajustar por varias variables, no se observaron diferencias significativas en los pacientes con CCCA rs1425802, rs713330, rs11821102, rs10836347, y los polimorfismos rs13347 del gen CD44 en comparación con aquellos con el tipo salvaje (WT). Sin embargo, los pacientes con el CD44 polimórfica rs187115 AG y GG genotipos mostraron una significativa (
p Hotel & lt; 0,05) mayor riesgo de 2.098- (95% intervalo de confianza (IC) = 1,448-3,039) y 2.988- (95 % CI = 1,280 a 6,973), de tener OSCC en comparación con los correspondientes pacientes homocigotos WT. Por otra parte, un resultado similar se observó en los pacientes con el genotipo GG CD44 + polimórfica rs187115 AG. Por otra parte, en el grupo de machos, los pacientes con el CD44 polimórfica rs187115 AG y los genotipos GG mostraron una significativa (
p
& lt; 0,01) mayor riesgo de 1.810- (95% intervalo de confianza (CI) = 1,217-2,693) y 3.215- (IC del 95% = 1,348-7,664), de tener CCCA en comparación con los correspondientes pacientes homocigotos WT.
efectos interactivos entre los factores de riesgo ambientales y los polimorfismos genéticos de CD44 se muestran en las Tablas 3 y 4. Entre los fumadores 731, o bien sujetos con al menos 1 G alelo de rs1425802 o rs187115, 1 alelo C de rs713330, 1 alelo a del rs11821102, 1 alelo T de rs10836347 o rs13347, o el hábito nuez de betel-mascar, respectivamente, tuvieron 5.443 - (IC del 95%: 2,919 a 10,148), 10.519- (IC del 95%: 6,15 a 17,979), 11.144- (IC del 95%: 6,923 a 17,937), 13.055- (IC del 95%: 7,984 a 21,348), 13.455- ( IC del 95%: 8,292 a 21,832), y 5.703 veces (IC del 95%: 3,203 a 10,156) mayor riesgo de tener cáncer oral. Los individuos con al menos 1 G alelo de rs1425802 o rs187115, 1 alelo C de rs713330, 1 alelo A del rs11821102, 1 alelo T de rs10836347 o rs13347, y que se mastica la nuez de betel tenía respectiva (IC del 95%: 10,901 a 41,248) 21.205- , 37.631- (IC del 95%: 18,366 a 77,106), 23.333- (IC del 95%: 9,461 a 57,544), 10.295- (IC del 95%: 4,400 a 24,087), 16.160- (IC del 95%: 6,354 a 41,097), y 24.714 veces (IC del 95%: 12,331 a 49,531) mayor riesgo de tener cáncer oral en comparación con los individuos homocigotos con WT que no mascan nuez de betel (Tabla 3)
Entre betel-. consumidores de frutos secos en nuestra cohorte, los sujetos con CD44 rs1425802 polimórfica, rs187115, rs713330, rs11821102, rs10836347 y los genes rs13347 y que fumaban tenían correspondiente 8.004- (IC del 95%: 1,530 a 41,854), 13.497- (IC del 95%: 4,554 a 40,002) , 16.111- (IC del 95%: 4,359 a 59,541), 4.228- (IC del 95%: 1,328 a 13,463), 4.899- (IC del 95%: 1,425 a 16,850), y 14.468 veces (IC del 95%: 3,778 a 55,411) un mayor riesgo de tener cáncer oral en comparación con los masticadores de betel quid con el gen WT que no fumaba (Tabla 4). Por otra parte, las personas que, o bien polimórficos para CD44 en 6 loci (rs1425802, rs187115, rs713330, rs11821102, rs10836347 y rs13347) o que fumaban tenían un riesgo 5,070-9,313 veces (
p Hotel & lt; 0,05) de desarrollar cáncer oral, en comparación con las personas con el gen WT que no fumaba (Tabla 4). A la luz de los resultados anteriores, que sugieren que los polimorfismos del gen CD44 tienen un fuerte impacto en la susceptibilidad del cáncer oral en nuez de betel y /o que fuman los consumidores.
Para aclarar el papel de los polimorfismos del gen CD44 en estados clínico-patológicas de cáncer bucal , se estimaron como la etapa nodo metástasis tumoral clínico, el tamaño del tumor, metástasis a los ganglios linfáticos, metástasis a distancia, y la diferenciación celular, la frecuencia de distribución de estados clínicos y las frecuencias de genotipo CD44 en pacientes con cáncer oral. No se observó ninguna asociación significativa entre rs1425802, rs713330, rs11821102, rs1836347, y los polimorfismos de genes rs13347 y los estados clínico-patológicas. Sin embargo, entre los 599 pacientes con cáncer oral, los que tienen el gen polimórfico rs187115 tenían un mayor riesgo de desarrollar estadio III o IV COCE (odds ratio (OR) = 1,619; IC del 95% = 1,124 a 2,333) en comparación con los pacientes con el se observó rs187115 WT, pero no hubo diferencias en el tamaño del tumor, metástasis a los ganglios linfáticos, metástasis a distancia, o la diferenciación celular (Tabla 5).
Discusión
en este estudio, se proporcionan nuevos información sobre los efectos de CD44 sobre la susceptibilidad del cáncer oral, y se aclararán las interacciones de los factores de riesgo ambientales y estados clínico-
.
el consumo de alcohol, mascar betel quid, y el tabaquismo son los principales factores de riesgo ambiental para el cáncer oral. En el presente estudio, las proporciones más altas de individuos que habían masticado betel, consumen alcohol y fumaban tabaco, se observaron en el grupo de pacientes CCCA (76,6%, 59,4% y 85,3%, respectivamente) en comparación con los controles (16,6%, 38,1% y 39,2%, respectivamente). Por lo tanto, masticar betel quid, el consumo de alcohol y tabaco están indicados para ser altamente correlacionado con un aumento del riesgo de cáncer oral. Por otra parte, Lu et al informa que el grupo más masculina masticó nuez de areca que el grupo de mujeres (9,2% frente a 0,9%) en los estudios de Taiwan, que debería ser un importante contribuyente a la mayor incidencia de cáncer oral de los machos desde mascar nuez de areca es un bien reconocido factor de riesgo para el cáncer oral [28]
.
En el cáncer oral, la expresión de CD44 se ha observado que tienen una asociación significativa con el fumar en exceso y /o el consumo de alcohol y podría predecir un mal pronóstico. Una asociación estadísticamente significativa entre el tabaquismo y la expresión de CD44 se ha observado en los CE ubicadas en el orolarynx, hipofaringe y laringe [29]. quid Areca ha sido considerado como un carcinógeno para los seres humanos, y es un factor de riesgo independiente para el desarrollo CCCA entre las personas que mastican en algunas regiones de Asia. El betel utilizado en Taiwán contiene nuez de areca, cal, y la inflorescencia Piper betel o de la hoja [30]. Sin embargo, un estudio realizado por Kuo et al se indica que la pérdida de expresión CD44v7-8 podría ser un factor valioso para la determinación del pronóstico de los pacientes CCCA, mientras que no se observó correlación significativa entre la expresión CD44v7-8 y el consumo diario o total de betel quids o fumador de cigarrillos por los pacientes CCCA [31].
La expresión de CD44 y su relación con el pronóstico del tumor sigue siendo controvertido. Ciertos estudios han indicado que la sobreexpresión de CD44 en los tumores se correlaciona con aumento de la resistencia a la terapia de radiación y un elevado riesgo de recidiva local [32] - [34], mientras que otros han relacionado mal pronóstico para CD44 regulación a la baja en las células tumorales, en particular en OSCC [35], [36]. Estudios recientes han asociado aumento de la expresión de CD44 con una mayor agresividad CCCA [15], [16], [37], [38]. Sin embargo, hasta el momento, los informes sobre la expresión de CD44 SNP en CCCA han sido limitados. En este estudio, hemos tratado de determinar las variantes genéticas de CD44 que pueden conferir un riesgo de CCCA en 599 pacientes y 561 controles sanos. Los datos de la Tabla 2 muestran que las personas con las rs187115 polimorfismo CD44 variante genotipos AG (+ GG) tenían un mayor riesgo de CCCA en comparación con aquellos con el genotipo WT. Aunque la importancia funcional de CD44 rs187115 SNP no se ha probado experimentalmente, se propone una asociación con el riesgo de cáncer oral basada en las ubicaciones de las variantes analizadas. Sin embargo, en ciertos genes, un SNP que surge en la codificación, el promotor o región reguladora puede tener consecuencias funcionales [39].
rs187115 SNP CD44 se encuentra en el primer intrón del CD44. Aunque se ha propuesto ningún papel regulador para intrón 1 de CD44, Zhou et al informaron de un similares intrón 1 SNP CD44 en cáncer de mama y se indica que puede desempeñar un papel en el empalme alterada de CD44 y nivel de expresión efectuado [22]. Por otra parte, un estudio previo determinó que rs187115 SNP CD44 posee la mayor diferencia alélica en respuesta crecimiento celular a los agentes quimioterapéuticos convencionales, independientemente de estatuas p53 mutaciones en los 59 líneas celulares de la prueba [20]. En nuestro estudio, los datos revelaron que rs187115 se asocia con un riesgo más alto de la etapa III /IV, pero no con el tamaño del tumor, la metástasis del órgano distante y /o los ganglios linfáticos, como se muestra en la Tabla 5. Sin embargo, la clasificación AJCC ilustra la asociación entre las etapas III /IV con tumor más grande, metástasis a distancia y la afectación ganglionar. Tal inconsistencia podría ser el resultado de que sólo el 8 sujetos con metástasis a distancia, que pueden afectar profundamente el análisis estadístico. Por otra parte, la distribución de los casos con afectación de los ganglios linfáticos (N0) entre la etapa II (T2N0M0) en estadio III (T3N0M0) también puede contribuir a la inconsistencia mencionada.
Varios estudios han implicado que los CAC juegan un papel central en el cáncer progresión, invasión y recurrencia de la enfermedad después de la terapia, y la causa de la elevada morbilidad y, en última instancia, la muerte en la mayoría de los pacientes con cáncer oral es la metástasis distante [40], [41]. Los CCC en OSCCs se han observado y se define el uso de varios métodos, tales como líneas celulares, xenoinjertos derivados del paciente, así como muestras de tumor primario [42]. CD44 es un gen de CSC y se ha observado ser altamente expresado en las etapas metastásicos pobremente diferenciados de pacientes con cáncer oral, lo que lleva a la invasión, malignidad, y mal pronóstico [43]. Además, CSC orales se han considera que tiene de drogas inherente y resistencia a la radiación que contrarresta el efecto de las terapias convencionales, que conduce a la recurrencia del tumor [42], [44]. Un estudio anterior demostró que el CD44
alta subpoblación de células de cáncer oral representa una mayor viabilidad y supervivencia en comparación con CD44
baja células después del tratamiento con un panel de fármacos citotóxicos, incluyendo 5-FU, cisplatino, docetaxel, paclitaxel y carboplatino, así como la radiación [45]. En nuestro estudio, ya que se observó la asociación significativa de rs187115 CD44 SNP variante funcional G con la susceptibilidad de cáncer oral en estadio III y IV pacientes CCCA, y se observó rs187115 CD44 SNP que se asocia con la quimio-resistencia [20], hemos propuesto que el CSC por vía oral características de CD44 contribuyeron a la quimio-resistencia del polimorfismo rs187115 en el cáncer oral, y el polimorfismo rs187115 SNP CD44 podrían actuar como marcador para predecir mal pronóstico en pacientes con COCE. También se observó que la expresión de CD44 rs13347 el polimorfismo en pacientes con cáncer de mama en un estudio anterior [23] difería de la de los pacientes CCCA en nuestro estudio. Se ha propuesto que no es la mutación de CD44, pero los factores que favorecen la carcinogénesis, que controlan los patrones de la misregulated CD44 en la mayoría de tipos de cáncer [46]. Estos factores incluyen señales mitogénicas, tales como la cascada de Ras-MAP, que controla el corte y empalme alternativo de CD44, [47], [48] y la pérdida de diversas subunidades de los complejos de remodelación de la cromatina SWI /SNF que conduce a la pérdida de CD44 la transcripción [49], [50]. Aunque el mecanismo exacto no está claro, es posible que incluso el CD44 se expresa en los tumores como el de mama y el cáncer oral exhiben las mismas características de CSC, porque varios mecanismos detallados y vías de señalización están implicadas en la regulación de CD44. Sin embargo, se requieren estudios bien diseñados para determinar el papel de la vía de señalización de la regulación de CD44 en la agresividad del tumor y células madre cancerosas.
Una de las limitaciones de nuestro estudio es que los pacientes se categorizaron como "usuarias de anticonceptivos orales" y "Nunca los usuarios" para la información sobre ciertos factores de riesgo ambientales, como el consumo de alcohol, mascar nuez de betel, y el consumo de tabaco. Por lo tanto, la cantidad, la duración y la historia pasada de la nuez de betel, tabaco y el consumo de alcohol no estaban disponibles y no se pudo realizar un análisis detallado. Además, la colección de los datos se basó en informes de auto, y los pacientes podría ocultar o ser reacios a informar sobre la utilización real de este tipo de sustancias. Por lo tanto, los efectos de confusión residuales podrían haber sido causados por la mala clasificación de alcohol, la nuez de betel, y el consumo de tabaco. Otra información, como por ejemplo el consumo de nicotina medicinal y riesgos familiares y la herencia también no estaban disponibles, y estas limitaciones podría haber limitado el ajuste para posibles factores de confusión. El aumento del número de muestras y la contabilidad de más factores de riesgo CCCA en el análisis podría validar con precisión estos hallazgos en un estudio futuro.
En conclusión, nuestros resultados sugieren que las interacciones entre genes y medio ambiente del polimorfismo CD44 y masticar betel quid y el consumo de tabaco altera la susceptibilidad al desarrollo del cáncer oral. Basado en una revisión de la literatura relevante, nuestro estudio es el primero en demostrar una asociación significativa entre el CD44 rs187115 A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer oral. Los pacientes que portaban la variante funcional de CD44 rs187115 G podrían tener mayor quimio-resistencia a Advanced- al cáncer oral en etapa tardía que los portadores WT hacen, y rs187115 CD44 podrían actuar como marcador para predecir un mal pronóstico en pacientes con COCE.