Extracto
Antecedentes
La ciclina D1 (
CCND1
) juega un papel fundamental en la progresión del ciclo celular de cáncer. Numerosos estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre el
CCND1 polimorfismo G870A
y el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, estos estudios han arrojado resultados contradictorios. Para obtener una estimación más precisa de esta asociación, se realizó un meta-análisis y revisión sistemática.
Metodología /Principales conclusiones
Una búsqueda exhaustiva se realizó para identificar los estudios elegibles de la
CCND1 polimorfismo G870A
y el riesgo de cáncer colorrectal. Los odds ratios agrupados (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se obtuvieron a partir de un efecto fijo o modelo de efectos aleatorios. Se aplicó un sistema de clasificación (criterios de Venecia) que evaluó la fuerza de la asociación epidemiológica. Se identificaron un total de 22 publicaciones que incluyó 6157 casos y 8198 controles. Se encontró que el
CCND1 polimorfismo G870A
se asoció significativamente con el riesgo de cáncer colorrectal (modelo genético homocigótico general: OR = 1,130; IC del 95% = 1,023 a 1,248, p = 0,016; modelo genético heterocigoto: OR = 1,124, IC del 95% = 1,030 a 1,226, p = 0,009; modelo genético dominante: OR = 1,127; IC del 95% = 1,037 a 1,224, P = 0,005). Después de más análisis estratificados, se observó el aumento del riesgo sólo en los subgrupos de estudios basados en el hospital, los métodos de genotipado por PCR-RFLP, el cáncer colorrectal esporádico y etnia caucásica.
Conclusiones
Las pruebas disponibles demuestra que el
CCND1
alelo 870A podría ser un factor de riesgo bajo de penetración para el cáncer colorrectal
Visto:. Y Yang, Wang M, Shi C, Zou Y, Qin H, Ma Y ( 2012) ciclina D1 G870A polimorfismo contribuye a la susceptibilidad del cáncer colorrectal: evidencia de una revisión sistemática de 22 estudios de casos y controles. PLoS ONE 7 (5): e36813. doi: 10.1371 /journal.pone.0036813
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 27 de enero de 2012; Aceptado: 6 Abril 2012; Publicado: 11 de mayo de 2012
Derechos de Autor © 2012 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue patrocinado financieramente por Shanghai-Star Rising Program (No.11QA1404800), subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No.81001069) y la Fundación Nacional de Tecnología 863 Alto (No.2009AA02Z118). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el segundo tipo más común de cáncer en las mujeres y el tercer tipo más común en hombres en los Estados Unidos y Europa [1], [2]. La carcinogénesis de múltiples etapas de la secuencia adenoma-carcinoma se determina por vías moleculares cuidador, y esta teoría convencional también se piensa para describir la oncogénesis colorrectal [3], [4]. Sin embargo, ahora se acepta comúnmente que la patogénesis de CRC implica las interacciones multi-factorial de los desencadenantes ambientales y la susceptibilidad genética [5]. Un estudio reciente ha revelado que aproximadamente el 35% de los casos de CCR se puede atribuir a la susceptibilidad genética heredada [5].
Sustitución
La adenina a guanina (A /G) en el nucleótido 870 (
CCND1
polimorfismo G870A, rs603965) y la actividad excesiva de la ciclina D1 son comunes en numerosos tumores humanos, incluyendo el cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer ginecológico, cánceres relacionados con la sangre, y el CRC [6], [7 ]. Aunque varios estudios han relacionado la
CCND1 polimorfismo G870A
a un aumento de riesgo de CCR, los resultados siguen siendo controvertidos. Para investigar más a fondo el efecto combinado de la
CCND1 polimorfismo G870A
en la susceptibilidad CRC, se realizó un meta-análisis y revisión sistemática.
Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Toda la literatura publicada la investigación de una asociación entre el
CCND1 polimorfismo G870A
y el riesgo de cáncer colorrectal fueron elegibles. Se realizaron búsquedas de estudios que utilizan la base de datos PubMed hasta octubre de 2011. El términos de búsqueda relevantes "G870A", "A870G", "
CCND1
", "ciclina D1", "polimorfismo", "cáncer", "colorrectal se utilizaron "," colon "," dos puntos "," recto "," recto ", y" humanos ". Se emplearon tanto texto libre y una búsqueda por palabras clave MeSH. También se realizaron búsquedas manualmente las listas de referencias de los artículos seleccionados y los resúmenes publicados en las principales conferencias internacionales. Se excluyeron los resúmenes que no estaban escritas en Inglés. Todos los estudios cumplieron con los siguientes criterios: (1) el
se determinó CCND1 polimorfismo G870A
; (2) el resultado tenía que ser cáncer colorrectal en los seres humanos. Los principales criterios de exclusión fueron: (1) Opiniones, tutoriales, cartas y editoriales; (2) duplicar los datos; (3) no es un diseño de casos y controles; Se informó (4) la insuficiencia de datos a medida que se disponga de los niveles de expresión de ciclina D1 y sin datos de genotipo; (5) la superposición de datos y los datos reemplazados por los últimos informes.
Extracción de datos
Los datos fueron extraídos de forma independiente y verificaron de forma cruzada en contra del consenso de investigación. Las siguientes variables se registraron: el apellido del primer autor; año de publicación; región /país donde se realizó el estudio; género de los participantes; etnicidad (incluido el Cáucaso, Asia y mixta) de la población de estudio; tipo epidemiológico del cáncer colorrectal (incluido hereditario sin poliposis cáncer colorrectal (HNPCC), el cáncer colorrectal esporádico (SCRC), y el cáncer de colon esporádico (SCC)); información subgrupo histopatológico si se conoce (incluido estadio de Dukes (A /B y C /D) y el grado de diferenciación (bueno /moderado, moderado y pobres)); (Estudio hospitalario estudio basado en la familia (FB), estudio poblacional (PB), y (HB)) fuente de control; método de genotipificación (reacción en cadena de la polimerasa (PCR) polimorfismo de conformación de cadena sencilla (SSCP-PCR), PCR longitud de los fragmentos de restricción polimórficos (RFLP-PCR), la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), TaqMan PCR y secuenciación del ADN); tamaño de la muestra (el total de casos y controles, así como el número de casos y controles con G /G, G /A, y los genotipos A /A); y el valor P del equilibrio de Hardy-Weinberg en el grupo de control. Sólo se incluyeron los estudios más recientes, cuando los conjuntos de datos se superponen o se duplican. Se estableció contacto con los autores principales para proporcionar información adicional cuando sea necesario. Identificación de los estudios y la extracción de datos fue realizada de forma independiente por tres investigadores y verificó la precisión de un autor.
Análisis estadístico
Las variables dicotómicas se combinaron mediante un odds ratio (OR). El resumen O fue sustituida por la diferencia de riesgo (DR) si uno de los estudios informaron eventos, ya sea en el grupo de casos o el grupo de control.
El tipo salvaje G /G genotipo se considera como una referencia. efectos agrupados se calcularon para un modelo de comparación homocigoto (A /A frente a G /G), un modelo de comparación heterocigoto (G /A vs. G /G), un modelo dominante (G /A + A /A frente a G /G), y un modelo recesivo (a /a frente a G /G + G /a).
la heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos se determinó utilizando el Q-test de chi-cuadrado de base [8], [9]. De acuerdo con la Higgins 'I
2 estadística, la heterogeneidad se define como baja o moderada si es menos de 50% y de alto si es mayor de 50% [8]. Un modelo de efectos fijos se aplicó mediante el método de Mantel-Haenszel para estudios estadísticos heterogéneos bajos o moderados [10]. Un modelo de efectos aleatorios, que asumieron que los estudios implicados proceden de una muestra aleatoria de una población hipotética de estudios que tengan en cuenta la heterogeneidad, se utilizó cuando la heterogeneidad fue alta [11]. Un gráfico de Galbraith fue creado para evaluar gráficamente el grado de heterogeneidad entre los estudios de la actual meta-análisis [12], [13]. Un gráfico de L'Abbé se utilizó para la evaluación, además del riesgo de cáncer de colon [14], [15]. El equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se determinó mediante la prueba de chi-cuadrado en los grupos de control [16].
Se realizaron análisis ya sea mediante la sustitución de un valor de efecto con otra o la eliminación de los estudios individuales a partir de los datos de sensibilidad conjunto. Los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la exclusión de los estudios en los que las frecuencias genotípicas en los controles se desviaron significativamente de la HWE. Hemos llevado a cabo los análisis de subgrupos del diseño del estudio, el tipo de cáncer, la ubicación del cáncer, el origen étnico, estadio de Dukes, grado de diferenciación, el género y método de genotipificación para investigar las posibles fuentes de heterogeneidad.
El sesgo de publicación entre los estudios incluidos se evaluó gráficamente mediante un gráfico en embudo de Begg [17]. Además, el sesgo de publicación se evaluó estadísticamente con la prueba de un Egger [18]
.
El intervalo de confianza del estudio (IC) se estableció en el 95%. Dos colas valores de p inferior a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Evaluación de la evidencia acumulada
Los criterios de Venecia [19] fueron desarrollados por el Genoma Humano Epidemiología red (HuGENet) Grupo de Trabajo para evaluar la fuerza epidemiológica acumulada de estudios de asociación genética; estos mismos criterios se aplicaron en este estudio. Siguiendo los criterios de Venecia, nuestro meta-análisis fue clasificado sobre la base de tres categorías: (1) la cantidad de pruebas (tamaño de las muestras de casos y controles que eran mayores que 1000, 100-1000, o inferior a 100 se les asignó una calificación de A , B, o C, respectivamente); (2) la medida de la replicación (a Higgins 'I
2 Estadística de [8] que fue de menos de 25%, 25% - 50% o mayor que 50% se le asignó un grado de A, B, o C, respectivamente ); (3) la protección de sesgo (una calificación de A fue asignado si no hubo sesgo observable, una calificación de B fue asignado si el sesgo podría estar presente o podría explicar la presencia de la asociación; una calificación de C fue asignado si el sesgo fue considerable y tuvo un efecto aún la presencia o ausencia de la asociación).
Resultados
características de los estudios
a través de la literatura y la selección, un total de 22 publicaciones [20 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41] incluyendo 6157 casos y 8198 controles que comparan el
CCND1
G870A polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer colorrectal se identificaron sobre la base de alce (Meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología) directrices [42]. Dos estudios [24], [35] investigaron tanto HNPCC y SCRC, y por lo tanto las frecuencias genotípicas fueron separados en tres tipos: Mixto, HNPCC, y SCRC. Uno de los artículos [26] menciona dos poblaciones independientes (asiáticos y los blancos), y el estudio fue tratada de este modo como tres estimaciones distintas: Mixta, asiáticos y caucásicos. Un diagrama de flujo de los criterios de inclusión y exclusión se presentan en la Figura 1.
Cinco artículos [20], [26], [34], [37], [39] mostraron origen étnico mixto o desaparecidos datos. Nueve estudios [24], [30], [32], [33], [34], [35], [37], [40], [41] demostraron tipos mixtos de datos de cáncer. De los 22 estudios incluidos, 2 estaban basadas en la familia [20], [22], 11 se basaron población [21], [23], [24], [26], [28], [31], [32 ], [33], [37], [38], [40], y 9 se basaban en el hospital [25], [27], [29], [30], [34], [35], [36 ], [39], [41]. Se emplearon métodos de genotipado múltiples en los estudios incluidos y PCR-RFLP, PCR-SSCP, HLC, TaqMan PCR y secuenciación de ADN. La distribución de los genotipos en los controles de todos los estudios fue consistente con el equilibrio de Hardy-Weinberg excepto en un estudio [29]. Características de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1.
Análisis heterogeneidad
Los datos de genotipo en los 22 estudios fueron homogéneos para el modelo genético de heterocigotos (G /A vs. G /G: Q-test = 23.65, p = 0,310, I
2 = 11.20) y el modelo genético dominante (G /A + A /A frente a G /G: Q-test = 27,93, P = 0,142, lo
2 = 24.80), pero la heterogeneidad fue significativa para el modelo genético homocigoto (a /a frente a G /G: Q-test = 39,53, P = 0,008, I
2 = 46.90) y el modelo genético recesivo (a /a frente a G /G + G /a: Q-test = 27,93, P = 0,142, I
2 = 52.70).
análisis gráfico de Galbraith de todos los estudios incluidos se utilizaron para evaluar las posibles fuentes de heterogeneidad. Dos estudios [20], [41] se encontró que eran colaboradores de heterogeneidad en el modelo de comparación homocigoto (Figura 2).
El eje y muestra la relación entre el registro de O a su error estándar (SE) , y el eje x muestra el recíproco de la SE. Cada estudio está representado por el nombre del primer autor. Una línea de regresión se extiende centralmente a través del nombre. A una distancia 2 desviación estándar paralelo a la línea de regresión, las 2 líneas crean un intervalo. Los estudios que carecen de heterogeneidad podrían estar dentro del intervalo de confianza del 95% (2 unidades posicionado por encima y por debajo de la línea de regresión central).
Asociación de la
CCND1 polimorfismo G870A
con el CRC susceptibilidad
las RUP-multivariable ajustado para cada estudio y el OR para la combinación de todos los estudios se muestran en la Tabla 2; Se utilizaron estas RUP para determinar la asociación del polimorfismo G870A con el CRC susceptibilidad. Se observó una asociación significativa del polimorfismo G870A con el CRC susceptibilidad en el modelo homocigoto comparación, el modelo de comparación heterocigoto, y el modelo dominante cuando se consideraron todos los estudios (A /A frente a G /G: OR = 1,130; IC del 95% = 1,023 a 1,248, p = 0,016; G /A vs. G /G: OR = 1,124; IC del 95% = 1,030 a 1,226, p = 0,009; G /A + A /A frente a G /G: O = 1.127 , IC del 95% = 1,037 a 1,224, P = 0,005), sin embargo, la asociación no se observó en el modelo genético recesivo (a /a frente a G /G + G /a: OR = 1,067; IC del 95% = 0.941- 1,210, P = 0,311).
la estratificación de análisis
se realizaron análisis de subgrupos, y los resultados se muestran en la Tabla 2. además, también se utilizó el diagrama de L'Abbé para evaluar el riesgo de CCR en cada grupo en todos los estudios incluidos (Figura 3).
cada círculo representa tamaños de los ensayos individuales, y los círculos son proporcionales a los pesos de estudio (número de participante). La línea de puntos en diagonal indica que el riesgo de CCR fue igual en los dos brazos dentro de los ensayos. La línea de regresión sólido representaba un resumen o de 1.127 (G /A + A /A frente a G /G), que se calcula a partir de los resultados combinados de los 22 estudios.
Asociación significativa de la
se observó CCND1 polimorfismo G870A
con el riesgo de CCR en muchas categorías de los subgrupos, incluyendo subconjuntos de estudios hospitalarios (a /a frente a G /G: O = 1.260, 95% CI = 1,072 a 1,482, P = 0,005; G /A vs. G /G: OR = 1,249; IC del 95% = 1,082 a 1,442, p = 0,002; G /A + A /A frente a G /G: OR = 1,252, 95% CI = 1.093- 1,433, p = 0,001), subconjuntos de casos SCRC (G /A vs. G /G: OR = 1,204; IC del 95% = 1,053 a 1,376, p = 0,007; G /A + A /A frente a G /G: OR = 1,188; IC del 95% = 1,046 a 1,348, P = 0,008), subconjuntos de etnia caucásica (G /A vs. G /G: OR = 1,145; IC del 95% = 1,004 a 1,306, p = 0,043; G /A + A /A frente a G /G: OR = 1,162; IC del 95% = 1,026 a 1,316, P = 0,018), subconjuntos de fase C de Duke /D (A /A frente a G /G: O = 1.275, el 95% CI = 1,007 a 1,613, p = 0,043; G /A vs. G /G: OR = 1,365; IC del 95% = 1,097 a 1,698, P = 0,005), subconjuntos del grado así /moderado de diferenciación (G /A + A /A frente a G /G: OR = 1,337; IC del 95% = 1,063 a 1,682, P = 0,013), los sujetos masculinos (G /A vs. G /G: OR = 1,393; IC del 95% = 1,073-1,809, P = 0,013; G /A + A /A frente a G /G: OR = 1,359; IC del 95% = 1,080 a 1,710, P = 0,009), y subconjuntos del método de genotipificación de PCR-RFLP (A /A frente a G /G: O = 1,262, IC del 95% = 1,126 a 1,415, P & lt; 0,001; G /A vs. G /G: OR = 1,190; IC del 95% = 1,076 a 1,315, p = 0,001; G /A + A /A G vs. /G: OR = 1,216; IC del 95% = 1,106 a 1,337, P & lt; 0,001). En concreto, el subgrupo de etnia caucásica se asoció con 1,3 a 1,5 veces mayor riesgo de SCRC sin heterogeneidad (A /A frente a G /G: OR = 1,511; IC del 95% = 1,158 a 1,972, p = 0,002; G /A vs. G /G: OR = 1,307; IC del 95% = 1,057 a 1,617, p = 0,014; G /A + A /A frente a G /G: OR = 1,369, 95% CI = 1,118 a 1,676, P = 0,002) (Tabla 2).
análisis de sensibilidad
Los análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión de un estudio a la vez. Este procedimiento no influyó en el valor común, que es compatible con la robustez de este metanálisis actual.
sesgo de publicación Análisis
El gráfico de embudo de Begg y la prueba de Egger (A /A G vs. /G: P = 0,465; G /A vs. G /G: P = 0,731; G /A + A /A frente a G /G: P = 0,516; A /A frente a G /G + G /A: P = 0,399) no mostró evidencia de sesgo de publicación (Figura 4).
Evaluación de la evidencia acumulada
Se aplicaron los criterios de Venecia [19] para evaluar la evidencia de una asociación global entre el
CCND1 polimorfismo G870A
y el cáncer colorrectal susceptibilidad. El tamaño total de la muestra (6157 casos y 8198 controles) en nuestra meta-análisis superó 1000. Por lo tanto, se asignó la cantidad de evidencia categoría de un grado A. A continuación, se evaluó el grado de replicación. Nuestra meta-análisis mostró un aumento significativo del riesgo de cáncer colorrectal en el modelo genético homocigótico, heterocigótico el modelo genético y el modelo genético dominante pero no en el modelo recesivo en cualquier categoría. Se observó heterogeneidad mínima en el modelo genético de heterocigotos y el modelo genético dominante y la heterogeneidad moderada en el modelo genético de heterocigotos. Por lo tanto, se asignó una calificación B para la medida de la replicación. Finalmente, no hubo evidencia de sesgo de publicación en nuestros datos agrupados, y la mayoría de los estudios incluidos fueron bien adaptado para la raza, etnia, género y edad. Las RUP resumidas de cada modelo genético fueron superior a 1,15; Por lo tanto, el sesgo no podría haber prestado fácilmente la asociación observada. Sin embargo, la mayoría de los estudios no publicaron información suficiente acerca de si el polimorfismo G870A era relevante para otros polimorfismos u otros genes candidatos. Por lo tanto, el criterio de Venecia de protección contra el sesgo se le dio una calificación B. La nota global de los criterios de Venecia para nuestros datos fue "ABB", lo cual es consistente con la evidencia moderada demostrar la vinculación entre el polimorfismo G870A y el riesgo de cáncer colorrectal.
Discusión
Ciclo celular obras de regulación un papel importante en la evolución del cáncer, influyendo en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis [43]. Se ha demostrado en todos los organismos eucariotas que la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular es controlado por la activación secuencial de los complejos de ciclina /quinasa dependiente de ciclina (CDK) [44]. El locus de ciclina D1 (también llamado
CCND1
o PRAD1, situado en 11q13) se compone de cinco exones y cuatro intrones y codifica la ciclina D, una proteína reguladora clave promover la transición a través del punto de restricción en la fase G1 [45 ]. Más de 250 polimorfismos de nucleótido único (SNP) que abarcan
CCND1
se han identificado y catalogado en bases de datos públicas (SNP dbSNP: www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/; HapMap: www.hapmap.org). De los polimorfismos identificados, la sustitución común adenina a guanina (A /G) en el nucleótido 870 en la región de empalme de donantes conservado del exón 4 ha recibido la mayor investigación [6]. Normalmente, el alelo G870 crea un sitio de donante de empalme óptimo y resultados en una transcripción bien descrito para la ciclina D1, denominado ciclina D1A; sin embargo, la
CCND1
polimorfismo G870A en el límite del exón 4 y el intrón 4 afecta splicing alternativo y resultados en una transcripción variante para ciclina D1, denominado ciclina D1b, que carece de exón 5 [6], [46], [47]. Por lo tanto, la ciclina D1b es homóloga a ciclina D1A, pero carece de dos motivos de reglamentación, el punto de estimación por dominio secuencial de prueba (plagas) y el sitio de fosforilación de la treonina 286 por 3SS glucógeno sintasa quinasa, las cuales son cruciales en la prevención de la sobreexpresión de ciclina D1 [ ,,,0],6], [46], [47]. El exceso de ciclina D1 activa complejos ciclina D1 /CDK4 e inicia la fosforilación de RB, RB que interrumpe mediada por la represión transcripcional de E2F y facilita la progresión del ciclo celular [48], [49].
El actual meta-análisis y revisión sistemática resume los resultados de 22 estudios de casos y controles sobre la asociación de la
CCND1 polimorfismo G870A
con el riesgo de CCR. Se incluyeron un total de 6157 casos y 8198 controles. Sobre la base de los criterios de Venecia, los resultados indicaron que el G /A o A /A genotipo de los
CCND1
rs603965 SNP se asoció significativamente con un mayor riesgo de CCR. Además, se encontró ningún riesgo significativo de CCR asociado con el
CCND1 polimorfismo G870A
para el modelo recesivo en cualquier categoría, lo que sugiere indirectamente el enlace de la A-alelo y el aumento de riesgo de CCR.
los análisis estratificados, los resultados mostraron que la asociación entre el
CCND1 polimorfismo G870A
y el riesgo de CCR se mantuvo significativa en los caucásicos y SCRC pero no en los asiáticos o HNPCC, lo que apoya la hipótesis de que los antecedentes genéticos y el entorno en el que los pacientes vivir en el que podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de CCR [5]. Mientras tanto, el hallazgo de que no hay asociación entre la
se observó CCND1
genotipo y el riesgo de CCR en el modelo de comparación de cualquiera de los subgrupos de colon o el recto subgrupo fue en contraste con los resultados de otro metaanálisis investigación de cánceres del tracto digestivo y el riesgo asociado con el
CCND1
G870A polimorfismo [50]. También se encontró una asociación significativa entre G870A y el riesgo de CCR en un subconjunto de los estudios basados en el hospital, pero no en los estudios basados en la población. La falta de una correcta adecuación de los controles entre los estudios podrían influir en la consistencia de nuestros resultados actuales.
El meta-análisis es una herramienta importante para revelar las tendencias que pueden no ser evidentes en un solo estudio. La puesta en común de estudios independientes pero similares, aumenta la precisión y por lo tanto aumenta el nivel de confianza de los resultados. El meta-análisis actual tiene algunas ventajas. En primer lugar, el número de casos y controles totales fue sustancial, que aumentó significativamente la potencia estadística del análisis. En segundo lugar, no se detectaron sesgos de publicación, lo que indica que todo el resultado combinado puede ser imparcial.
A pesar de estas ventajas, algunas limitaciones en el metanálisis actual debe ser reconocido. En primer lugar, los controles no se definen de manera uniforme. Aunque la mayoría de los pacientes en los grupos de control fueron seleccionados de poblaciones sanas, algunos podrían haber tenido una enfermedad benigna. Por lo tanto, había una falta de coincidencia adecuada, y los resultados se basa en estimaciones no ajustadas. El metanálisis actual no es capaz de resolver los problemas con los factores de confusión que podrían ser inherentes a los estudios incluidos. El control inadecuado de los factores de confusión podría sesgar los resultados, ya sea hacia la exageración o subestimación de las estimaciones de riesgo. En segundo lugar, los análisis de estratificación se basaron en un número relativamente pequeño de estudios de los cuales detallan estaban disponibles los datos individuales; Por lo tanto, algunos de los análisis de subgrupos eran difíciles de realizar. En tercer lugar, aunque no hay ninguna indicación de sesgo de publicación importante en la evaluación formal utilizado, el potencial de sesgo de publicación es imposible excluir por completo debido a estudios pequeños con resultados nulos tienden a no será publicado. Finalmente y sobre todo importante, si el
CCND1 polimorfismo G870A
es un factor predictivo independiente de riesgo de cáncer sigue siendo controvertida [6], [51]. Por lo tanto, hay que señalar que si el alelo A es una variante causal específico aún no se ha determinado. Algunos estudios funcionales han demostrado que el alelo G también puede producir transcripción b (ciclina D1b), y el alelo A también puede producir un transcrito (ciclina D1A) [22], [51], [52]; estos resultados sugieren que el alelo A no es universalmente requiere para transcripción b (D1b ciclina) producción. Además, un estudio demostró que los polimorfismos G870A y G1722C de ciclina D1 estaban en desequilibrio de ligamiento en los carcinomas de cabeza y cuello [52]. Otro estudio demostró que existía un efecto sinérgico entre los
CCND1
G870A y del /ins caspasa-8 6 n sobre la Convención [40]. Por lo tanto, es posible que G870A está en desequilibrio de ligamiento con otra variante funcional que modula el riesgo de cáncer. Además, no existe un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) la identificación de los loci de susceptibilidad de los
CCND1
para el cáncer colorrectal, aunque un grupo publicó recientemente un GWAS en la que
CCND1
era muy sugestiva en el melanoma carcinogénesis [53]. Por lo tanto, se requieren ensayos prospectivos clínicos grandes, basados en la población y estudios de asociación de genoma completo para validar la asociación de la
CCND1 polimorfismo G870A
con el riesgo de CCR.
En conclusión, el meta actual -Análisis y revisión sistemática demostraron que el
CCND1 polimorfismo G870A
está asociado con la susceptibilidad CRC, especialmente entre los pacientes de etnia caucásica. Los resultados actuales pueden generar una mayor investigación de métodos de diagnóstico y las estrategias de prevención para combatir la CRC.
Reconocimientos
Todos los procedimientos se realizaron de conformidad con la Declaración de Helsinki. El consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes, y el Comité de Ética del Instituto aprobó el protocolo de estudio.