Extracto
La traducción de la investigación animal preclínico a la cabecera clínica ha demostrado ser difícil o imposible en muchos campos de la investigación (por ejemplo, accidente cerebrovascular agudo, ELA y el desarrollo de la vacunación VIH) en oncología que muestra las tasas de traducción particularmente bajos (5% vs. 20% para las enfermedades cardiovasculares). Varias investigaciones sobre la investigación con animales preclínicos publicados han revelado que, aparte de las diferencias entre especies de fricción y problemas de la traducción pueden surgir de baja calidad de los estudios (por ejemplo, el diseño del estudio) o las condiciones experimentales no representativas (por ejemplo, el programa de tratamiento).
Esta revisión evaluó las circunstancias experimentales publicados y la calidad del desarrollo de fármacos contra el cáncer de angiogénica en 232 en los estudios in vivo. La calidad del diseño del estudio menudo era insuficiente; al menos la información publicada acerca de los experimentos no fue satisfactoria en la mayoría de los casos. No hubo mejora de la calidad a través del tiempo, con la excepción de conflicto de declaraciones de interés. Este aumento presumiblemente surgió principalmente porque directrices de la revista solicitan dichos estados con mayor frecuencia recientemente.
La inspección visual de datos y un análisis de conglomerados confirmaron una tendencia descrita en la literatura que la baja calidad de los estudios tiende a sobreestimar el resultado del estudio. También se encontró que el resultado experimental fue más favorable cuando un fármaco potencial se investigó como el foco principal de un estudio, en comparación con los fármacos que se utilizaron como intervenciones de comparación. Suponemos que este efecto se debe a la negligencia frecuente de ceguera investigadores hacia los brazos de tratamiento y se refieren a ella como sesgo hipótesis.
En conclusión, la notificación y, presumiblemente, también el rendimiento experimental de los estudios en animales en desarrollo de fármacos para oncología sufren de deficiencias similares a los de otros campos de la investigación (por ejemplo, accidente cerebrovascular o ALS). Creemos que es necesario para hacer cumplir la calidad experimental y presentación de informes que se corresponde con el nivel de estudios clínicos. Parece que sólo se directrices de la revista o directrices claras de las autoridades de concesión de licencias, en los que el incumplimiento impide la publicación o licencia experimental, pueden ayudar a mejorar esta situación
Visto:. Martić-Kehl MI, Wernery J, G Folkers, Schubiger PA (2015) Calidad de la experimentación con animales en antiangiogénico del cáncer de Desarrollo de Drogas - Una revisión sistemática. PLoS ONE 10 (9): e0137235. doi: 10.1371 /journal.pone.0137235
Editor: Domenico Ribatti, Universidad de la Escuela de Medicina de Bari, Italia
Recibido: 13 de mayo de 2015; Aceptado: August 14, 2015; Publicado: 30 de septiembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Martić-Kehl y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue financiado por ETH-subvenciones, la fundación Stiftung OPO Zürich, concede número 2012 /13-0005. Igualmente está subvencionado por el Dr. Richard Dähler
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El proceso de desarrollo de fármacos que conduce al mercado. autorización de nuevos medicamentos se divide en varias sub-fases, en el que el mecanismo de acción, estudios sobre los efectos toxicológicos y adversas y la eficacia de una intervención son investigadas por primera vez en vitro e in vivo. Las intervenciones más prometedoras son llevados a la clínica y se prueban en voluntarios sanos, así como en diferentes grupos de pacientes, en el supuesto de que los resultados experimentales de la investigación con animales poseen un valor predictivo respecto a la seguridad y la eficacia de los fármacos en el paciente.
declaraciones como "prácticamente todos los logros del siglo pasado ha dependido directa o indirectamente en la investigación con animales" [1-3] se encuentran a menudo en la literatura para enfatizar la importancia y la necesidad de modelos animales utilizados en el desarrollo de fármacos y la ciencia médica. En los últimos años, sin embargo, hay un creciente escepticismo sobre la utilidad de los modelos animales para la previsibilidad de la eficacia clínica [4-10]. Robert Matthews [9] ha discutido la validez de la afirmación anterior en un artículo crítico en 2008 y ha concluido que es anecdótica y no es cierto en general. Él está convencido, sin embargo, y ciertamente hay evidencia de que "los modelos animales pueden y han proporcionado muchas ideas fundamentales que han llevado a importantes avances en la medicina y la cirugía". Por lo tanto, afirma que las investigaciones sistemáticas sobre el uso de modelos animales y en la evidencia de que posiblemente pueden proporcionar son necesarios.
Gill Langley, en su papel crítico en 2009, se ha referido a la misma declaración como una Matthews el año anterior [10]. Langley ha concluido que depender de sustitutos animales de enfermedades humanas es un enfoque erróneo en la ciencia. Sus propias investigaciones, así como varias revisiones sistemáticas publicadas de la fiabilidad de los modelos animales han demostrado que menos del 50% de los estudios en animales han predicho los resultados humanos suficientemente. En ciertos campos de la investigación, por ejemplo, desarrollo de vacunas contra el SIDA, la falta de modelos de predicción de chimpancés y macacos es 100% [10, 11].
Estamos convencidos de que los modelos animales pueden ser herramientas útiles en la investigación biomédica, pero sin lugar a dudas, también se ha observado con frecuencia que los efectos encontrados en modelos animales no pudieron traducirse a la clínica [9,12-17]. Además, no se informó de una tendencia a la sobreestimación del tamaño del efecto para los estudios con baja calidad experimental [13]. Por lo tanto, es importante poner en claro las condiciones que deben cumplirse para obtener resultados significativos de animales para la traducción humana.
Esta revisión pretende evaluar la calidad de los estudios en animales en desarrollo de fármacos contra el cáncer de angiogénico. La razón de la elección de la oncología viene de la velocidad de traducción particularmente baja en este campo en particular [18]. La justificación de los fármacos anti-angiogénicos como el tema del estudio radica principalmente en el hecho de que el concepto de la terapia anti-angiogénico se introdujo en los años 1980 por Judah Folkman, que postuló la idea de morir de hambre cánceres al quitarlas de la corriente sanguínea. Tomó un poco de tiempo hasta que este concepto dio lugar a un auge de la investigación que comenzó a finales de los años 1990. conduce a varios compuestos probados en ensayos clínicos, algunos de ellos se pusieron en marcha en el mercado a principios de este siglo (por ejemplo, Sutent (Pfizer) o Avastin ( Roche)). El período de tiempo bastante restringida de una quincena de años de investigación anti-angiogénico preclínica permite una búsqueda de datos ilimitado, que aún permite un análisis de la calidad experimental con el tiempo, pero por otra parte no produce demasiado alta falta de homogeneidad entre los estudios incluidos en la revisión.
la revisión incluye el estudio de los experimentos con animales se evalúa la eficacia de un fármaco contra el cáncer antiangiogénico. El fármaco anti-angiogénico puede ser el "principal objetivo" del estudio o simplemente ser investigado como una intervención comparación con cualquier otro fármaco del estudio se centra en. En primer lugar, nos evaluar la calidad de los estudios evaluados, utilizando una lista de diez elementos, los parámetros de calidad. En segundo lugar, se investigó el cumplimiento de estos criterios de calidad a través del tiempo con el fin de analizar lo que sería necesario para mejorar los estándares de calidad en general. La tercera cuestión abordada fue una influencia potencial de la calidad de los estudios sobre la eficacia del fármaco determinado. En cuarto lugar, nuestro objetivo fue identificar grupos de estudios con características similares de rendimiento, calidad y eficacia.
Métodos
Protocolo y Registro
Un protocolo de revisión para este trabajo no existe ; la Colaboración Cochrane no registra las revisiones sistemáticas sobre la investigación con animales. Sin embargo, hemos utilizado las guías Cochrane como base para la planificación y realización de esta revisión.
Criterios de Elegibilidad
El estudio incluye trabajos de investigación y resúmenes de conferencias que describen los experimentos con animales para determinar la eficacia de la lucha contra medicamentos contra el cáncer -angiogenic con la excepción de la quimioterapia metronómica. Se incluyeron todos los tipos de resultado y el diseño del estudio. Bases de datos en busca de artículos en inglés hasta 2011 (= inicio del estudio).
fuentes de información
Los trabajos de investigación se identificaron a través de dos grandes bases de datos de la investigación biomédica, PubMed y Thomson Integridad (ex Prous Science). Los artículos de revisión identificados mediante la búsqueda de bases de datos fueron seleccionados para trabajos de investigación o resúmenes de conferencias adicional original de la mano
Buscar
El algoritmo de búsqueda utilizado para la base de datos PubMed se enumeran a continuación:. [[angiogénesis] O [ ,,,0],inhibidor de la angiogénesis]] y [modelo animal [] o [ratones] O [rata *] o [conejillo de indias *] o [perro *] o [mono *]] y [preclínica].
Para Thomson Integridad , la búsqueda bibliográfica se llevó a cabo dentro del área de conocimiento "Farmacología Experimental (subsección" Actividad experimental "o" actividad farmacológica ")". La estrategia de búsqueda de Farmacología Experimental, inciso Experimental La actividad fue el siguiente: [ "inhibición de factores angiogénicos, ex vivo" Actividad experimental = "factores angiogénicos" o o "inhibición de factores angiogénicos, IN VITRO" o "inhibición de factores angiogénicos, IN VIVO"] Y [material = "animal *" o "* ratones" o "rata *" o "* conejo" o "mono *" o "* perro"]. Para Farmacología Experimental inciso Actividad farmacológica de la estrategia de búsqueda fue la siguiente: [Actividad farmacológica = "La angiogénesis, la inhibición" o "La angiogénesis (inducida por factor de crecimiento de fibroblastos básico), la inhibición" o "La angiogénesis (inducida por heparanasa), la inhibición" o "La angiogénesis , la inhibición "o" angiogénesis (derivado de plaquetas factor de crecimiento inducido), la inhibición "o" angiogénesis (esfingosina indujo-1-fosfato), la inhibición "o" angiogénesis (factor de crecimiento inducido por los hepatocitos) (de células madre inducida por el factor) , la inhibición "o" angiogénesis (factor de necrosis tumoral-alfa inducida), la inhibición "o" la angiogénesis (crecimiento endotelial vascular factor C inducida), la inhibición "o" angiogénesis (inducida por factor de crecimiento endotelial vascular), la inhibición "o" La angiogénesis (factor de crecimiento endotelial vascular /básica inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos), la inhibición "o" La angiogénesis, la inhibición "] y [material =" animal * "o" ratones * "o" rata * "o" hámster * "o" conejo * "o" mono * "o" * perro "].
Selección de los estudios
los estudios fueron seleccionados para optar por MIM-K y PAS de forma independiente y cualquier artículo de revisión identificados a través del algoritmo de búsqueda se proyectó la mano para referencias a artículos originales adicionales y resúmenes de congresos de PAS.
Proceso de recopilación de datos y los datos del
Los datos fueron recogidos de forma independiente por MIK-K. Los parámetros obtenidos de estudios que cumplían la elegibilidad se enumeran en las Tablas 1 y 2. estamos diferenciando entre los parámetros que se refieren a todo el estudio (1) y dicha referentes a cada grupo de tratamiento (2) por separado.
Debido a los diversos tipos de estándares eficacias (% de inhibición del crecimiento del tumor (TGI), la relación del tamaño del tumor entre los grupos tratados y de control, tiempo hasta tumor alcanza un cierto tamaño predefinido, el número de metastatses, etc) se indica por los diferentes autores, se decidió introducir un parámetro llamado "resultado uniforme", que fue adoptado de los criterios de respuesta tumores sólidos (RECIST) definidos para tumores sólidos humanos (figura 1) [19]. Este resultado uniforme es una variable categórica con los siguientes cuatro niveles; regresión (nivel 2) se definió como una reducción mínima de 30% de los parámetros de medición en comparación con el valor en el inicio del tratamiento. Progresión (nivel 4) se definió como un aumento mínimo de 20% de los parámetros de medición en comparación con el valor en el inicio del tratamiento. Todo dentro de estos límites se considera "enfermedad estable" (nivel 3). Cure (nivel 1) se define como una ausencia completa del tumor en el momento de la medida de resultado.
Tablas 1 y 2 están describiendo los parámetros registrados en la Tabla S1 (http://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parámetros de calidad de la experimentación con animales en antiangiogénico del cáncer de Desarrollo de Fármacos). La clave numérica de niveles de los factores enumerados en la Tabla S1 puede encontrarse en http://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Clave de los niveles de factor de parámetros de extracción. Parámetros adicionales recogidos se enumeran en la Tabla 2.
Medidas de resumen y síntesis de los resultados
Debido al proceso de homogeneización resultado descrito anteriormente, que excluía cierta medida de resultado por completo (es decir, el análisis de supervivencia), una completa el análisis de meta-análisis no fue, medidas de resumen clásicos factibles como cociente de riesgos o las diferencias en los valores medios no eran aplicables.
los análisis adicionales
Uno de los objetivos principales de esta revisión es relativa a la evaluación de la calidad del estudio en animales .
la Tabla 3 resume los valores de los parámetros del estudio consideramos relevantes con el fin de juzgar un estudio de cáncer preclínico como cualitativamente bien realizado.
generales parámetros de diseño del estudio, que son estándar en la clínica ensayos tales como la evaluación cegada de los resultados o la asignación aleatoria de los sujetos de prueba para el control y grupos de tratamiento, están representados, así como los parámetros con respecto a los experimentos de oncología en particular.
los productos que se adoptan 1-6 de la lista de verificación de los criterios de calidad Sena et al. [13]. variedad genética: Existe alguna evidencia de que la prueba de eficacia en una gama más amplia de los antecedentes genéticos puede aumentar la validez externa y la solidez de los resultados [20]. Tipo de inoculación: Los tumores que crecen en el contexto del estroma de origen están reaccionando de una forma más representativa de tratamiento en comparación con los tumores implantados en un lugar "artificial" (por ejemplo, por vía subcutánea en la inoculación y partes del cuerpo como el hombro o en el flanco expuesto). El tipo de tumor: Se ha demostrado claramente en la literatura que la reacción del tumor primario en el tratamiento no se corresponde necesariamente con el comportamiento metastásico tras el tratamiento [21]. Inmunodeficiencia /Co-morbilidad:. No hay evidencia de que el paciente medio de los tumores que sufren de comorbilidades o la inmunodeficiencia TIPICA
En la primera etapa de la evaluación de los datos se estudió la variación de los parámetros de calidad de la Tabla 3 a través del tiempo. En concreto, se comprobó visualmente si los parámetros de calidad mejorado con el tiempo.
En una segunda etapa, se investigó la influencia de los parámetros individuales en el resultado del estudio. Todos los grupos de tratamiento con desenlace uniforme definido (nivel 1-4) se incluyeron en esta evaluación. Si se realizaron estudios de dosis, sólo la dosis con el mejor resultado experimental fue incluido en la evaluación. Si el resultado no fue diferente, se eligió la dosis más alta. En primer lugar, las tablas de contingencia se generaron y se realizó una prueba de Chi-cuadrado para evaluar la distribución desigual de los resultados del estudio frente a determinados parámetros experimentales. Por un lado, esto se realizó para todos los grupos de tratamiento disponibles con independencia del fármaco investigado en estudios particulares. Por otro lado, los estudios que investigan sobre los mismos fármacos se investigaron por separado.
Sumando el número de criterios de calidad (Tabla 3) que se cumplieron, una puntuación de calidad se asigna a cada experimento. La fracción de experimentos con el resultado uniforme 4 (es decir, la progresión) entre todos los experimentos con el mismo nivel de calidad se representó (4% Resultado vs puntuación de calidad) y visualmente inspeccionado.
Los análisis descritos anteriormente fueron pre-especificado , mientras que no se incluyó el siguiente análisis durante el proceso de evaluación de datos: como el último paso hemos tratado de identificar grupos de experimentos con calidad similar, los parámetros de rendimiento y los resultados del estudio. Para este propósito, se realizó un análisis de conglomerados en dos etapas con determinación número de conglomerado fijo. Se determinó el número de clúster a través de un análisis de agrupamiento jerárquico preliminar.
Análisis de Datos
El análisis de datos se realizó utilizando el software gratuito estadísticas RStudio (Versión 0.98.1028-2009-2013 RStudio, Inc. para Mac ) y R (3.0.1 GUI 1.61 build de Snow Leopard 2004-2013, la Fundación de R estadística), excepto para el análisis de conglomerados, que se realizó a través de las estadísticas de software SPSS (SPSS Statistics IBM Versión 22, Release 22.0.0.0 64- bit edition).
Resultados
Selección de los estudios y las características
Búsqueda de datos identificó 1953 artículos en total (figura 2).
Se distingue entre el pleno artículos -text y los resultados experimentales individuales dentro de estos artículos. Un artículo de texto completo puede incluir varios experimentos individuales, cada uno de los cuales describen una o varias drogas anti-angiogénico (candidatos) los resultados
En total se identificaron 232 estudios:. Artículos completos (n = 196) , comunicaciones breves (n = 2), las letras (n = 3) y los resúmenes de conferencias (n = 31). En estos 232 estudios, se investigó un total de 299 medicamentos y fármacos candidatos potenciales. Más de la mitad de los que se mencionaron en una publicación sólo (n = 176) o de dos a cinco publicaciones (n = 24). Para los siguientes medicamentos que encontramos más de cinco publicaciones cada uno: Sutent (Pfizer, sunitinib, SU11248, n = 17), Avastin (Roche, bevacizumab, n = 14), Recentin (Astra Zeneca, cediranib, AZD2171, n = 9), TNP-470 (TAP Pharmaceuticals, n = 9), Caprelsa (Astra Zeneca, vandetanib, Zactima, ZD6474, n = 9) y vatalanib (Bayer-Schering /Novartis, PTK787, PTK /ZK, n = 7).
características de los datos para los parámetros que figuran en las Tablas 1 y 2 se describen en la Tabla S1 (http://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parámetros de calidad de la experimentación con animales en antiangiogénico del cáncer de Desarrollo de Fármacos). En el mismo lugar, el nivel de factor clave se puede encontrar, así (http://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Clave de los niveles de factor de parámetros de extracción).
Composición de datos y niveles de calidad
91% de todos los medicamentos investigados en los grupos de tratamiento con el resultado definido (n
def, tot = 891, n
tot = 1,538) fueron los principal foco de la investigación del estudio en particular. La gran mayoría de las especies animales totalmente investigado eran ratones (96%). 1,7% de los resultados se generaron utilizando ratas. En un estudio (3 resultados), hámsters dorados fueron investigados y dos artículos describen fármacos probados en perros de compañía (10 resultados). El 62% de todos los grupos de animales fueron investigados cepas puras y en el 73%, los tumores se inocularon por vía subcutánea (s.c.); sólo el 15% de los tumores se inocularon de forma ortotópica y en el 9% de los casos no se informó cómo se indujeron tumores.
Los parámetros generales de calidad eran en su mayoría no se mencionan en los estudios (n
espárrago = 232). La siguiente lista muestra el porcentaje de estudios que mencionan los parámetros de calidad:
- Cumplido los requisitos reglamentarios: 47%
- Declaración sobre el potencial de conflicto de intereses: 12%
- cálculo del tamaño de la muestra: 0,5%
- ocultamiento de la asignación: 0%
- La asignación al azar: 41%
- El cegamiento: 2%
el nivel de calidad se definió mediante la suma de la cantidad de los diez indicadores de calidad de acuerdo a la Tabla 3 se cumplieron para cada estudio. La puntuación más alta calidad al que se llegó fue de 6 sobre 10. puntaje promedio fue de 2.
En los estudios, la variabilidad de los datos en gráficos o como números estuvo representado ya sea como error estándar de la media (SEM, 43%) , como la desviación estándar (SD, 9%), dada como puntos de datos individuales o rango de datos completa (8%), o que no se informó en absoluto (5% de los casos). En el 9% de los casos una representación variabilidad era redundante (por ejemplo, análisis de supervivencia) y en el 26% de los casos, los datos no se representa como números o gráficos.
Distribución de los parámetros del estudio dados cambiado sólo marginalmente cuando sólo está lleno artículos preclínicos fueron evaluados (196 artículos completos, 1256 resultados preclínicos de los artículos completos). Las principales diferencias fueron mayores frecuencias de una declaración de que los requisitos reglamentarios se cumplieron y un menor número de autores no en el tipo de inoculación (3% vs. 9%) o variación de datos (20% vs. 26%).
Desarrollo de parámetros de calidad en el tiempo
trazando el cumplimiento de los parámetros de calidad contra el año de publicación del artículo hay una tendencia hacia un aumento de la calidad del estudio se registró (parámetro "asignación al azar" se ilustra de manera representativa, la figura 3A). La única excepción a este resultado es la "Declaración de conflicto de interés" parámetro, que comenzó a aumentar de forma continua desde 2005 (Figura 3B).
Tablas de contingencia
Tabla de contingencia y el chi correspondiente -squared prueba identificó un parámetro experimental con un claro impacto sobre la distribución del resultado (chi
2 Test: P & lt; 0,001; Tablas 4 y 5). Existe una discrepancia clara distribución de resultado, dependiendo de la función de la intervención investigado. Si un fármaco (candidato) tomaron la prueba fue el foco principal del estudio, el resultado positivo se ve favorecida, mientras que un resultado negativo es más probable, si un fármaco se probó como una intervención de comparación.
La resultado mostró resultados muy similares cuando sólo se incluyeron los estudios que investigan Sutent, aunque el Chi
2-test no fue significativa (n = 96, Tabla 6).
Chi
2-test no reveló una clara relación entre la calidad y el resultado experimental. Sin embargo, hay una tendencia hacia una mayor frecuencia de moderación en el resultado (4a y 4b) para los estudios con mayor calidad (figura 4).
n = 891.
Análisis de conglomerados
se llevó a cabo
El análisis de conglomerados para identificar subgrupos de combinaciones específicas de variables dentro de los parámetros experimentales, la definición de montajes experimentales que están relacionados de alguna manera. En el primer paso, se realizó un análisis de agrupamiento jerárquico para estimar un número razonable de grupos dentro de la base de datos. Esta agrupación jerárquica análisis preliminar del conjunto de datos identificado cuatro grupos. Por tanto, este número se utilizó como una entrada de clúster fijado para el análisis de conglomerados en dos etapas en SPSS. Las variables de entrada para el análisis fueron categóricos (n = 18). predictor de salida importancia se ilustra en la figura 5. Como un nivel de corte, 0,4 fue elegido.
nivel de corte = 0,4.
El análisis se repitió con las seis variables categóricas dentro de la corte nivel. El segundo análisis no dio lugar a una mayor restricción de las variables incluidas. Los cuatro grupos identificados se pueden describir como se presenta en la Tabla 7.
Los racimos se pueden resumir de la siguiente manera:
Los estudios preclínicos: medida de resultado clásico, la calidad modesta, igualmente distribuido resultado
Los estudios preclínicos: medida de resultado clásico, buena calidad, tendencia a la evolución desfavorable
cribado y estudios preclínicos: El análisis de supervivencia, la calidad modesta, la definición de resultados uniformes no es factible
estudios de cribado: Indefinido medida de resultado, de baja calidad, tendencia hacia un resultado favorable que apoya la hipótesis de estudio
Discusión
el análisis sistemático de los experimentos con animales que investiga la eficacia de los anti-angiogénicos medicamentos revelaron más bien baja a moderada calidad experimental con seis siendo la puntuación más alta calidad (de un máximo de diez). conceptos de diseño de estudio que deben ser estándar en los ensayos clínicos (ocultamiento de la asignación, la asignación al azar, evaluación cegada de los resultados, el cálculo del tamaño de la muestra) se cumplieron en menos del 50% de todos los estudios investigados. En general, los niveles de calidad son más bien baja, con una mediana de 2. Sin embargo, tiene que ser tenido en cuenta que la inclusión de los resúmenes de conferencias ha contribuido a este valor bastante bajo.
Representación de datos y en particular la distribución de la variabilidad de los datos dentro de un experimento sólo era apropiado en el 26% de los casos (SD, de rango completo de datos, puntos de datos individuales o métodos estadísticos con representación sin variabilidad, es decir, análisis de supervivencia). En el resto de los casos los datos (variabilidad), o bien no se informó sobre (31%) o SEM fue especificaciones o figuras (43%). En particular, el SEM no es la medida apropiada para la variabilidad de los datos dentro de un solo experimento, ya que representa la variabilidad de los datos de los valores medios cuando los experimentos se llevan a cabo varias veces en las mismas condiciones.
Número total de animales utilizados en los estudios investigados no era determinable, ya que muchos autores no indican el número de animales o simplemente dan especificaciones vagas en su sección de métodos: frecuentemente encontrados fueron las series de números (por ejemplo, 6-8 animales por grupo de ensayo). Los números exactos por brazo de tratamiento eran en su mayoría desaparecida, por lo que es imposible determinar el potencial tasa de desgaste en el transcurso del experimento.
De forma inesperada, una mejora en el diseño del estudio reportado con el tiempo no era detectable. El único parámetro con un claro aumento con el tiempo fue la declaración de conflicto de intereses. La explicación de este fenómeno es simple, a medida que más y más revistas científicas comenzaron a pedir explícitamente conflicto de declaraciones de interés en las directrices de su autor. Estos resultados apoyan la conclusión de que son necesarias para hacer cumplir ciertos conceptos orientación clara con consecuencias negativas sobre el no-cumplimiento de los lados de los editores de revistas o de las autoridades oficiales (es decir, el artículo no está siendo publicado). Esto es notable, ya que ha sido ampliamente discutido en la literatura, lo que los impactos negativos de la baja calidad de los estudios pueden ser [22].
El descuido de la evaluación cegada del resultado podría ser la razón de que los fármacos candidatos que estaban en la principal foco del estudio condujo a una mayor frecuencia de los resultados experimentales deseable que los medicamentos que fueron investigados como intervenciones de comparación con ser el foco principal del estudio el objetivo de demostrar que un candidato a fármaco diferente puede funcionar mejor. Una limitación de este análisis es la distribución desequilibrada de los números de experimentación entre las dos categorías "objetivo principal" y "intervención de comparación".
El análisis de conglomerados se definieron cuatro grupos de igual número de experimentos por grupo. Dos de esos grupos son claramente distinto del resto, que se define como experimentos de detección principalmente (grupo 4) o estudios de supervivencia (grupo 3), para los que no fue posible definir un resultado de la puntuación según los criterios RECIST.
La buenas nuevas del análisis de conglomerados es que el cluster con experimentos preclínicos sobre todo (grupo 2) mostró claramente la más alta calidad de los estudios, la forma se determinó posterior en el que se presentó datos fue apropiada, ya sea con desviaciones estándar o rangos de datos completos y los resultados el tratamiento con frecuencia. Sin embargo, el análisis de conglomerados confirma la tendencia de que la alta calidad de los estudios conduce a una mayor tasa de un resultado desfavorable (4a y 4b) en comparación con los grupos con más bien modesto (grupo 1) o baja calidad del estudio (grupo 4), donde el resultado era ya sea favorable ( 1-3) o distribuida de manera uniforme. A la inversa, esto significa que la baja calidad de los estudios conduce a una sobreestimación de los resultados de tendencia. Esta tendencia también se confirmó mediante inspección visual de los resultados frente a la puntuación de calidad (figura 4). Hubo un caso atípico para los experimentos con la puntuación más alta calidad (6) con el menor fracción del resultado de la puntuación 4. Se puede suponer que este hallazgo no es representativa, ya que sólo tres estudios alcanzaron el nivel de calidad 6, que describe un total de siete tratamiento anti-angiogénico brazos. Aparte de este valor atípico, el hallazgo confirma los resultados de Sena et al. para estudios en el campo de accidente cerebrovascular experimental [13]
.
La limitación de este análisis de conglomerados es que no todos los resultados experimentales se convirtió en una escala de resultados uniformes y por lo tanto era difícil distinguir resultado favorable y desfavorable para todos estudios. Además, los resúmenes de conferencias también se incluyeron en el análisis, con la consecuencia lógica de que la calidad del estudio se juzgó más bien baja, ya que los detalles experimentales en un resumen están disponibles en lugar limitadamente. Es de esperar, sin embargo, que los resultados no cambiarían mucho, ya que la distribución de los parámetros del estudio se desvía sólo ligeramente de la que incluye resúmenes de conferencias
.
En general, se puede afirmar que los estudios en animales en oncología, representada aquí como la subpoblación de desarrollo de fármacos anti-angiogénesis, sufre de problemas similares a los de otros campos de la investigación (por ejemplo, accidente cerebrovascular experimental o ALS) [13, 23]. La calidad del estudio y representación de datos determinada a través de la información disponible en las publicaciones es en su mayoría insuficiente, a pesar de que muchos artículos en el pasado reciente han demostrado consecuencias de la mala calidad de los estudios sobre los resultados y la validez externa de los resultados [13, 22-30] y aunque el LLEGA directrices (Investigación de Animales: Presentación de experimentos in vivo) se propaga por varias revistas científicas incluyendo éste [31]. Estas directrices son una herramienta muy útil para los científicos, incluso en la fase de planificación de los experimentos con el fin de lograr la máxima fiabilidad de los resultados.
Se puede concluir que estas directrices tienen que ser aplicadas con consecuencias negativas correspondientes al incumplimiento por parte editores de revistas, las autoridades locales o los patrocinadores financieros.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Principales parámetros extraídos de individuo studies.
http://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parámetros de calidad de los experimentos en animales en antiangiogénico del cáncer de desarrollo de fármacos. Explicación de los niveles de factor numéricos en la Tabla S1 se puede encontrar en: http://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Clave de los niveles de factor de parámetros de extracción
doi:. 10.1371 /journal.pone.0137235.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Los autores desean agradecer al Dr. Engelbert Zass del Centro de Información Química y Biología de la ETH de apoyo a la búsqueda de bases de datos. Además, gracias al doctor Richard Dähler y la fundación OPO Zürich para el apoyo financiero.