Europea
Extracto
Pathway análisis de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) ofrecen una oportunidad única para evaluar colectivamente variantes genéticas con efectos que son demasiado pequeños para ser detectados individualmente. Se aplicó un análisis de la vía a un cáncer de vejiga GWAS que contiene datos de 3.532 casos y 5.120 controles de origen europeo (n = 5 estudios). Mil trescientos noventa y nueve vías fueron extraídas de cinco recursos disponibles públicamente (BioCarta, Kegg, NCI-PID, HumanCyc, y Reactome), y que construyen vías 22 candidatos adicionales previamente la hipótesis de ser relacionado con el cáncer de vejiga. En total, 1421, 5647 vías de genes y ~90,000 SNPs se incluyeron en nuestro estudio. modelo de regresión logística de ajustar por edad, el sexo, el estudio, la fuente de ADN, y el consumo de tabaco se utilizó para evaluar el efecto de tendencia marginal de SNPs en el riesgo de cáncer de vejiga. Se utilizaron dos métodos basados en vía complementaria (análisis de enriquecimiento gen-set [GSEA], y adaptado producto rango truncado [ARTP]) para evaluar el enriquecimiento de señales de asociación dentro de cada vía. Dieciocho vías fueron detectados por cualquiera de GSEA o ARTP a
P
≤0.01. Para minimizar los falsos positivos, se utilizó el
Me
2
estadística para identificar SNPs que muestran efectos heterogéneos en los cinco estudios. Después de la eliminación de estos SNPs, siete vías ( "metabolismo amina aromática '[
P
GSEA
= 0,0100,
P
ARTP
= 0,0020],' NAD biosíntesis '[
P
GSEA
= 0,0018,
P
ARTP
= 0,0086], 'NAD salvamento' [
P
ARTP
= 0,0068], 'La clatrina deriva gemación de vesículas '[
P
ARTP
= 0,0018],' Lysosome vesícula biogénesis '[
P
GSEA
= 0,0023,
P
ARTP
& lt; 0,00012], 'la señalización de las neurotrofinas retrógrada' [
P
GSEA
= 0,00840], y 'mitótico transición metafase /anafase' [
P
GSEA
= 0,0040]) se mantuvo. Estas vías parecen pertenecer a tres procesos celulares fundamentales (desintoxicación metabólica, mitosis, y vesículas mediada por clatrina). Identificación de la vía de metabolismo de aminas aromáticas proporciona apoyo a la capacidad de este enfoque para identificar las vías pertinente establecido para la carcinogénesis vesical
Visto:. Menashe I, Figueroa JD, García-Closas M, N Chatterjee, Malats N, Picornell A, et al. (2012) análisis a gran escala basada en las vías del cáncer de vejiga del genoma completo de datos de cinco estudios Asociación de Antecedentes Europea. PLoS ONE 7 (1): e29396. doi: 10.1371 /journal.pone.0029396
Editor: Zhongming Zhao, Universidad de Vanderbilt Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 14 Septiembre, 2011; Aceptado: 28 Noviembre 2011; Publicado: 4 de Enero, 2012
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Este proyecto ha sido financiado en parte con fondos federales del Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, bajo el Contrato No. HHSN261200800001E. El contenido de esta publicación no refleja necesariamente los puntos de vista o las políticas del Departamento de Salud y Servicios Humanos, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales u organizaciones no implica reconocimiento alguno por parte del Gobierno EE.UU.. Apoyo a los estudios individuales que participaron en el esfuerzo es la siguiente: SBCS (Dr. Silverman) - Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer, División de Epidemiología del Cáncer y Genética y número de contrato intramuros del NCI N02-CP-11015 . FIS /España 98/1274, FIS /España 00/0745, PI061614 y G03 /174, Fundació Marató de TV3, Red Temática Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), Consolíder ONCOBIO, UE-FP7-201663; y RO1- CA089715 y CA34627. NEBCS (Silverman) - Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer, División de Epidemiología del Cáncer y Genética y número de contrato intramuros del NCI N02-CP-01037 PLCO (Dr. Purdue) - Los Institutos Nacionales de la Salud ( NIH) genes, medio ambiente y salud (IEG) extracción de ADN financiado en parte y análisis estadísticos (HG-06-033-NCI-01 y RO1HL091172-01), genotipificación en el Centro de la Universidad Johns Hopkins para la Investigación de Enfermedades Heredado (NIH U01HG004438 y HHSN268200782096C ), y el estudio de coordinación en el GINEBRA (Dr. Caporaso) - los genes de los NIH, medio ambiente y [IEG] extracción de ADN financiado en parte y análisis estadísticos de salud (HG-06-033-NCI-01 y RO1HL091172-01), genotipado en el Centro de la Universidad Johns Hopkins para la Investigación de Enfermedades Heredado (NIH U01HG004438 y HHSN268200782096C) y estudiar la coordinación en el Centro de coordinación GINEBRA (U01 HG004446) para el águila y parte de los estudios PLCO. Genotipado de la parte restante del PLCO y todas las muestras ATBC y CPS-II fueron apoyados por el Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer, División de Epidemiología del Cáncer y Genética. El PLCO es apoyado por el Programa de Investigación Intramural de la División de Epidemiología del Cáncer y Genética y apoyado por contratos de la División de Prevención del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud. ATBC (Dr. Albanes) - Esta investigación fue financiada en parte por el Programa de Investigación Intramural del NIH y el Instituto Nacional del Cáncer. Además, esta investigación fue apoyada por los EE.UU. Servicio de Salud Pública contrae N01-NC-45165, N01-RC-45035, y N01-RC-37004 del Instituto Nacional del Cáncer, Departamento de Salud y Servicios Humanos. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han servido como una herramienta útil para identificar variantes genéticas comunes asociadas con diversos rasgos complejos [1]. Como era de esperar, cada variante explica una pequeña porción del componente hereditario de sus fenotipos asociados [2], [3]. Recientemente, el parque y sus colegas calcularon que alguna proporción de la "heredabilidad faltante 'puede residir en variantes de susceptibilidad baja penetrancia comunes adicionales que se pueden descubrir en mayor [4] GWAS. En principio, otros métodos podrían complementar las pruebas de un solo locus primarios de GWAS en la identificación de loci de susceptibilidad adicional. Uno de ellos es la vía (gen-set) el análisis [5], [6], que examina si las señales de asociación de una colección de loci relacionados funcionalmente (típicamente genes) se desvían constantemente de lo esperado por azar. Este enfoque puede sugerir nuevos loci de susceptibilidad candidato y posiblemente ayudar a comprender los mecanismos que subyacen rasgos complejos. análisis basada en las vías se han aplicado a GWAS de enfermedades complejas, incluyendo la esclerosis múltiple [7], la diabetes de tipo 2 [8], [9], la enfermedad de Crohn [10], [11], la enfermedad de Parkinson [12], [13 ], de colon [14] y de mama [15] cánceres.
el cáncer de vejiga es el cuarto cáncer más común entre los hombres en el mundo occidental [16]. Los estudios epidemiológicos han demostrado que la exposición a aminas aromáticas (AA) de fumar tabaco u ocupación está fuertemente asociada con el riesgo de cáncer de vejiga [16], [17], [18], [19]. Además, los estudios genéticos han demostrado que los polimorfismos funcionales en dos genes implicados en el metabolismo carcinógeno (N-acetiltransferasa 2 [
NAT2
] y glutatión S-transferasa M1 [GSTM1]) están asociados con el riesgo de cáncer de vejiga [20], [21]. En particular, el riesgo de cáncer de vejiga asociado con genotipo NAT2 lenta acetilación se limita a los fumadores [20], [22]. Recientemente, una serie de GWAS han identificado loci de susceptibilidad previamente desconocido para el cáncer de vejiga, con las perspectivas de más por descubrir [22], [23], [24], [25]. Para identificar las regiones adicionales que albergan genes candidatos plausibles y arrojar más luz sobre base genética de esta enfermedad, se aplicó análisis de la vía a la primera etapa de la del NCI CGEMS cáncer de vejiga GWAS que contiene 3.532 casos y 5.120 controles [22]. Presentamos aquí siete vías implicadas en diversos procesos cancerígenos para ser enriquecido con loci de susceptibilidad del cáncer de vejiga.
Materiales y Métodos
Estudio de la población
Hemos aplicado nuestro análisis a los datos de exploración primaria de 591,637 SNPs de NCI cáncer de vejiga GWAS que contienen 3.532 casos y 5.120 controles de ascendencia europea a partir de cinco estudios (español vejiga estudio de cáncer [SBCS], Nueva Inglaterra, Maine y Vermont vejiga estudio de cáncer [NEBCS-EM /VT], alfa-tocoferol, el beta-caroteno Cancer Prevention Study [ATBC], la Sociedad Americana del cáncer Prevención del cáncer II Estudio de cohorte Nutrición [CPS-II], y el de próstata, pulmón, colorrectal y cáncer de ovario Screening Trial [PLCO]) [22].
construcción de los datos Pathway
Se recogieron genes de conjuntos de cinco recursos de la vía de acceso público: [26], Kyoto Enciclopedia de genes y genomas (KEGG) [27], la interacción de base de datos del NCI sobre el Camino (PID) [28 BioCarta ], Reactome [29], y la Enciclopedia de Homo sapiens genes y Metabolismo (HumanCyc) [30]. Los criterios de inclusión de las vías de análisis fueron los que contienen genes 5-100 para evitar los ensayos demasiado o demasiado narrowly- broadly- categorías funcionales definidas. Además, se construyeron 22 vías candidatos (Tabla S2) sobre la base de factores de riesgo conocidos de cáncer de vejiga y los procesos carcinógenos generales [31], [32], [33] que no estaban representados en las bases de datos públicas anteriores. Específicamente, se determinó la selección de genes a través de 1) datos bioquímicos para la desintoxicación de aminas aromáticas [34], [35]; 2) las listas de ingenio Pathway [36]; . Y 3) las listas de ontología de genes [37]
Para explorar la similitud entre las vías en nuestra base de datos, se evaluó el porcentaje de superposición de genes entre cada dos vías (A y B) como: (1) donde
N
Un
y
N
B ¿Cuáles son el número de genes dentro de las vías A y B.
SNPs de la primera etapa del cáncer de vejiga NCI GWAS [ ,,,0],22] fueron asignadas a los genes en estas vías si se encuentran en una región que abarca 20 kb 5 'aguas arriba y 10 kb 3' aguas abajo de las regiones codificantes de los genes (genoma humano de NCBI construir 36,3). Se seleccionaron los límites de estos genes tratar de capturar la mayor parte de la codificación de los genes y variantes reguladoras [38], así como reducir al mínimo la superposición entre genes. En general, las vías que contienen 1.422 5,647genes (24,3 ± 21,7 [media ± DE] genes por vía) y ~92,000 SNPs se incluyen en la base de datos. Una lista completa de las vías estudiadas está disponible en el cuadro S1
El análisis estadístico
SNPs con MAF. & Lt; 1% entre los controles fueron excluidos del análisis. Hemos montado modelos de regresión logística ajustados por edad, sexo, centro de estudios, fuente de ADN (bucal /sangre) y tabaquismo (actual /anterior /Nunca /ocasional), para evaluar el efecto marginal de cada SNP (1 grado de la prueba de tendencia libertad ) sobre el riesgo de cáncer de vejiga, tal como se describe anteriormente [22]. Para cada gen
G
j gratis (
j
= 1, ...,
N
, donde
N
es el número total de genes en nuestra base de datos), el SNP con el menor valor de p entre todos los SNPs que fueron asignados a su región fue seleccionada para representar el gen en el análisis de la vía. Se han utilizado dos enfoques para probar la sobrerrepresentación de las señales de asociación dentro de las vías en nuestra base de datos:
enriquecimiento de análisis de Gene-set (GSEA; [12]): En este enfoque, el -log10 del p-valor de cada mejor SNP del gen se utilizó como pruebas estadísticas del gen (
r
j =
-log10 (
p
j
). Luego, un procedimiento de Kolmogorov-Smirnov ponderada se utilizó para evaluar la sobrerrepresentación de las estadísticas de genes enriquecimiento Resultado (
ES
) dentro de cada vía (
S
) [15]. (2) donde y
N
H
es el número de genes en una vía. México la significación estadística de
eS
S
fue evaluado empíricamente utilizando 10.000 permutaciones (permutando el genotipo de datos entre los individuos y mantener el LD entre SNPs intacta).
adaptativa Rango-truncado Producto (ARTP; [39]): en este enfoque mejores valores de p SNP de los genes (
p
j
) en cada vía fueron ordenados de menor a más alto. Entonces, el producto matemático se calculó para todos los conjuntos posibles de
p
(j): perfil tal que (3) con
K
, 1≤
K
≤L, siendo posibles todos los enteros (los puntos de truncamiento) entre 1 y L, con
L
siendo el número de genes en una vía. En palabras,
W (K)
es simplemente el producto de la K más pequeños
P-valores
en una vía. A continuación, se utilizaron los
MINP
estadísticas [40], [41] que evalúa cuál es el
K
punto de truncamiento donde el
W (K)
obtener el mejor resultado estadísticamente un valor significativo. (4) donde sea el P-valor estimado de
W (K
j), k
1≤ ... ≤K
.
a continuación, utiliza dos niveles de permutación procedimiento (10, 000 permutaciones, permutando el genotipo de datos entre los individuos y el mantenimiento de la estructura de LD entre SNPs intacta) para estimar y ajustar para múltiples pruebas en los diferentes puntos de truncamiento utilizados.
el uso tanto de la GSEA y los métodos que emplean ARTP diferentes enfoques para evaluar el enriquecimiento de señales basadas en los genes dentro de genes predefinidos conjuntos pueden facilitar la captura de una gama más amplia de las vías de candidatos para la susceptibilidad al cáncer de vejiga.
Finalmente, se calculó una tasa de falso descubrimiento (
FDR
) para evaluar la proporción de resultados falsos positivos que se esperan de la GSEA y analiza ARTP. En resumen, que normalizó la GSEA y estadísticas ARTP para cada vía (
NSS
(GSEA)
y
NSS
(ARTP)
respectivamente) basado en la media y la desviación estándar de los datos de permutación correspondientes [12]. Este procedimiento permite una comparación directa de las vías con diferentes tamaños y composiciones de genes. Entonces, hemos utilizado estas estadísticas normalizadas para calcular el FDR como: (5)
La heterogeneidad genética análisis
Para minimizar los falsos positivos, que calcula la estadística de I cuadrado (
Me
2
) [42] para identificar SNPs que muestran efectos heterogéneos en los cinco estudios [ATBC, CPSII, NEBCS (ME, VT), PLCO, y SBCS].
Me
2
describe la proporción de la variación total en las estimaciones del estudio es que debido a la heterogeneidad. En resumen, se aplicó un meta-análisis para cada SNP que pertenece a una de las principales vías que utilizan los conteos de frecuencia del genotipo de casos y controles para estimar por alelo-OR e IC del. SNPs con
Me
2 P-valores
& lt; 0,2 fueron retirados de los nuevos análisis. Se evaluaron los valores de P o, CI y por tanto el meta-análisis y fueron similares en ambos modelos, y no cambió la interpretación de los datos. Estos análisis se realizaron utilizando STATA (versión 11, Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
En general, hubo una buena correlación entre los resultados de la GSEA y los métodos ARTP (r = 0.74, P & lt; 0,0001). Un examen detallado de los resultados reveló que, en promedio, GSEA obtenido mejores resultados en la detección de vías enriquecido con múltiples señales de asociación débil, mientras que ARTP parecía ser más potente en la detección de las vías donde sólo unos pocos genes con señales relativamente intensas están dominando. En particular, la vía de metabolismo del AA, que contiene varios conocidos loci de susceptibilidad al cáncer de vejiga, fue detectado por ambos métodos GSEA y ARTP (
P
GSEA
= 0,0100,
P
ARTP
= 0,0020). Por lo tanto, se utilizó el nivel de significancia como referencia para poner de relieve las vías adicionales de susceptibilidad candidato. De los 1421 caminos examinados, 18 fueron significativamente enriquecido con señales de asociación en el
P Hotel & lt; 0,01 nivel (Tabla 1). De éstos, siete vías fueron detectados por tanto GSEA y ARTP, cuatro vías se detectaron solamente por GSEA, y siete fueron detectados sólo por ARTP. Después de la eliminación de SNPs con efectos heterogéneos en los cinco estudios (
Me
2 P-valor
& lt; 0,2), las señales de enriquecimiento siguieron siendo significativas (
P Hotel & lt; 0,01) en siete vías que pertenece a cuatro procesos celulares ( "amina aromática [AA] metabolismo", "el metabolismo de nicotinamida adenina dinucleótido [NAD]", "vesículas mediada por clatrina", y "mitosis"). Para mayor claridad, de ahora en adelante, nos referiremos únicamente a los resultados del análisis post heterogeneidad.
amina aromática [AA] metabolismo
La Tabla 2 muestra los resultados para los genes en la vía de AA. Las señales de enriquecimiento en esta vía fueron impulsados principalmente por los SNPs en el
UGT1A9 Opiniones y
NAT2
genes. SNPs en estos genes fueron identificados en el análisis primario de este GWAS [22]. La eliminación de estos dos genes de la vía de análisis reduce la señal de enriquecimiento en la vía de metabolismo del AA en ambos métodos, pero todavía lo clasificó relativamente alta utilizando el GSEA (
P
GSEA
= 0,0130,
P
ARTP
= 0,1217). Aparte de
UGT1A9
y
NAT2
, cinco genes adicionales en esta vía tenían SNPs con efecto genético significativo (
P
Trend & lt; 0,05). Entre ellos
NAT1
,
UGT1A4
,
UGT1A6
,
NQO1
y
CYP1B1
.
Algunos de los genes en la vía metabolismo del AA (es decir,
CYP1A1
y
CYP1A2
;
UGT1A4
,
UGT1A6
y
UGT1A9
;
SULT1A1
y
SULT1A2
) se producen en el mismo locus cromosómico y compartir en consecuencia marcado SNPs similares. Para evaluar el efecto de esta redundancia en la señal de vía de enriquecimiento, se agruparon los genes en conjunto con los SNPs se superponen y los tratamos como una sola unidad genética en nuestros análisis de ruta. En consecuencia, el número de loci incluidos en la vía metabolismo del AA se redujo a siete, (Tabla S2) y se reforzaron las señales correspondientes de enriquecimiento (
P
GSEA
= 0,0046,
P
ARTP
= 0,0001). Incluso cuando se retira el
NAT2
y
UGT1A
regiones de este gen-set, su señal correspondiente enriquecimiento sigue siendo relativamente alta (
P
GSEA
= 0,024,
P
ARTP
= 0,0921).
NAD metabolismo
se detectaron dos adenina dinucleótido (NAD) vías de metabolismo de nicotinamida en este análisis. La vía del "NAD biogénesis I" (HumanCyc) fue detectado por tanto GSEA y ARTP (
P
GSEA
= 0,0018,
P
ARTP
= 0,0086), y el " "vía de salvamento II NAD (HumanCyc) sólo se detectó por el método ARTP (
P
ARTP
= 0,0068). Tabla 3 presenta los resultados para los genes en estas vías. Los tres genes NMNAT (
NMNAT1
,
NMNAT2
, y
NMNAT3
) que son compartidas por ambos de estos dos vías puerto SNPs con efecto genético significativo (
P
tendencia Hotel & lt; 0,05) y por lo tanto probable que dominan las señales de enriquecimiento significativos en estas vías. Otros genes que muestra significativa del riesgo de cáncer de vejiga son
QPRT de Hoteles en la vía "NAD I", y
ACP6
,
ITGB1BP3
,
ACPL2
en el " NAD II "vía.
biogénesis de vesículas y en ciernes
Tres vías de señalización implicadas en la biogénesis de vesículas de clatrina dependiente y en ciernes fueron detectados en este análisis. La vía del "Lysosome Vesícula Biogénesis" (Reactome) mostró la señal de enriquecimiento más fuerte entre todas las vías en este estudio, y fue detectado por tanto GSEA y ARTP (
P
GSEA
= 0,0023,
P
ARTP Hotel & lt; 0,0001). El "vesícula derivada ciernes clatrina" vía (Reactome) sólo se detectó por ARTP (
P
ARTP
= 0,0018), mientras que la vía "señalización de las neurotrofinas retrógrada" (Reactome) sólo se detectó por GSEA (
P
GSEA
= 0,0084). La tabla 4 muestra los resultados de los genes en estas vías. Tres genes son compartidos por las tres vías:
CLTA
y
CLTC
, que codifican para las cadenas ligeras y pesadas de clatrina, respectivamente, y
SH3GL2
que se asocia con clatrina endocitosis mediada. La asociación de SNPs en estos tres genes con el riesgo de cáncer de vejiga los clasificó entre los cuatro mejores genes en estas vías.
La mitosis
La "transición metafase /anafase mitótica" (Reactome) fue detectado por el método GSEA (
P
GSAE
= 0,0040) e hizo uso del ARTP marginalmente significativa (
P
ARTP
= 0,0187). Curiosamente, todos los ocho genes en esta vía se incluye en el más amplio vía "mitótica prometaphase" que se detectó en la selección inicial vía, pero tenía una señal menos significativa después de la eliminación de SNPs con señales heterogéneos (Tabla 1). Los resultados de los ocho genes incluidos en la vía "mitótico transición metafase /anafase" se presentan en la Tabla 5. Tres SNPs en tres genes (
FBXO5
,
SMC3
y
SPC24
) se asociaron con un efecto considerable protector sobre el cáncer de vejiga (
P
tendencia
. & lt; 0,05) guía empresas
Discusión
Nuestro análisis basada en las vías de un gran cáncer de vejiga GWAS utilizando dos métodos basados en vía complementaria (GSEA y ARTP) identificó una sobrerrepresentación de señales de asociación en siete vías ( "metabolismo amina aromática ',' NAD biosíntesis ',' rescate NAD ',' la clatrina gemación de vesículas derivadas ', 'Lysosome vesícula biogénesis "," la señalización de las neurotrofinas retrógrada', y 'mitótico transición metafase /anafase') y sugieren la participación en al menos tres procesos celulares (desintoxicación metabólica, la mitosis, y las vesículas mediada por clatrina).
La la identificación de la vía de metabolismo de AA en este estudio tanto por GSEA y ARTP podría ser considerado un buen indicador de la utilidad de este enfoque, ya que el metabolismo de AA ha establecido relevancia para la susceptibilidad al cáncer de vejiga. Curiosamente, la señal de enriquecimiento en esta vía es impulsado por las variaciones en los
UGT1A
el grupo de genes y la
NAT1
,
NAT2
, y
NQO1
genes (Tabla 1) que están involucrados en los procesos de desintoxicación en la vía de AA [34], [35]. La señal de enriquecimiento izquierda fuerte en esta vía, incluso después de la retirada de la
UGT1A
y
NAT2
genes del análisis indica que otras variaciones genéticas que afectan aminas aromáticas desintoxicación pueden contribuir a la susceptibilidad del cáncer de vejiga.
la detección de la vía de metabolismo de NAD puede ser relevante para la susceptibilidad al cáncer de vejiga a través de varios mecanismos carcinogénicos. En primer lugar, NAD homeostasis se ha demostrado que desempeñan un papel en diversas reacciones redox que pueden conducir a daño celular irreversible y por lo tanto a la iniciación del tumor maligno [43]. Además, NAD ha demostrado estar implicado en la reparación del ADN y telómeros mantenimientos [44], así como en la producción de energía tanto de los cuales son procesos importantes en el desarrollo del cáncer. Curiosamente, vía el metabolismo de NAD ha sido implicado en un análisis basado en la vía reciente de cáncer de colon GWAS [14]. cáncer de colon y la vejiga se han asociado con el estado de acetilación NAT2. Para el cáncer de vejiga, en el que la N-acetilación es un paso desintoxicación, NAT2 lenta fenotipo de acetilación presenta un riesgo más alto. En contraste, para el cáncer de colon relacionados con amina heterocíclica en la que N-acetilación es insignificante y O-acetilación es un paso de activación de carcinógenos, NAT2 rápida fenotipo acetilador presenta un mayor riesgo [45]. Por lo tanto, las rutas metabólicas similares podrían desempeñar diversos papeles en la etiología de estos dos tipos de cáncer.
Tres vías de vesículas mediada por clatrina se destacaron también en este estudio. vesículas revestidas de clatrina desempeñan un papel esencial en el tráfico intracelular, la endocitosis y exocitosis [46]. En este ámbito, se ha demostrado que las vías de vesículas mediada por clatrina regulan la señalización y localización celular de varios factores de crecimiento [47] que se sabe que juegan un papel en la susceptibilidad al cáncer. Curiosamente, clathrin puede ser también relevante para la vía de transición mitóticas en metafase /anafase que también estaba implicado en este estudio. Durante la mitosis, clathrin ayuda a la estabilización de las fibras del cinetocoro que son necesarios para el correcto funcionamiento del huso mitótico [48]. Por lo tanto, la sobrerrepresentación de las señales de asociación en dos vías distintas asociadas con la mitosis sugieren que las perturbaciones en el proceso mitótico, y en particular los relacionados con la transición metafase /anafase, pueden modificar el riesgo de cáncer de vejiga humana.
Los puntos fuertes de nuestro estudio son el tamaño de la muestra; el uso de datos de exploración primaria de cinco estudios independientes nos permitirá tratar con consistencia de los efectos a través de las diferentes poblaciones; y el uso de dos métodos basados en la vía complementarias. Una limitación de nuestro estudio es la falta de señales basada en las vías para llegar a un nivel de significación del FDR notable, con una sola vía (Lysosome Vesícula Biogénesis) que tiene un valor de FDR & lt; 0,2. Esto podría deberse en parte a las limitaciones inherentes de los métodos utilizados, la anotación inadecuado de las vías pertinentes en bases de datos públicas, o debido a señales de asociación débiles de nuestros datos. Un análisis reciente de los cánceres de vejiga a partir de datos de expresión de ARN, también han puesto de manifiesto el enriquecimiento de los genes con procesos similares a los que hemos identificado en nuestros datos genómicos aquí, incluyendo los procesos metabólicos, que proporcionan aún más verosimilitud que las vías identificadas pueden ser relevantes para la susceptibilidad al cáncer de vejiga [49] . Por otra parte, el alto rango de la vía de metabolismo del AA, tanto en GSEA y ARTP apoyar el poder de estos métodos para poner de relieve las vías con reconocida importancia a la susceptibilidad al cáncer de vejiga y por lo tanto puede parecida sugerir la participación de la desintoxicación metabólica, la mitosis y vías mediada por clatrina en la vejiga carcinogénesis.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Detalles y resultados para todas las vías de 1423 incluidos en este estudio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0029396.s001 gratis (XLS)
Tabla S2. List de genes incluidos en las 22 vías candidatos construidos por ellos mismos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0029396.s002 gratis (XLS)
Reconocimientos
Nos gustaría dar las gracias a Leslie Carroll (Information Management Services, Silver Spring, MD, EE.UU.), Gemma Castaño-Vinyals (Instituto Municipal de Investigación Médica, Barcelona, España), Fernando Fernández (Instituto Municipal de Investigación Médica, Barcelona, España), Paul Hurwitz (Westat, Inc., Rockville, MD, EE.UU.)
Charles Lawrence (Westat, Inc., Rockville, MD, EE.UU.), Marta López-Brea (Marqués de Valdecilla hospital Universitario, Santander, Cantabria, España), Anna McIntosh (Westat, Inc., Rockville, MD, EE.UU.)
Ángeles Panadero (hospital Ciudad de Coria, Coria (Cáceres), España), Fernando Rivera (Marqués de Valdecilla hospital Universitario, Santander, Cantabria, España), Robert Saal (Westat, Rockville, MD, EE.UU. )
Maria Sala (Instituto Municipal de Investigación Médica, Barcelona, España), Servicios de Información de Gestión Kirk Snyder (, Inc., Silver Spring, MD), Anne Taylor (Management Information Services, Inc., Silver Spring , MD), Montserrat Torà (Instituto Municipal de Investigación Médica, Barcelona, España), Servicios de Información de Gestión Jane Wang (, Silver Spring, MD, EE.UU.)