Extracto
Antecedentes
La prevalencia de la telomerasa transcriptasa inversa (terc) promotor mutaciones (pTERTm) en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) han sido investigados, pero los resultados fueron inconsistentes. Además, varios estudios han analizado el papel de pTERTm en la etiología de diversos tipos de cáncer, sin embargo, los resultados también siguen siendo incompatibles.
Métodos
La secuencia de ADN genómico de 103 muestras de NSCLC eran analizadas para investigar la frecuencia de pTERTm en estos pacientes y para establecer si estas mutaciones se asocian con sus datos clínicos. Además, un meta-análisis basado en los artículos publicados previamente y nuestro estudio de cohortes se realizó para investigar la asociación de pTERTm con el sexo del paciente, la edad al momento del diagnóstico, el estado de la metástasis, estadio del tumor y el pronóstico del cáncer (tasa global a 5 años de supervivencia).
resultados
en el estudio de cohorte, 4 pacientes tuvieron C228T y 2 tenían C250T, con una frecuencia total de mutación hasta el 5,8%. Diferencia significativa de los datos clínicos entre portadores y no portadores pTERTm sólo se encuentran en la edad al momento del diagnóstico. En el meta-análisis, se encontró que los portadores pTERTm en pacientes con cáncer son más antiguos que los no portadores (diferencia de medias (DM) = 5.24; 95% intervalo de confianza [IC], 2,00 a 8,48), los pacientes varones eran más propensos a albergar pTERTm (odds ratios (OR) = 1,38; IC del 95%, 1,22 a la 1.58), y que pTERTm tuvo una asociación significativa con metástasis a distancia (OR = 3,78; IC del 95%, 2,45 a la 5,82), un tumor de grado superior en los pacientes con glioma (OMS grado III, IV vs I, II: OR, 2,41; IC del 95%, 1,88 a la 3.08) y un estadio tumoral mayor en otros tipos de cáncer (III, IV vs I, II: OR, 2,48; IC del 95%, 1,48-4,15). pTERTm también se asoció significativamente con un mayor riesgo de muerte (razón de riesgo = 1,71; IC del 95%, 1,41 a la 2.08).
Conclusiones
pTERTm son un evento genético moderadamente frecuente en NSCLC. El actual meta-análisis indica que pTERTm se asocia con la edad del paciente, sexo y metástasis a distancia. Podrá, sirve como un factor pronóstico adverso en pacientes con cánceres
Visto:. Yuan P, Cao J-l, Abuduwufuer A, Wang L-M, Yuan X-S, Lv W, et al. (2016) Características clínicas y significado pronóstico del promotor de TERT Las mutaciones en el cáncer: un estudio de cohortes y un meta-análisis. PLoS ONE 11 (1): e0146803. doi: 10.1371 /journal.pone.0146803
Editor: Alvaro Galli, CNR, ITALIA
Recibido: 15 Julio, 2015; Aceptado 22 de diciembre de 2015; Publicado: 22 Enero 2016
Derechos de Autor © 2016 Yuan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (SNCF 31170720). Sitio Web: http: //www.nsfc.gov.cn/. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la telomerasa transcriptasa inversa (terc) gen codifica una transcriptasa inversa altamente específico que añade repeticiones al extremo 3 'de los cromosomas [1]. El aumento de la actividad de la telomerasa permite tumores para evitar la inducción de senescencia por la preservación de sus extremos telómeros [2,3]. La región del promotor de TERT de se considera que es el elemento regulador más imperativo para la expresión de la telomerasa; que contiene varios sitios de unión para factores que regulan la transcripción de genes [4]. La inhibición de la actividad de la telomerasa para la reversión del fenotipo inmortal de las células tumorales ha sido uno de los métodos más comunes para la terapia del cáncer [5]. Estudios recientes han demostrado que la activación de la telomerasa a través de unregulation de TERT de la transcripción puede ser causada por una mutación en la región promotora de núcleo de de TERT (CHR5: 1,295,228C & gt; T [C228T], CHR5:. 1,295,250C & gt; T [C250T], et al) [ ,,,0],6,7]. Estas mutaciones confieren 2 veces a 4 veces mayores actividades de transcripción de TERT de la creación de sitios para ETS factores complejos ternarios /(TCF) vinculante factores de transcripción y luego regular positivamente la expresión de TERT, lo que sugiere un mecanismo potencial para la activación de la telomerasa en la génesis tumoral [7,8 ].
Las características relativas y efectos pronósticos de mutación del promotor de TERT (pTERTm) en portadores y no portadores de cáncer no son claros. diferencia estadística en la distribución por sexos entre los portadores y no portadores pTERTm fue encontrado en algunos estudios que los pacientes de cáncer de sexo masculino son más susceptibles de albergar pTERTm [9,10,11]. Recientemente, Gandolfi y Wang informó que pTERTm están asociados con metástasis a distancia en el carcinoma urotelial superior y el cáncer papilar de tiroides. Tal asociación de pTERTm también puede presentar en otros tipos de cáncer. Además, se oscurecen los efectos de pTERTm sobre la evolución del paciente. Varios estudios han demostrado un pronóstico menos favorable de glioma en los portadores pTERTm que en los no portadores [12,13,14,15,16,17], mientras que un informe reciente encontró un mejor resultado para los transportistas pTERTm [18].
La prevalencia y la asociación de pTERTms con no pequeñas células de cáncer de pulmón (NSCLC) pacientes han sido estudiados, pero mostraron resultados diferentes. Ma y sus colegas encontraron una proporción de 2,67% de los pacientes con CPNM en su cohorte tenía pTERTm [19], mientras que otros estudios no detectaron pTERTm [20,21,22]. Mediante la realización de un estudio de cohorte en pacientes con CPNM y un meta-análisis, hemos tratado de fortalecer aún más la prevalencia de pTERTm en NSCLC y para proporcionar evidencia definitiva de la eficacia relativa y las características de pTERTm en pacientes con cáncer. Este es el primer meta-análisis para evaluar la asociación de pTERTm con cáncer. Los resultados podrían dar una idea de la biología de pTERTm, para entender el pronóstico clínico de estos portadores de la mutación y ofrecer implicaciones para el diseño de ensayos clínicos, en particular los de los agentes contra el cáncer que se dirigen a la de TERT.
Métodos
estudio de cohorte
pacientes y muestras de tejidos.
se obtuvieron 103 muestras de tejido de nitrógeno almacenado líquidas de 103 pacientes con CPNM con la confirmación patológica que fueron admitidos en el primer hospital afiliado de la Universidad de Zhejiang entre 2013 y 2014. las muestras de tumores de alta calidad suficiente se tomaron en el momento de la resección quirúrgica por médicos bien entrenados con el consentimiento informado por escrito de cada paciente. Cada muestra se colocó en nitrógeno líquido inmediatamente después de la resección y se almacenan en -80 ° C refrigerador. Se recogieron datos clínicos del paciente y su información fue anónimos y DE-identificados antes de este análisis. Este estudio de cohortes se llevó a cabo bajo la aprobación de los Comités de Ética de la Primera afiliados del Hospital de la Universidad de Zhejiang
análisis
extracción de ADN y la mutación.
extracción de ADN y amplificación por reacción en cadena de la polimerasa para la secuenciación del grupo terc promotor se realizó en todos los casos por los protocolos estándar. El ADN genómico de tejido tumoral se extrajo con un kit QIAamp DNA Mini (Qiagen, Hilden, Alemania) y se purificó con un DNA Clean-Up kit EZNA MicroElute (OMEGA). reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la región promotora de TERT que cubre las mutaciones (-27 a -286) se realizó usando cebadores: 5 'CCC ACG TGC GCA GCA GGA C3' (hacia adelante) y 5 'CTC CCA GTG GAT TCG CGG GC3 '(inverso), con 3 minutos a 95 ° C; 35 ciclos a 95 ° C 15 segundos, 63 ° C 15 segundos, 72 ° C 1 minuto, seguido por una etapa final a 72 ° C durante 5 minutos. Después de la electroforesis en gel para confirmar la calidad de los productos de PCR, secuenciación de PCR se realizó con un 3,1 ciclo versión terminador kit de secuenciación de reacción listo Big Dye (Applied Biosystems), y la secuencia de ADN se analizó en un ABI PRISM 3730 analizador genético automatizado (Applied Biosystems) , Todas las muestras se comprobaron en sentido directo e inverso.
método estadístico del estudio de cohortes.
los análisis estadísticos se realizaron utilizando el paquete de software SPSS16.0. Las asociaciones entre variables categóricas y pTERTm de los pacientes se analizaron con una prueba de ji cuadrado, datos continuos se resumen como la media ± desviación estándar y se analizaron con la prueba de Mann-Whitney Wilcoxon. Los valores de p inferior a 0,05 se consideraron significativos.
El metanálisis
Búsqueda bibliográfica.
Se realizaron búsquedas en PubMed y Web of Science de los artículos publicados antes de marzo de 2015, mediante el los términos de búsqueda literatura sistémicos "telomerasa transcriptasa inversa", "promotor", y "mutación". Las listas de referencias de los artículos recuperados fueron seleccionados para localizar otros estudios potenciales. Hemos hecho todo lo posible para obtener la información necesaria de la primera y correspondientes autores por correo electrónico si se informaron datos insuficientes en el artículo (es decir, los datos que faltan, faltan las curvas de Kaplan-Meier o cualquier otras incertidumbres).
. los criterios de inclusión y exclusión
Todos los estudios incluidos en este meta-análisis cumplen los siguientes criterios: (a) los artículos sobre la pTERTm y el cáncer humano que fueron publicados en Inglés. (B) la disponibilidad de genotipo de datos detallados o frecuencias que podrían calcularse a partir del texto del artículo; (C) los datos suficientes para calcular un odds ratio (OR) o la razón de riesgo (HR, para el análisis de pronóstico) con un intervalo de confianza del 95% (IC); (D) si los datos de supervivencia no está disponible para el cálculo de recursos humanos, las curvas de supervivencia para los portadores y no portadores pTERTm es necesario. Los criterios de exclusión fueron: (a) publicado como resumen, informe del caso, carta de comentarios, revisión o redacción; (B) los estudios no humanos; (C) los estudios duplicados, en cuyo caso se incluye la última o mayor estudio.
La extracción de datos.
Dos revisores evaluaron de forma independiente todos los estudios potencialmente relevantes y alcanzó un consenso sobre la totalidad de la artículos. Cualquier desacuerdo se reconcilian mediante discusión y consenso. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio:. Primer autor, año de publicación, tipo de cáncer, la población, el método de secuenciación y el número de portadores y no portadores
Evaluación de la calidad
La calidad de. los estudios incluidos se evaluó de acuerdo con la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa (NOS), que está disponible en http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp. Este sistema de evaluación se centra en tres aspectos de un estudio (selección de los pacientes, la comparabilidad de las características iniciales y la evaluación de resultados). La calidad del estudio se denota con una puntuación numérica de 0 a 9, con 9 representa la más alta calidad. Evaluación de la calidad fue realizada por dos revisores independientes. Los documentos originales escaneadas cuando se produjeron los desacuerdos. discrepancias no resueltas fueron remitidos a un tercer investigador para una decisión final.
Método estadístico del metanálisis.
El meta-análisis, los análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad se realizó con el programa Review Manager (RevMan) software de la versión 5.1. El meta-regresión, prueba de Egger de Begg y de se realizaron con el software STATA (versión 12.0 Stata Corp LP, College Station, Texas).
Para los resultados dicotómicos, odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% se calculó utilizando un modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [23] para P
la heterogeneidad Hotel & gt; 0,05, o modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [24] para P
La heterogeneidad Hotel & lt; 0.05. Tales como la evaluación de la asociación entre pTERTm y el sexo (masculino vs. femenino), metástasis linfática (positivo vs negativo), metástasis a distancia (positivo vs negativo), el estadio tumoral (III /IV vs I /II), y el glioma OMS grado (III /IV vs. I /II). Las variables dependientes en estos estudios son las frecuencias de eventos dependientes y no dependientes eventos. La importancia de la combinación O se determinó con una prueba de Z, en el que p & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Para los resultados continuos, la diferencia de medias (DM) se calculó en base a la media y la desviación estándar determinada en los estudios incluidos. Por lo que la asociación entre pTERTm y la edad del paciente al momento del diagnóstico fue evaluada por medio de diferencia de edad (transportistas frente a los no portadores) combinado con los correspondientes IC del 95%. CR agrupado con un intervalo de confianza del 95% se calculó para la asociación entre la supervivencia global a los 5 años y el estado pTERTm (transportistas frente a los no portadores). HR & lt; 1 significa que el pronóstico de los pacientes de portadora pTERTm es peor que los no portadores, mientras que HR & gt; 1 significa lo contrario. Si un informe directo de la supervivencia no estaban disponibles, los datos leídos de supervivencia de Kaplan-Meier fueron leídos por Engauge Digitalizador versión 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net/). conjuntos de datos de población se clasificaron como asiáticos y no asiáticos. análisis estratificados se realizaron según el tipo de cáncer (Si un tipo de cáncer contenía sólo una fuente de datos, se combinó en el grupo "otros tipos de cáncer".). La evaluación de los resultados del metanálisis incluyó un examen de la heterogeneidad, un análisis de la sensibilidad, meta-regresión y un examen para detectar el sesgo de publicación.
La heterogeneidad entre los estudios se evaluó utilizando una prueba de chi-cuadrado-basada prueba de Q y el valor de p inferior a 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. El Higgins Me
2 se calculó para estimar cuantitativamente la heterogeneidad, con I
2 & lt; 25%, I
2 = 25-75% y
2 & gt; 75% en representación de baja, moderada y alta heterogeneidad, respectivamente. Subgrupo y meta-regresión se llevaron a cabo para delinear las principales fuentes de heterogeneidad. Los análisis de sensibilidad se realizaron para evaluar la estabilidad de los resultados e identificar las posibles influencias individuales en el quirófano o HR. gráficos de embudo y la prueba de Egger fueron utilizados para el diagnóstico de potencial sesgo de publicación, una parcela asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación y el valor de p de la prueba de Egger siendo consideradas representativas de sesgo de publicación significativo si era inferior a 0,05.
resultados
los resultados del estudio de cohorte
el estudio incluyó a 103 especímenes quirúrgicos de pacientes con NSCLC. Los resultados del estudio de cohorte se muestran en la Tabla 1. Se identificaron seis mutaciones (5,8%) en la región del promotor de TERT (cuatro C228Ts y dos C250Ts) (Tabla 2). Las asociaciones de las características del paciente y las características clínicas con estado pTERTm entre nuestros pacientes mostraron una diferencia estadísticamente significativa sólo para la edad. Los portadores pTERTm tendían a ser mayores en el momento del diagnóstico que los no portadores (p = 0,031). No se encontraron diferencias significativas en la distribución de género (P = 0,551), tamaño del tumor (0.196), la metástasis linfática (p = 0,567), metástasis a distancia (p = 0,654), el estadio del tumor (p = 0,6) u otras características clínicas ( Tabla 1).
resultados de la meta-análisis
Características de los estudios identificados.
el proceso de selección detallada se demuestra en la figura 1. en la búsqueda inicial, se encontraron 245 estudios en PubMed, se encontraron 193 estudios en web de la ciencia. Un total de 388 estudios se mantuvo después de la eliminación inicial de la duplicación. Se excluyeron 341 estudios después de los títulos y los resúmenes fueron examinados. Después de una revisión del texto completo y la evaluación detallada, 35 artículos fueron incluidos en nuestros análisis (Tabla 3). Cada estudio fue publicado entre 2013 y 2015 por los autores de China, Corea, Japón, Austria, Estados Unidos, Alemania, Italia, Francia, Suecia y Portugal. Entre los 35 estudios, nueve estudios que evaluaron el glioma [12,13,18,25,26,27,28,29,30], siete estudios evaluaron el cáncer de tiroides [9,14,31,32,33,34,35], cinco estudios evaluaron el melanoma [10,15,16,36,37], dos estudios evaluaron cada uno cáncer de vejiga [38,39], carcinoma de células renales [40,41] cáncer ginecológico [42,43], carcinoma hepatocelular [11,44 ] y el carcinoma urotelial [17,45]. En un estudio se evaluó cada cáncer de pulmón [19], cáncer suprarrenal [46] cáncer de laringe [47] y meningioma [48]. Los resultados de nuestro estudio de cohortes (Yuan P) también están incluidos en este meta-análisis. Por lo tanto, se analizaron 36 estudios con 3001 portadores y no portadores 8384. Además, el hecho de que algunas de las variables independientes no están disponibles en determinados artículos, el número de estudios en los diferentes análisis son variados.
Una lista de los artículos excluidos de texto completo.
Asociación de pTERTm con la edad del paciente, sexo, estado de metástasis y el estadio tumoral
Los resultados generales muestran que los portadores pTERTm eran mayores que los no portadores (MD = 5,24; p & lt; 0,001). a partir de un modelo al azar. análisis de estratificación se redujo la heterogeneidad y el aumento de MD identificado en el subgrupo de glioma y cáncer de pulmón, mientras que el melanoma aparece un patrón invertido (MD = -5,74; p = 0,02). No se encontraron diferencias significativas en otros tipos de cáncer. (Tabla 4, Figura S1) guía empresas
También encontramos que los pacientes con cáncer de varones eran más propensos a albergar pTERTm (OR = 1,38, p & lt; 0,0001). Pero el riesgo no significativa se encontró en glioma, cáncer de pulmón y carcinoma de células renales (Tabla 4, Fig S2). En cuanto a la metástasis linfática, no se encontró significancia estadística, pero los pacientes con cáncer que albergaban pTERTm eran mucho más propensos a tener metástasis a distancia (OR = 3,78; p & lt; 0,0001) y una etapa superior tumor (III /IV vs. I /II: OR = 2,48; p = 0,0005) (Tabla 4, Fig S3 y S4 Fig). análisis estratificados de metástasis a distancia y la etapa realizada en los tipos de cáncer revelaron que el riesgo significativa sólo se observó en el cáncer de tiroides. Además, un análisis de la etapa del tumor no estaba disponible para el glioma, pero los pacientes con glioma con pTERTm eran más propensos a tener un mayor grado de la OMS (III /IV vs I /II): O, 2,41; p & lt; 0,0001) (Tabla 4).
Para las comparaciones generales, se observó una heterogeneidad significativa, excepto para el análisis de género. Sin embargo, la mayor parte de la heterogeneidad marcada disminución o desaparecieron después de la estratificación, exceptuado para "otro tipo de cáncer" en el análisis de la edad, el carcinoma de células renales en la metástasis distante y melanoma en etapa de análisis (I
2 & gt; 75). El análisis de sensibilidad con un estudio omitido cada vez que mostró que la importancia de que el resultado no se vio afectada por un solo estudio (Cuadros S1-S4)
pTERTm y significado pronóstico.
Las horas para 5- años de supervivencia general estaban disponibles a partir de 25 estudios. Todos los estudios fueron publicados entre 2013 y 2015 y se llevaron a cabo en China, Japón, Austria, Estados Unidos, Alemania, Francia, España y Portugal. Hemos encontrado un aumento significativo del riesgo de muerte para los portadores pTERTm (HR = 1,71; p & lt; 0,0001) (Tablas 4 y 5). análisis de la estratificación identificó un riesgo significativo en los subgrupos de glioma (HR = 1,52; p = 0,004), cáncer de tiroides (HR = 2,73; p = 0,002), el cáncer ginecológico (HR = 2,08; p = 0,006) y "otro tipo de cáncer" (HR = 1,45; p = 0,0005) (figura 2, Tabla 4). Todos los resultados de los meta-análisis se muestran en una tabla simplificada (tabla 5).
El modelo de efectos aleatorios y modelo de efectos fijos se mostraron tanto.
preformada meta-análisis de regresión por covariables incluyendo población, tamaño de la muestra, la edad, el tratamiento, la estimación de recursos humanos y la puntuación de la NOS. No alteración significativa se encontró en la HR por estas covariables, y los resultados mostraron que las diferencias entre los subgrupos no alcanzaron significación estadística (Tabla 6). No se encontró evidencia para demostrar que cualquiera de estas covariables podría explicar la heterogeneidad. Además, los análisis de sensibilidad omitiendo un estudio cada vez que mostró que el estudio de Chen, A K (glioma), Liu, T (cáncer de tiroides) y Egberts, F (Melanoma) tenía la mayor influencia en el resultado; La heterogeneidad se convierten en no significativa cuando se omiten. Y del AR resumen de melanoma se convirtió significativa y heterogeneidad desapareció cuando se omitió el estudio de Egberts, F (HR = 2,04; IC del 95% = 1.41 a la 2.95) (Tabla S5) guía empresas
El sesgo de publicación..
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger ambos fueron realizados para evaluar el sesgo de publicación de los estudios. Las formas de los gráficos de embudo no mostraron ninguna evidencia de una asimetría evidente en cualquier modelo de comparación. Como se muestra en la figura S5 El valor p de las pruebas de regresión de Egger proporciona una prueba más de la simetría gráfico en embudo. (Tabla 7).
Discusión
El mantenimiento de la longitud de los telómeros es de máxima importancia para las células madre auto-renovación de células normales y cancerosas para la prevención de la inducción de la senescencia. Se ha sugerido que las células tumorales se basan en mecanismos epigenéticos o alteraciones que mantienen la actividad de telomerasa para conservar su inmortalidad [49,50,51]. El pTERTm recurrente crea un sitio de unión putativo para ETS /motivos TCF de unión, facilitando de ese modo la transcripción de TERT de [7,8]. pTERTm han demostrado recientemente como un nuevo mecanismo de activación de la telomerasa subyacente genética y presente en diversos tumores humanos con una amplia gama de prevalencia. Se informó por primera vez en el melanoma, y a continuación, la prevalencia de pTERTm se informó en 43-51% de los cánceres del sistema nervioso central, 59 a 66% de vejiga, 59% de hepatocelular, 10% de cáncer de tiroides, y 29 a 73 % de los cánceres de piel. No obstante, pTERTm se encontró ausente en el carcinoma de mama, la baja en los cánceres de los órganos del aparato digestivo, del sistema hematopoyético y seguro del aparato reproductor (carcinoma seroso) [52].
La prevalencia de pTERTm en el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC ) y NSCLC han sido investigados. Zheng et al [22] no pudo detectar la presencia de pTERTm en el CPCP. Chen et al [21] y Li et al [20] han tratado de identificar pTERTm en CPNM pero no se encontró ningún resultado positivo. Sin embargo, en el presente estudio, hemos identificado una baja frecuencia de pTERTm (5,8%) en NSCLC y la mutación se asoció significativamente con los pacientes de edad avanzada, similar al resultado de Ma y sus colegas [19]. Se detectaron 8 adenocarcinomas, el carcinoma escamoso 3 y 1 otro tipo histológico de 467 pacientes con CPNM son portadores pTERTm. tratamos de investigar más a fondo la asociación de pTERTm con el tamaño del tumor, el nivel de diferenciación y metástasis a distancia, pero no se encontró una asociación significativa.
En el metanálisis actual, una asociación significativa límite entre los datos clínicos relevantes y era pTERTm observado en análisis general excepto para el análisis linfático. La evidente heterogeneidad entre los estudios en cada análisis disminuyó notablemente en la estratificación analiza por tipos de tumores, lo que sugiere que diferentes tipos de tumores pueden ser una fuente potencial de heterogeneidad. Curiosamente, se observó una asociación significativa de pTERTm con una edad superior al momento del diagnóstico en pacientes con glioma y cáncer de tiroides, mientras que los pacientes con melanoma muestran un patrón opuesto. Esto es probablemente porque los factores genéticos y factores ambientales contribuyen por igual al desarrollo de melanoma. Estudios recientes sugieren que el melanoma se encuentra con mayor frecuencia en la piel con la exposición al sol intermitente que en la piel que no está expuesta o crónicamente expuestos [53,54].
Además, se encontró que los pacientes con cáncer de tiroides con pTERTm tienen un mayor riesgo de metástasis a distancia que es cuatro veces mayor que la de los pacientes sin pTERTm (OR = 4,01, IC del 95% = 3.15 a 5.10), de acuerdo con el estudio realizado por Gandofi et al. Encontraron que pTERTm están fuertemente asociados con la progresión tumoral y el desarrollo de metástasis a distancia en el cáncer papilar de tiroides [31]. Del mismo modo, Landa et al demostraron que pTERTm son altamente prevalentes en los cánceres de tiroides avanzado (51%) en comparación con los tumores bien diferenciados (22%) [55]. Tomados en conjunto, estos datos indican que pTERTm es probablemente un evento genético durante la adquisición de potencial metastásico. El mecanismo de pTERTm en la progresión del cáncer todavía no está claro. Se ha informado de que pTERTm es capaz de aumentar la actividad transcripcional del promotor de TERT en los tumores y expresar un mayor nivel de ARNm de TERT en comparación con tipo salvaje-tumores [7,8,11,33,39,56]. A este respecto, es concebible que la adquisición de pTERTm conduce a la activación de TERT es un evento importante en la progresión del cáncer, ya que permite a las células tumorales para evitar la limitación de la proliferación y adquirir inmortalización [37]. Otro estudio realizado por Papathomas et al informaron de que pTERTm produce preferentemente en la succinato deshidrogenasa (SDH) tumores deficientes, y esta alteración genética podría cooperar con pTERTm para extender la vida útil de los clones mutados, de manera que las hacen potencial de proliferación infinita y la acumulación de adicional alteraciones genéticas [57]. Sin embargo, esta asociación no se encontró en el melanoma, carcinoma de células renales y "otro tipo de cáncer". Si este efecto puede ser de tipo específico de cáncer y jugar un papel diferente en la etiología de otro tipo de cáncer aún no están claros, por lo que los resultados deben ser interpretados con precaución.
Los 5 años de datos de supervivencia global de 25 estudios indicaron que los pacientes con pTERTm tenían un 70% mayor riesgo de muerte que aquellos sin pTERTm. Dado que los resultados pTERTm en la creación de sitios de unión para factores de transcripción ETS /TCF, que son objetivos de abajo vías RAS-RAF-MAPK. pTERTm se sugiere tener efectos sinérgicos a la proliferación de células tumorales con la activación del promotor del gen BRAF o NRAS mutaciones, que se han propuesto para ser mutaciones del conductor en el desarrollo de neoplasias melanocíticas cutáneas. Es probable que estas mutaciones a su vez el pTERTm en un objetivo de factores de transcripción ETS-dominio. Así, los estudios adicionales podrían investigar más a fondo si pTERTm son de importancia terapéutica, ya sea en términos de influir en la eficacia de las terapias establecidas (por ejemplo, inhibidores de BRAF /ANR o las inmunoterapias) o si incluso podría llegar a ser de mucho valor a los objetivos terapéuticos [6,58 , 59]. La asociación entre el cáncer y el pronóstico pTERTm fue investigado cuidadosamente. Hemos tratado de rastrear el origen de la heterogeneidad significativa mediante la realización de análisis de subgrupos y meta-análisis de regresión. análisis de pronóstico en el cáncer ginecológico, cáncer de vejiga y "otro tipo de cáncer", presentada a exhibir heterogeneidad significativa cuando se estratificó según el tipo de cáncer sin cambiar la HR materialmente. Un análisis más detallado de regresión Meta por factores especificados previamente como la población, tamaño de la muestra, la edad, el tratamiento, el método de estimación de recursos humanos y la puntuación de la NOS no cambió la HR también, y no proporcionan ninguna evidencia para dar cuenta de la heterogeneidad. Además, la heterogeneidad se convirtió en no significativa en el glioma, el cáncer de tiroides y melanoma en un análisis de sensibilidad.
Los gráficos de embudo y la prueba de Egger no identificaron ningún sesgo de publicación. Sin embargo, algunas limitaciones deben ser abordados en la interpretación de los resultados de nuestro estudio de cohortes y meta-análisis. En primer lugar, el tamaño de la muestra de nuestro estudio de cohorte era relativamente pequeña. Se necesitan estudios basados en la población bien diseñadas con muestras de gran tamaño e información detallada de la exposición a confirmar aún más nuestros resultados. En segundo lugar, metanálisis de subgrupos estratificados por tipo de cáncer, como el carcinoma hepatocelular, cáncer de vejiga y cáncer de laringe, podría contener datos suficientes para hacer valer el poder estadístico para comprobar si hay una asociación, a pesar de nuestros esfuerzos para contactar con los autores para obtener los datos. No hemos podido incluir más artículos porque los autores de algunos estudios con datos incompletos no respondieron a nuestras solicitudes. Por lo tanto, se requiere más estudio individual para sacar una conclusión más precisa
En conclusión, hemos encontrado que pTERTm está presente en una pequeña fracción de NSCLC y se asoció significativamente con los pacientes de mayor edad. Los meta-análisis sugiere que los portadores pTERTm eran mayores que los no portadores en el glioma, el cáncer de tiroides y cáncer de pulmón, melanoma demuestran un patrón reservados. pacientes con cáncer de sexo masculino mostraron un riesgo significativamente elevado de tener pTERTm en el cáncer de tiroides, melanoma y carcinoma hepatocelular. pacientes con cáncer de tiroides, aparte de otros tipos de cáncer, también identificado con hTERTm son más propensos a tener metástasis a distancia y estadios tumorales mayores. Además, los transportistas pTERTm tenían un mayor riesgo de muerte en nuestro análisis el pronóstico en giloma, cáncer de tiroides, cáncer ginecológico y de "otros tipos de cáncer". Con todo, la detección de pTERTm que parece ser un indicador de pronóstico prometedora en pacientes con cáncer y puede tener potencial como un biomarcador para la estratificación del tratamiento. Se necesitan más estudios prospectivos bien diseñados para validar nuestros resultados.
Información de Apoyo
S1 PRISMA Lista de verificación. PRISMA 2009 Diagrama de flujo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s001 gratis (DOC)
S1 Fig. Diagrama de bosque de meta-análisis de la edad al momento del diagnóstico asociado con el promotor de TERT de mutación (transportistas frente a los no portadores)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s002 gratis (TIF)
S2 Fig. Diagrama de bosque de meta-análisis de género del paciente asociada con el promotor de TERT mutación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s003 gratis (TIF)
S3 Fig. Diagrama de bosque de meta-análisis de metástasis a distancia en el paciente asociada con la mutación del promotor de TERT
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s004 gratis (TIF)
S4 Fig. Diagrama de bosque de meta-análisis de la etapa del tumor del paciente, en relación con el promotor de TERT mutación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s005 gratis (TIF)
S5 Fig. gráficos de embudo para examinar la posibilidad de sesgo de publicación en los datos por edad (A), el sexo (B), metástasis a distancia (C), el estadio tumoral (D) y la supervivencia global a los 5 años (E)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s006 gratis (TIF)
S1 tabla. Los análisis de sensibilidad de los estudios incluidos en el análisis de la edad
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s007 gratis (DOCX)
S2 tabla. Los análisis de sensibilidad de los estudios incluidos en los análisis de género
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s008 gratis (DOCX)
S3 Tabla. Los análisis de sensibilidad de los estudios incluidos en metástasis a distancia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s009 gratis (DOCX)
S4 Tabla. Los análisis de sensibilidad de los estudios incluidos en la etapa de análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s010 gratis (DOCX)
S5 tabla. Los análisis de sensibilidad de los estudios incluidos en el pronóstico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s011 gratis (DOCX)