Extracto
Muchos estudios han examinado la asociación entre los polimorfismos del gen CYP1A1 Ile462Val y el riesgo de cáncer de pulmón en varias poblaciones, pero sus resultados han sido inconsistentes. Para evaluar esta relación, más precisamente, se realizó un meta-análisis. En última instancia, se incluyeron 43 estudios de casos y controles, que comprenden 19.228 sujetos. Un riesgo de cáncer de pulmón significativamente elevado se asoció con 2 variantes genotípicas Ile462Val (por Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, IC del 95% = 1,08-1,40; for (Ile /Val + Val /Val) vs Ile /Ile: OR = 1,15, IC del 95% = 01/07 a 01/23) en la población general. En el análisis estratificado, una asociación significativa se encontró en los asiáticos, caucásicos y SCC de pulmón, no de CA de pulmón y de pulmón SCLC. Además, una asociación significativa se encontró en la población fumadora y no encontrado en poblaciones no-fumador. Este meta-análisis sugiere que los polimorfismos Ile462Val de CYP1A1 se correlacionan con una mayor susceptibilidad de cáncer de pulmón en las poblaciones asiáticas y caucásicas y hay una interacción con el hábito de fumar, pero estas asociaciones varían en diferentes tipos histológicos de pulmón Caner.
Visto : Ji YN, Wang Q, Suo Lj (2012) CYP1A1 Ile462Val polimorfismo contribuye a la susceptibilidad del cáncer de pulmón entre los de pulmón y carcinoma espinocelular fumadores: Un meta-análisis. PLoS ONE 7 (8): e43397. doi: 10.1371 /journal.pone.0043397
Editor: Robert Clarke, Universidad de Oxford, Reino Unido
Recibido: 19 Marzo, 2012; Aceptado: July 20, 2012; Publicado: August 28 de, 2012
Copyright: © Ji et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer
pulmón sigue siendo el cáncer más letal en todo el mundo, a pesar. mejoras en las técnicas de diagnóstico y terapéuticos [1]. Su incidencia ha ido en aumento en muchas partes del mundo, particularmente en China, que se ha convertido en un importante problema de salud pública en todo el mundo [2]. El mecanismo de la carcinogénesis de pulmón no se entiende. Aunque el consumo de cigarrillos es la causa principal de cáncer de pulmón, no todos los fumadores desarrollan cáncer de pulmón [3], lo que sugiere que otras causas como la susceptibilidad genética pueden contribuir a la variación en el riesgo de cáncer de pulmón individuo [4], [5]. Muchos carcinógenos ambientales requieren activación metabólica mediante enzimas que metabolizan los fármacos. En los últimos años, varios genes de baja penetrancia comunes han sido implicados como posibles genes de susceptibilidad al cáncer de pulmón.
1A1 del citocromo P450 (CYP1A1) metaboliza varias procancerígenos sospechosos, hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP en particular), en intermedios altamente reactivos [ ,,,0],6]. Estos compuestos se unen al ADN para formar aductos, que, si sin reparar, se puede iniciar o acelerar la carcinogénesis. A pesar de que los HAP son omnipresentes en el medio ambiente, las fuentes notables de la exposición que causan la mayor preocupación son el tabaquismo, la contaminación del aire, la dieta y ciertas ocupaciones [7]. Dos polimorfismos no sinónimas funcionalmente importantes se han descrito para el gen CYP1A1, una sustitución de bases en el codón 462 en el exón 7, lo que resulta en sustitución de isoleucina por valina (Ile462Val (exón 7)) (Centro Nacional de Información sobre Biotecnología polimorfismo de nucleótido único (SNP) identificador rs1048943; adenina (a) a guanina sustitución (G) en el nucleótido 2455 (2455A.G)) y un punto de mutación (timina (T) a citosina (C)) en el sitio MspI en la región 3 'no traducida (rs4646903; 3801T.C) [8]. El Ile462Val (exón 7) sitio de restricción polimorfismo dio lugar a tres genotipos: a. Homocigotos predominante (Ile /Ile), el heterocigoto (Ile /Val), y los raros homocigotos (Val /Val)
Una asociación entre polimorfismos CYP1A1 y el cáncer de pulmón se informó por primera vez por Kawajiri y compañeros de trabajo en el año 1990 entre una población de estudio de Asia [9], después de lo cual muchos estudios analizaron la influencia de los polimorfismos CYP1A1 sobre el riesgo de cáncer de pulmón; hay un consenso claro, sin embargo, fue alcanzado. Por otra parte, 3 meta-análisis han reportado resultados contradictorios. Houlston RS [10] no encontraron ninguna asociación estadísticamente significativa entre el polimorfismo MspI y el riesgo de cáncer de pulmón en 15 estudios, en un meta-análisis realizado por Le Marchand L et al. [11] incluyó sólo 11 estudios, la (exón 7) polimorfismo Ile462Val no se correlacionó con el riesgo de cáncer de pulmón. Shi X [12], sin embargo, observó un mayor riesgo de cáncer de pulmón de CYP1A1 MspI y el exón 7 portadores del polimorfismo en un meta-análisis que incluyó única población china en 15 estudios.
Un único estudio no pudo ser accionado lo suficiente como para detectar un pequeño efecto de los polimorfismos en el cáncer de pulmón, en particular en muestras relativamente pequeñas. Diversos tipos de poblaciones de estudio y diseño de los estudios también podrían haber contribuido a estos resultados dispares. Para aclarar el efecto del polimorfismo CYP1A1 Ile462Val (exón 7) sobre el riesgo de cáncer de pulmón, se realizó un meta-análisis actualizado de todos los estudios de casos y controles elegibles hasta la fecha y se realizó el análisis de subgrupos según la estratificación de acuerdo a la fuente de origen étnico, histológicos tipos de Caner pulmón y el hábito de fumar de los casos.
Materiales y Métodos
1. Publicación Investigación
Las bases de datos electrónicas PubMed, EMBASE, Red de Ciencia y CNKI (Infraestructura Nacional China de Conocimiento) Se realizaron búsquedas de estudios para incluir en este meta-análisis, el uso de los términos "CYP1A1," "citocromo P450 1A1 "," polimorfismo ", y". cáncer de pulmón "Una fecha límite superior de 01 de marzo de 2012 se aplicó; hemos utilizado ninguna fecha límite inferior. La búsqueda se realizó sin ningún tipo de restricciones en el idioma y se centró en estudios que se habían llevado a cabo en los seres humanos. También revisamos la Cochrane Library para los artículos pertinentes. Las listas de referencias de las revisiones y los artículos recuperados se realizaron búsquedas manuales en forma simultánea. Cuando más de uno de la misma población de pacientes fue incluido en varias publicaciones, sólo el estudio más reciente o completa se utilizó en este meta-análisis.
2. Criterios de inclusión
Para la inclusión, los estudios deben haber cumplido con los siguientes criterios: (1) evaluar CYP1A1 Ile462Val (exón 7) polimorfismos de genes y el riesgo de cáncer de pulmón; (2) fueron los estudios de casos y controles o estudios de control anidado de los casos; (3) que se suministra el número de genotipos individuales para el CYP1A1 Ile462Val (exón 7) polimorfismos en los casos y controles de cáncer de pulmón, respectivamente; y (4) demostró que la distribución de genotipos entre los controles estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg.
3. Extracción de datos
La información se extrae cuidadosamente de todas las publicaciones elegibles de forma independiente por dos autores de acuerdo con los criterios de inclusión. Los desacuerdos se resolvieron mediante una discusión entre los dos autores. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: apellido del autor, año de publicación, el origen étnico, el número total de casos y controles, y el número de casos y controles que albergaban el Ile462Val (exón 7) genotipos, respectivamente. No se contactó con el autor del estudio primario para solicitar la información. Etnias se clasificaron como asiática, de raza caucásica, y se mezcló. el tipo histológico de cáncer de pulmón se divide a carcinoma pulmonar de células escamosas (SCC), adenocarcinoma (AC) y el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) en nuestra meta-análisis. La definición de la historia de fumar es muy complicado. Los antecedentes de fumar cubiertas diferentes períodos si los cambios en el número de cigarrillos fumados por día o el tipo de productos de tabaco se produjeron. De acuerdo con las normas generales, los no fumadores fueron definidos como sujetos que habían fumado menos de 100 cigarrillos en su vida. Aunque la definición exacta de la condición de no fumadores varió ligeramente entre los estudios, el estado de fumador se clasificó como no fumadores (o nunca fumador) y fumadores (independientemente de la magnitud del consumo de tabaco) en nuestra meta-análisis. No hemos definir cualquier número mínimo de pacientes para incluir un estudio en nuestro meta-análisis.
Cada cuadro representa el punto O estimación, y su área es proporcional al peso del estudio. El diamante (y línea discontinua) representa la estimación de resumen general, con CI representado por su anchura. La línea vertical continua se fija en el valor nulo (OR = 1,0).
4. Análisis estadístico
O (odds ratios) con IC del 95% se utilizaron para determinar la fuerza de asociación entre el CYP1A1 Ile462Val (exón 7) polimorfismos y el riesgo de cáncer de pulmón. Se evaluaron este riesgo con respecto a las combinaciones de variantes (Ile /Val y Val /Val) frente a los homocigotos de tipo salvaje (Ile /Ile).
Se calcularon los OR agrupados para el riesgo. Los análisis de subgrupos se realizaron por el origen étnico. hipótesis de heterogeneidad se evaluaron mediante chi-cuadrado basado en Q-test [13]. Un
P
valor superior a 0,10 para la prueba Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios. Por lo tanto, el OR combinado estimación de cada estudio se calculó utilizando el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [14]; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (el método DerSimonian y Laird) [15]. Además, también se realizó un análisis de subgrupos estratificados por etnia, género y tipos histológicos de pulmón Caner.
Una forma de análisis de sensibilidad se realizaron para determinar la estabilidad de los resultados a cada estudio individual en el meta -análisis se omitió para reflejar la influencia del conjunto de datos individual en el OR combinado [16].
los posibles sesgos de publicación se estimaron mediante el gráfico en embudo, en el que el error estándar de registro (OR) de cada estudio se representó en contra de su registro (O). Una parcela asimétrica sugiere un sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger, un enfoque de regresión lineal que mide el asimetría del gráfico en embudo en una escala logaritmo natural de la O. La importancia de la intersección se determinó mediante la prueba t, según lo sugerido por Egger (P & lt; 0,05 se consideró un sesgo de publicación estadísticamente significativo) [17]
Todos los cálculos se realizaron con STATA, versión 10.0 (Stata Corporation. , College Station, TX).
resultados
1. Características de los Estudios
Se revisaron Doscientos cincuenta y dos citas potencialmente relevantes, y 43 publicaciones cumplieron los criterios de inclusión y se incluyeron en el metanálisis [18] - [59]. El proceso de búsqueda estudio se muestra en la Figura 1. La Tabla 1 presenta las características principales de estos estudios. El estudio de Raimondi [43] ordenadas según los datos de los caucásicos y los asiáticos; Por lo tanto, cada grupo en el estudio se consideró separadamente en el subgrupo agrupado analiza.
De las 43 publicaciones, 35 fueron publicados en Inglés y 8 fueron escritos en chino. Los tamaños de las muestras variaron de 104 a 1824. Todos los casos fueron confirmados histológicamente. Los controles fueron principalmente las poblaciones sanas y agrupados por edad, grupo étnico y condición de fumador, 15 estudios fueron el control basado en el hospital y 28 eran controles de base poblacional. Hubo 24 grupos de asiáticos, 11 grupos de raza blanca, y 8 poblaciones mixtas.
2. Los resultados del metanálisis
Para todos los estudios en el meta-análisis, el genotipo, un mayor riesgo de cáncer de pulmón se asoció con 2 Ile462Val variantes (por Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, 95% CI = 1,08-1,40,
P = 0,004
para la heterogeneidad, porque Ile /Val y Val /Val combina vs Ile /Ile: OR = 1,15, IC del 95% = 01/07 a 01/23,
P
. & lt; 0,001 para la heterogeneidad) (Figura 2) guía empresas
en el análisis estratificado por el origen étnico, el riesgo fue mayor en las compañías asiáticas de Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,22, 95% CI = 1,16-1,59;
P = 0,016 para la heterogeneidad
) e Ile /Val y Val /Val combinado vs Ile /Ile (OR = 1,20, IC del 95% = 1,09-1,33;
P
& lt; 0,001 para la heterogeneidad). Una asociación significativa se observó también en los portadores de raza blanca de Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,24; IC del 95% = 1,17-1,43;
P = 0,090 para la heterogeneidad
) e Ile /Val y Val /Val combinado vs Ile /Ile (OR = 1,25; IC del 95% = 1,11-1,42;
P Hotel & lt; 0,001 para la heterogeneidad). Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas en las poblaciones mixtas de ambas Val /Val vs Ile /Ile (OR = 0,84; IC del 95% = 0,77-1,03;
P = 0,090 para la heterogeneidad
) o Ile /Val y Val /Val combina vs Ile /Ile (OR = 0,92; IC del 95% = 0,79-1,06;
P = 0,001 para la heterogeneidad
) (Tabla 2): perfil
Doce uno de los 43 estudios. examinado la asociación de CYP1A1 exón 7 genotipo y el riesgo de diferentes tipos histológicos de cáncer de pulmón incluyendo SCC, AC y SCLC (Tabla 3). Entre SCC de pulmón, se observó un aumento significativo de los riesgos tanto para Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,38; IC del 95% = 1,12-1,66;
P = 0,004 para la heterogeneidad
) o Ile /Val y Val /Val combina vs Ile /Ile (OR = 1,42; IC del 95% = 1,18-1,70;.
P = 0,007 para la heterogeneidad
sin embargo, entre los pulmones de CA y SCLC, no se observaron asociaciones significativas para ambos Val /Val vs Ile /Ile o Ile /Val y Val /Val combinan vs Ile /Ile (Figura 3).
Diez de los 40 estudios incluyeron la asociación del exón 7 CYP1A1 genotipo y el riesgo de pulmón Caner estratificada por el consumo de tabaco (no . fumar Los o fumadores y no fumadores) (Tabla 4) para los fumadores, se observó un aumento significativo de los riesgos tanto para Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,60; IC del 95% = 1.20 a 2.9;
P =
0,006 para la heterogeneidad) y Ile /Val y Val /Val combinaron vs Ile /Ile (OR = 1,62; IC del 95% = 1.24 a 2.11;.
P = 0,004 para la heterogeneidad
) sin embargo, para los no fumadores , no se observaron asociaciones significativas para ambos Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,02; IC del 95% = 0,84 a 1,39;
P = 0,009 para la heterogeneidad
) o Ile /Val y Val /Val combinado vs Ile /Ile (OR = 1,07; IC del 95% = 0,88-1,31;
P = 0,002 para la heterogeneidad
) (Figura 4).
3. Los análisis de sensibilidad
Un único estudio que participan en el meta-análisis se suprime cada vez que reflejan la influencia de los individuales conjunto de datos a las RUP agrupados, y las correspondientes OR agrupados no se alteraron significativamente (datos no mostrados) .
4. El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para identificar cualquier sesgo de publicación. Los gráficos de embudo no mostraron ninguna asimetría patente (Figura 5). Por Egger de prueba utilizado para proporcionar evidencia estadística de gráfico en embudo simetría no hubo evidencia de sesgo de publicación (p = 0,733 para el sesgo de publicación).
Discusión
CYP genes son grandes familias de endoplásmico y enzimas citosólicas que catalizan la activación y la desintoxicación, respectivamente, de compuestos electrofílicos reactivos, incluyendo muchos carcinógenos ambientales (por ejemplo, benzo [a] pireno). CYP1A1 es una fase I enzima que regula la activación metabólica de las clases principales de procarcinógenos de tabaco, tales como aminas aromáticas y PAHs [6]. Por lo tanto, podría afectar el metabolismo de carcinógenos ambientales y alterar la susceptibilidad a cáncer de pulmón. Este meta-análisis exploró la asociación entre los polimorfismos del gen CYP1A1 exon7 y el riesgo de cáncer de pulmón, y se realizó el análisis de subgrupos estratificados por etnia, tipos histológicos de pulmón Caner, el sexo y la condición de fumador del caso y población control. Nuestros resultados indican una asociación significativa entre el polimorfismo del gen CYP1A1 exon7 y el riesgo de cáncer de pulmón asiáticos, caucásicos, SCC de pulmón y de la población femenina, no se encontró asociación significativa de población mixta, AD pulmón, pulmón y SCLC población masculina. Además, una asociación significativa se encontró en la población fumadora y no en poblaciones no-fumador.
Cuando se estratificó según el grupo étnico, se identificaron riesgos considerablemente mayores entre los asiáticos y los caucásicos para los 2 exón 7 variantes genotípicas, sin embargo hay asociación se encontró en la población mixta. Estos hallazgos indican que los polimorfismos de CYP1A1 exón 7 polimorfismo pueden ser importantes en el origen étnico específico de pacientes con cáncer de pulmón. estratificación de la población es un motivo de preocupación, y puede conducir a pruebas falsas para la asociación entre el marcador y la enfermedad, lo que sugiere un posible papel de las diferencias étnicas en los antecedentes genéticos y el medio ambiente en que vivían [60]. De hecho, la distribución del alelo Val menos común del exón 7 genotipo varía ampliamente entre las diferentes razas, con una prevalencia de ~ 25% entre los asiáticos del este, ~ 5% entre los caucásicos y ~ 15% de la población entre otros. Además, en nuestra meta-análisis fue existía la heterogeneidad entre los estudios de la población general, el subgrupo de asiáticos y caucásicos para el exón 7 genotipos. El valor de I cuadrado del grupo asiático es del 57%, que es inferior a los valores de I cuadrado para los caucásicos y los estudios de población mixta, lo que sugiere menos heterogeneidad entre las poblaciones asiáticas. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales para validar aún más las diferencias étnicas en el efecto de este polimorfismo funcional en el riesgo de cáncer de pulmón.
Cada vez hay más datos biológicos y epidemiológicos para sugerir que los diferentes subtipos patológicos del cáncer de pulmón, en particular los dos más comunes , son entidades etiológicas diferentes que deben ser analizadas por separado [61]. Cuando los análisis de subgrupos se consideraron por tipos patológicos, se encontraron CYPIAl exon7 alelos variantes que se asocia con un aumento de 1,4 veces en el riesgo de SCC de pulmón. Sin embargo, para los pulmones de CA y SCLC, no se encontró una asociación significativa. Nuestros hallazgos fueron consistentes con la Le Marchand L et al estudio [26] con mayores tamaños de muestra de caso y control. Le Marchand et al. la hipótesis de que la susceptibilidad genética a la HAP causada predominantemente SCC de pulmón y de pulmón causados nitrosaminas AC. Con la introducción de cigarrillos con filtro, probablemente, disminución de la exposición de los fumadores a los HAPs y aumentó su exposición a las nitrosaminas, tendencia a la baja de SCC, en relación con el aumento de la AC indirectamente apoya esta hipótesis [62]. Diferentes procesos cancerígenos pueden estar implicados en la génesis de diversos tipos de tumores, debido a la presencia de genes funcionalmente diferentes polimorfismos exon7 CYP1Al. Sin embargo, los mecanismos moleculares posibles para explicar estas diferencias de histología específica en el riesgo de cáncer de pulmón siguen sin resolverse.
Como sabemos, aparte del factor genético, el tabaquismo es el principal factor de riesgo de cáncer de pulmón. La mayoría de los estudios de los 40 estudios informaron información sobre hábitos de fumar de casos y controles, sin embargo sólo diez publicaciones elegibles proporcionaron información no fumadores. Nuestros resultados del metanálisis mostraron que se encontró un aumento significativo del riesgo asociado con las CYP1A1 exón 7 polimorfismos de genes y el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores, sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró entre los no fumadores. El valor de I cuadrado de los grupos de no fumadores es inferior a los valores de I cuadrado para los estudios de población fumadora, lo que sugiere menos heterogeneidad entre las poblaciones de los no fumadores. El humo del tabaco contiene muchos de los agentes cancerígenos y procancerígenos, como el benzopireno y nitrosamina. Estos compuestos son metabolizados por la fase I enzimas incluyendo las enzimas de la familia CYP y se convierten a inactivemetabolites por la enzimas de fase II. Nuestros resultados deberían indicar la interacción entre el exón 7 CYP1A1 polimorfismos de genes y fumar en el desarrollo de carcinoma de pulmón. Sin embargo, la asociación entre el grado de exposición al humo y el riesgo de pulmón Caner no era más estudios claros, con muestras más grandes son necesarios para ayudar a comprender la asociación.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser reconocidos. En primer lugar, la heterogeneidad puede interferir en la interpretación de los resultados de un meta-análisis. A pesar de que reducen al mínimo esta posibilidad mediante la realización de una búsqueda cuidadosa de los estudios publicados, utilizando criterios explícitos para la inclusión de un estudio y la realización estricta de extracción y análisis de datos, la heterogeneidad significativa entre estudios, sin embargo, existía en casi todas las comparaciones. La presencia de la heterogeneidad puede deberse a diferencias en la selección de los controles, la distribución por edades, y la prevalencia de factores de estilo de vida. Además, se incluyeron sólo los estudios publicados en este meta-análisis. La presencia de sesgo de publicación indica que los resultados no significativos o negativos podrían ser inéditos. Por último, en los análisis de subgrupos, diferentes etnias se confundieron con otra población, lo que puede traer un poco de heterogeneidad. Dado que los estudios entre los indios y los africanos se limitan actualmente, otros estudios que incluyen un espectro más amplio de temas deben ser realizadas para investigar el papel de estas variantes en diferentes poblaciones.
En conclusión, los resultados de nuestro meta-análisis tienen proporcionado la evidencia completa y convincente de que CYP1A1 exón 7 polimorfismos son un importante factor de modificación en la determinación de la susceptibilidad al cáncer de pulmón. El efecto de CYP1A1 exón 7 polimorfismos de genes es diversa por el análisis de subgrupos estratificados por etnia, tipos histológicos de pulmón Caner y el sexo del caso y población control. Más importante aún, nuestro estudio confirma que existe una interacción entre dos genotipos de CYP1A1 exón 7 polimorfismos de genes y el tabaquismo. Para estudios futuros, estricta selección de los pacientes, los controles y de concordancia y tamaño de la muestra será requerida. Por otra parte, también se deben considerar gen-gen y gen-medio ambiente.