Extracto
Antecedentes
A pesar de que varios predictores de pronóstico genómicas se han identificado a partir de estudios independientes, no queda claro si estos predictores son en realidad concordante con respecto a sus predicciones para los pacientes individuales y que realiza predictoras mejor. Se compararon cinco predictores de pronóstico, la genómica V7RHS, el ColoGuideEx, el Meta163, el OncoDX, y el MDA114, en cuanto a la predicción de la supervivencia libre de enfermedad en dos cohortes independientes de pacientes con cáncer colorrectal.
Diseño del estudio
el uso de algoritmos de clasificación originales, probamos las predicciones de cinco predictores genómicas para la supervivencia libre de enfermedad en dos cohortes de pacientes con cáncer colorrectal (n = 229 y N = 168) y se evaluó la concordancia de los predictores en la predicción de resultados para el individuo de los pacientes.
resultados
Se encontró que sólo dos predictores, OncoDX y MDA114, demostraron un rendimiento sólido en la identificación de pacientes con mal pronóstico en 2 cohortes independientes. Estos dos factores predictivos también tenían modesta pero significativa concordancia del resultado predicho (r & gt; 0,3,
P Hotel & lt; 0,001 en ambas cohortes)
Conclusiones
Además de la validación genómico desarrollado. predictores es necesario. A pesar del número limitado de genes compartidos por OncoDX y MDA114, los resultados de pacientes en particular predichos por estos dos predictores fueron significativamente concordantes
Visto:. Parque YY, Lee SS, Lim JY, Kim SC, Kim SB, BH Sohn , et al. (2013) Comparación de los pronósticos predictivos genómicas en el cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (4): e60778. doi: 10.1371 /journal.pone.0060778
Editor: Patrick Tan, Duke-Universidad Nacional de Singapur Escuela de Medicina de Graduados, Singapur
Recibido: 25 Octubre, 2012; Aceptado: March 2, 2013; Publicado: 23 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Park et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo está apoyado en parte por el Fondo de Investigación GS Hogan gastrointestinal de UT MD Anderson Centro del cáncer y Bio R & amp; D Programa de subvención M10642040002-07N4204-00210 (WJ) y Grant 2.011-0.018.055 (WJ) de la Fundación Nacional de Investigación de Corea. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos, y alrededor del 40% de los nuevos casos se diagnostican mientras que el cáncer está en la etapa inicial o localizada [1]. Debido pronóstico preciso es esencial para seleccionar el tratamiento más eficaz, un esfuerzo considerable se ha dedicado a establecer un modelo de estratificación de cáncer colorrectal (o puesta en escena) para, utilizando la información clínica y los criterios patológicos. Aunque los sistemas de estadificación clínico-patológicos tales como el sistema de Dukes y el Comité Conjunto sobre el Cáncer del sistema (AJCC) han sido los criterios de referencia como indicadores de pronóstico [2] - [4], el desarrollo de mejores herramientas de pronóstico es importante porque los predictores clínicos utilizados actualmente sólo proporcionan amplia categorización del riesgo y no identificar características biológicas importantes para hacer coincidir los pacientes con terapias específicas.
con la reciente llegada de la tecnología de microarrays, la evaluación del riesgo para el cáncer colorrectal se ha mejorado mediante el uso de perfiles de expresión génica. Los investigadores del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer y el Lee Moffitt Cancer Center H. identificaron una expresión genética que puede predecir la metástasis a distancia del cáncer colorrectal [5]. Un predictor pronóstico genómico similar fue desarrollado en la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center [6]. En un estudio diferente, siete genes fueron identificados como un conjunto de genes de pronóstico mínimo, y las puntuaciones de riesgo de recidiva fueron posteriormente desarrollados más adelante [7]. Otros predictores de pronóstico son genómicas Oncotype DX (OncoDX), ColoPrint, ColDx, y ColoGuideEx [8] - [11]
A pesar de los genes en cada indicador pronóstico solapan mínimamente con los de los otros predictores, si estas firmas genéticas. identificar la misma población de pacientes es poco clara [12]. Además, la precisión de predicción de los indicadores no se han comparado directamente en la misma cohorte de pacientes con cáncer colorrectal. Por lo tanto, la cuestión de si estos predictores son concordantes en la predicción de resultados para los pacientes individuales y la cuestión de qué funciona mejor predictor no han sido resueltos anteriormente. En este estudio, hemos utilizado varios métodos estadísticos para determinar la concordancia de varios predictos genómicas en la predicción de los resultados clínicos de los pacientes individuales en dos cohortes independientes.
Materiales y Métodos
predictores de pronóstico genómicas
el uso de los términos de búsqueda "cáncer colorrectal", "microarrays", y "predicción", se realizaron búsquedas en la base de datos PubMed para estudios previamente publicados sobre predictores de pronóstico genómico (Figura 1). Esta búsqueda nos llevó a 36 estudios basados en microarrays sobre el cáncer colorrectal. Después de mirar los artículos referenciados en estos estudios, se identificaron 15 estudios que habían llevado a cabo microarrays o la polimerasa transcriptasa inversa experimentos de reacción en cadena de desarrollar predictores de pronóstico basadas en la expresión de genes [5] - [11], [13] - [20]. En esos estudios, se proporcionaron descripciones detalladas de los modelos de predicción y sus datos de expresión génica asociados originales para un total de seis predictores genómicas; se seleccionaron estos seis predictores para su posterior análisis (se excluyeron los nueve estudios restantes porque carecían de una descripción completa del modelo de predicción o datos primarios). De los seis estudios seleccionados, se excluyeron los Duques predictor 50-gen debido a que el documento original se retrae [18], [21].
Los 5 predictores de pronóstico genómicas que examinamos fueron el (i) Veridex 7-gen puntuación de riesgo de recidiva (V7RHS) desarrollado por Jiang et al. [7], (ii) la metástasis asociada 163-expresión de genes firma (Meta163) desarrollado por Jorissen et al. [5], (iii) 7-gen Oncotype DX puntuación de recurrencia (OncoDX) desarrollada por Genomic [8] de la Salud, (iv) 114-gen MD Anderson Cancer Center predictor pronóstico (MDA114) desarrollado por Oh y otros. [6], y (v) 13-gen ColoGuideEx predictor de pronóstico desarrollado por Agesen et al. [11].
Los pacientes y los datos genómicos
Los datos con la Expresión Génica Omnibus (GEO) el número de acceso GSE14333 había sido generada a partir de muestras tumorales congeladas frescas que habían sido recuperados de los bancos de tejidos de el hospital Royal Melbourne, Western hospital, y Peter MacCallum Cancer Center en Australia y del Centro de cáncer H. Lee Moffitt en los Estados Unidos (US-australiana [AUS] cohorte, n = 229) (Tabla 1) [5]. De los 229 pacientes en la cohorte de AUS, 87 habían recibido quimioterapia adyuvante estándar (ya sea un solo tratamiento 5-fluorouracilo /capecitabina o una combinación de 5-fluorouracilo y oxaliplatino). Los 142 pacientes restantes no habían recibido quimioterapia. supervivencia libre de enfermedad (DFS) se definió en un estudio previo como el tiempo desde la cirugía hasta la primera recaída confirmada; los datos habían sido censurados cuando un paciente murió o estaba vivo sin recurrencia en el último contacto [5]. Los datos con los números de acceso GSE17538 y GSE37892 habían sido generados a partir de muestras tumorales congeladas frescas de los pacientes en el Centro Médico de Vanderbilt y el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), respectivamente. Los dos conjuntos de datos agrupados se corresponden con la cohorte VI (n = 168) [19], [22].
expresión génica de datos se habían generado mediante el uso de la versión de la plataforma Affymetrix U133 2.0. Los datos en bruto fueron descargados de la base de datos GEO y se normalizó utilizando un robusto método de promedio multiarray [23].
La estratificación de los pacientes de acuerdo con los predictores de pronóstico genómicas
En la estratificación del paciente de acuerdo con la V7RHS, el log2 -transformado nivel de expresión de los siete genes (
YWHAH
,
CAPG
,
KLF5
,
EPM2A
,
LAT
,
LILRB3
, y
RCC1
[también conocido como
CHC1
]) en los pacientes AUS se normalizaron restando los valores promedio de expresión de tres genes de control del servicio de limpieza (
,
HMBS
, y
RPL13A
) para generar valores de Ct. Estos 3 genes habían sido seleccionados como controles en el estudio original [7]. El V7RHS para cada paciente fue derivada mediante la suma de la multiplicación de los valores de la expresión (Ct) de un gen, con sus correspondientes coeficientes generados a partir del modelo de regresión publicado (-3.156 para
YWHAH
, -2.842 para
CAPG
, 3.002 para
KLF5
, -2.835 para
EPM2A
, -3.249 para
LAT
, -3.215 para
LILRB3
, y -3.036 para
RCC1
). Los pacientes con un V7RHS & gt; 0 se clasificaron como de alto riesgo, y los que tienen un V7RHS & lt; 0 se clasificaron como de bajo riesgo, como se describe anteriormente [7]
El predictor MA163 se desarrolló con los datos de expresión génica de una. subconjunto de la cohorte de AUS, por lo que siguió la misma estrategia de estratificación que el utilizado en un estudio anterior [5]. Brevemente, se combinaron los datos de expresión de 163 genes en las características del conjunto de entrenamiento (Dukes etapa A y D) para formar un clasificador de acuerdo con el algoritmo de centroide más cercano. Las estimaciones más cercana baricentro la probabilidad de que una muestra particular pertenece a la etapa A o la etapa D. El predictor capacitados se aplicó directamente al equipo de prueba (Dukes etapas B y C) para identificar pacientes en estadio A-como y de la etapa D-similares.
Una aproximación basada en microarrays de OncoDX se calculó mediante el uso de algoritmos de puntuación de recurrencia modificados para los datos de los experimentos de microarrays [8]. En primer lugar, 12 genes (7 genes de recurrencia y 5 genes de referencia) se identificaron mediante el uso de los símbolos de genes. Cuando múltiples sondas en la plataforma Affymetrix representados el mismo gen, se seleccionaron las sondas de genes con la mayor variación en el patrón de expresión génica sobre otros. En segundo lugar, los niveles de expresión de los siete genes de recurrencia (
BGN
,
MYC
,
FAP
,
GADD45B
,
INHBA
,
MK167
, y
MYBL2
) se normalizaron luego dividiendo los niveles de expresión de los cinco genes de referencia media (
UBB
,
ATP5E
,
PGK1
,
GPX1
, y
VDAC2
). En tercer lugar, el nivel más bajo de la expresión génica a igual a cero como en el estudio anterior [8], el nivel de expresión normalizado de cada gen se restó de los valores de expresión mínimos a través de los siete genes de recurrencia. De referencia normalizado mediciones de la expresión de los experimentos de microarrays van de 0 a 6.2 en un log2 escala. En cuarto lugar, el nivel de expresión de cada grupo ciclo-celular grupo (
MYBL2
,
MKI67
, y
MYC
), grupo del estroma (
BGN
significaría ,
FAP
,
INHBA
), y
GADD45B
solo representó-puntuaciones del grupo como se describe en el algoritmo original. La puntuación sin escala recurrencia (RSU) se calculó con el uso de coeficientes predeterminados: 0,1263 × grupo estromal puntuación de 0,3158 ×-celular calificación del grupo ciclo de puntuación de + 0,3406 × GADD45B. En quinto lugar, la puntuación de recurrencia se reajustarán multiplicándolo por 44.16 después de añadir 0,3 a cada RSu de acuerdo con el algoritmo original, y luego restando los valores mínimos de las puntuaciones en todos los pacientes. La resta de la puntuación de recurrencia (que hizo la puntuación más baja igual a 0) era necesario porque la puntuación de recurrencia más bajo se definió como 0 por el algoritmo original. puntajes de recurrencia reajustarán varió de 0 a 88,5. Los pacientes fueron estratificados según el original de corte para OncoDX por grupo de riesgo: bajo riesgo, & lt; 30; riesgo intermedio, de 30 a 40; alto riesgo & gt; 40. Cuando los pacientes fueron estratificados en 2 grupos, los pacientes con una puntuación de riesgo de 30 o más se consideraron en alto riesgo.
En la estratificación del paciente de acuerdo con el predictor MDA114, los datos de expresión génica de la formación conjunto de datos originales (GSE17538) fueron utilizados para entrenar a un predictor, y los de los pacientes en la cohorte de AUS fueron utilizados como datos de prueba establecidos como se describe anteriormente [6]. En pocas palabras, se aplicó un algoritmo predictor compuesto de covarianza primero en los datos de entrenamiento para la formación del predictor y más tarde a los pacientes en los datos AUS establecidos para estratificar a los pacientes en dos grupos de riesgo de recurrencia, alta y baja.
Con el predictor ColoGuideEx, los pacientes fueron estratificados de acuerdo con el número de genes que exceden los niveles de percentil 80 y 20 de cada gen en el ColoGuideEx firma [11]. genes de alto riesgo (genes cuya expresión es alta en pacientes con mal pronóstico) son
AZGP1
,
BNIP3
,
DSC3
,
ENPP3
,
EPHA7
,
KLK6
,
Sema3A
, y
SESN1
. genes de bajo riesgo (genes cuya expresión es bajo en pacientes con mal pronóstico) son
CXCL10
,
CXCL13
,
MMP 3
,
pIgR
, y
TUBA1B
. Para cada paciente, el número de genes de alto riesgo cuyo nivel de expresión estaba por encima del percentil 80 y el número de genes de bajo riesgo cuyo nivel de expresión estaba por debajo del percentil 20 se contaron. El número de genes fueron de 0 a 8. Los pacientes con más de 5 genes fueron considerados como de alto riesgo.
El análisis estadístico
Antes, se aplicaron los algoritmos de clasificación de pronóstico, los datos de expresión de genes utilizados como formación y los conjuntos de datos de prueba se normalizaron al centralizar el nivel de expresión génica a través de los tejidos. El BRB-ArrayTools se utilizó para el análisis estadístico de los datos de expresión de genes [24]. Estimamos un pronóstico de los pacientes mediante el uso de gráficos de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank. A continuación, utiliza el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariado para evaluar los factores pronósticos independientes asociados con la supervivencia; utilizamos firma genética, el estadio tumoral, y las características patológicas como covariables [25]. Un
P
valor inferior a 0,05 indica significación estadística, y todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas. Para evaluar la fuerza de la correlación entre los resultados predichos por los diferentes predictores, se aplicó estadísticas V de Cramer y análisis de dos vías de contingencia de la tabla. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo en el entorno de lenguaje R [26]
.
receptor de funcionamiento característica curva (ROC) análisis se llevaron a cabo para estimar el poder discriminatorio de los predictores de pronóstico genómicas. Área bajo la curva (AUC) varió de 0,5 (para un marcador predictivo no informativa) a 1 (para un marcador predictivo perfecto). Un método de arranque (1000 re-muestreo) se utilizó para calcular el intervalo de confianza del 95% (IC).
Resultados
La robustez de los predictores de pronóstico genómicas
El número de único genes en cada uno de los cinco predictores de pronóstico genómicas oscilaban entre 7 y 121 (Tabla S1). Sólo unos pocos genes aparecen en más de una de las cinco listas de genes. MA163 y MDA114 tienen el mayor número de genes, pero comparten sólo siete (Tabla S2).
Mediante la aplicación de los algoritmos de predicción originales y los valores de corte desarrolladas en estudios anteriores, los pacientes estratificados primero en la cohorte de AUS de acuerdo con el nivel de riesgo predicho por los cinco predictores genómicas. Tres de los predictores mostraron asociación significativa con el pronóstico; gráficos de Kaplan-Meier y log-rank pruebas mostraron diferencias significativas entre las tasas de SSE de los pacientes con un alto riesgo y las tasas de SSE de los que tienen un bajo riesgo (Figura 2). relaciones de división de los pacientes en los predictores variaron de 11,8% y 88,2% (ColoGuideEx) al 51,5% y el 48,5% (Meta163) (Tabla S3).
Los datos DFS no se disponía de tres pacientes.
Los valores P
se basan en la prueba de log-rank. Int, intermedia.
A fin de probar la reproducibilidad y robustez de las predicciones hechas sobre la base de cinco predictores, se estratificaron los pacientes en la cohorte VI (n = 168). Al igual que con la cohorte de AUS, OncoDX y MDA114 mostraron asociación significativa con el pronóstico (Figura 3). Por lo tanto, las predicciones para los pacientes con cáncer colorrectal hechas sobre la base de sólo dos de los cinco indicadores fueron reproducibles para las dos cohortes.
Los valores P ¿Cuáles son basa en la prueba de log-rank. Int, intermedia.
La concordancia entre los predictores
Seguidamente, evaluó la concordancia entre los resultados predichos mediante la comparación de la composición de los pacientes predijeron para cada nivel de riesgo. los resultados predichos variaron entre los predictores. Por ejemplo, de los 86 pacientes predichos por OncoDX tener un riesgo alto o intermedio de recurrencia, 63 y 60 fueron clasificados por Meta163 y MDA114, respectivamente, como resultado un mal pronóstico (Tabla S3 y la Figura 1). Del mismo modo, de los 107 pacientes predichos por MDA114 tener un alto riesgo de recurrencia en MDA114, sólo 10 y 22 pacientes fueron predichas por ColoGuideEx y V7RHS, respectivamente, para tener mal pronóstico.
Para cuantificar la concordancia entre los predictores , se aplicó estadísticas V de Cramer y analizado de dos vías de contingencia mesas para la cohorte de AUS (Tabla 2). Se registraron las mayores correlaciones entre OncoDX y MDA114 en la cohorte de AUS (r = 0,36 V por las estadísticas,
P
= 1,3 × 10
-7 por χ
2 pruebas). La correlación entre OncoDX y Meta163 fue alta (r = 0,34 V por las estadísticas,
P
= 6,8 × 10
-7 por χ
2 pruebas); correlación entre MDA114 y Meta163 fue menor (r = 0,19 en las estadísticas V). Cuando las estadísticas V de Cramer se aplicaron a los resultados predichos en la cohorte VI, sólo la correlación entre OncoDX y MDA114 siguió siendo significativa (r = 0,39 V por las estadísticas,
P
= 7,5 × 10
-7 por χ
2 test) (Tabla S4). Estos resultados sugieren que los predictores genómicas sólo tenían concordancia modesta. Es de destacar que sólo los predictores robustos OncoDX y MDA114 fueron significativamente concordantes (Tabla 2 y Tabla S4).
predictores Genómicas en relación con variables clínicas
A continuación, se realizó univariado de Cox el análisis con parámetros clínicos patológicos tradicionales (género, edad, localización del tumor, la quimioterapia adyuvante, y estadios del AJCC) para comparar su precisión pronóstica con la de cada predictor (cuadro S5 y S6). De acuerdo con los análisis previos, sólo se MDA114 y Onco DX tenía las proporciones de riesgo significativos (HRS) similares a las etapas AJCC, por ambas cohortes analizadas. A continuación realizó análisis multivariante de Cox analizando individualmente cada predictor (Tabla 3). V7RHS, ColoGuideEx, y Meta163 no se incluyeron en este análisis debido a su falta de asociación con el pronóstico en el análisis univariado para ambas cohortes. Para la cohorte de AUS, MDA114 (HR, 2,26; IC del 95%, 1.25 a 4.1;
P
= 0,007) y OncoDX (HR, 2,38; IC del 95%, 1,32-4,27;
P
= 0.003) fueron las variables independientes para predecir la DFS.
también evaluó tasas de SSE a 5 años predichos por los cinco predictores genómicas calculando el área bajo las curvas determinadas por el receptor de funcionamiento característico análisis. Sólo MDA114 y OncoDX mostraron exactitud de predicción consistente y significativa en ambos grupos (Figura S2). Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que estos dos predictores conservan relevancia pronóstica, incluso después de las características de pronóstico clínico-patológicos clásicos se toman en cuenta.
Genómica predictores en relación con la estadificación del AJCC
A continuación agruparon los datos de la dos cohortes para poner a prueba el grado en que los predictores son independientes de estadificación AJCC. Meta163, OncoDX, y ColoGuideEx identificaron con éxito a pacientes de alto riesgo con cáncer en estadio AJCC II (Figura 4B, 4C, 4E). Del mismo modo, OncoDX y MDA114 mostraron significativamente mejor pronóstico para los pacientes con enfermedad en estadio III (Figura 4C y 4D). Estos resultados sugieren que algunos de los predictores genómico puede tener características de pronóstico específicos de la etapa. Esto necesita ser validado con una cohorte más amplia, prospectivo.
Los pacientes fueron estratificados según el nivel de riesgo de acuerdo con los cinco predictores (A a E).
Los valores P
se basan en la prueba de log-rank.
predictores Genómicas en relación a la quimioterapia adyuvante
Dado que se disponía de datos de quimioterapia adyuvante para pacientes en el AUS cohorte, el próximo tratado de determinar la asociación entre el resultado predicho por los predictores de genómica y la quimioterapia adyuvante. Se realizó un análisis de subgrupos para los pacientes en estadio III AJCC (n = 91), una etapa para la cual ha sido bien establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante [27] - [29]. Los pacientes con enfermedad en estadio III se subdividieron en dos grupos de riesgo en función de cada predictor, y la diferencia en la SSE entre los grupos se evaluaron de forma independiente.
A excepción de MDA114 predictor, la mayoría de los predictores genómicas no mostraron ninguna asociación significativa con la quimioterapia adyuvante (Figura 5). Subgrupo B de MDA114 predictor era único grupo beneficia significativamente de la quimioterapia adyuvante (SLE a los 5 años, el 51% con quimioterapia frente al 26% sin quimioterapia;
P = 0,02
mediante la prueba de log-rank, la figura 5B). De acuerdo con el gráfico de Kaplan-Meier y log-rank test, el CRI estimado de recaída con la quimioterapia adyuvante en el subgrupo B fue de 0,31 (IC 95%, 0,14-0,73;
P
= 0,007), mientras que en HR Un subgrupo fue de 0,67 (IC 95%, 0,19-2,34;
P
= 0,5). Sin embargo, la interacción entre los subgrupos basados en MDA114 y la quimioterapia adyuvante no alcanzó significación (
P
= 0,36), lo que sugiere que esta asociación tiene que ser probado más allá con una cohorte prospectiva de mayor tamaño.
Los pacientes fueron estratificados según el nivel de riesgo en función de los factores de predicción genómica, ColoGuideEx (a), MDA114 (B), Meta163 (C), y OncoDX (D) y agrupados por si habían recibido quimioterapia adyuvante (CTX) o no. Int, intermedia.
Discusión
El objetivo de este estudio fue realizar una comparación objetiva de los cinco predictores de pronóstico y genómicos para determinar si sus predicciones para los pacientes individuales fueron concordantes. De los cinco predictores, solamente OncoDX y MDA114 identificados, en ambas cohortes analizadas, los pacientes con mal pronóstico. A pesar de estos predictores comparten un solo gen, predijeron resultados similares, como lo demuestra la modesta pero significativa correlación para las comparaciones por pares. La concordancia considerable de los resultados predichos por OncoDX y MDA114 sugiere que las firmas de expresión génica de los dos predictores comparten características moleculares similares que se reflejan no en un gen individual sino en una red de genes.
En multivariante de Cox proporcionalidad análisis de riesgos, tanto OncoDX y MDA114 fueron variables independientes para predecir la DFS en las dos cohortes, lo que sugiere que el uso de predictores genómica puede mejorar significativamente el pronóstico del paciente actual si los predictores son validados para múltiples cohortes independientes. Por otra parte, los dos predictores genómicas pueden superar la limitación de los sistemas de estadificación del cáncer colorrectal actuales, que no proporcionan una guía para las terapias dirigidas. Debido a que las firmas de expresión génica reflejan las características biológicas de cada grupo de riesgo, la estratificación por predictores genómicas ofrecería nuevas oportunidades para los ensayos clínicos racionalizados para identificar subgrupos de pacientes que recibirían el máximo beneficio de un tratamiento dirigido en particular
.
La poder discriminatorio de ColoGuideEx para la identificación de pacientes de alto riesgo se limita a AJCC estadio II en la cohorte de AUS. Aunque nuestro resultado está en buen acuerdo con los de un estudio anterior que demuestra que ColoGuideEx fue específica sólo para los pacientes con enfermedad en estadio II [11], su prognostification estadio II-específica fue sólo marginal en nuestro estudio, lo que indica que una validación adicional de este predictor en a, cohorte independiente más grande es necesario. Meta163 y OncoDX también mostraron etapa pronóstico II-específico. Este hallazgo es consistente con la de un estudio anterior demostró la exactitud significativa de OncoDX para predecir la recurrencia en pacientes con estadio AJCC II de la enfermedad [30].
Debido a que nuestros actuales cohortes no fueron cohortes de prueba, nuestros análisis no se destinen ser una validación exhaustiva de predictores genómicos. Por ejemplo, todos los pacientes en el estudio original para V7RHS fueron tratados solamente con cirugía, mientras que los pacientes en nuestro estudio recibieron tratamientos mixtos. Por lo tanto, la falta de capacidad de pronóstico en nuestro estudio no indica necesariamente que un predictor es mejor o peor que otros.
En conclusión, este estudio ha demostrado que la generada de forma independiente predictores genómico MDA114 y OncoDX, prácticamente sin solaparse entre sus genes, son concordantes en la predicción de resultados para los pacientes con cáncer colorrectal. La razón de la falta de genes entre predictores no se conoce completamente la superposición; puede deberse a diferencias en las plataformas tecnológicas, cohortes de pacientes, o los métodos matemáticos de análisis en que se basan estos ensayos. Mientras predictores genómicos ya han aportado importantes conocimientos sobre la heterogeneidad biológica del cáncer colorrectal, la incorporación óptima de estas herramientas genómicas en la práctica clínica aún no se ha logrado. Estos predictores necesitan ser validado de manera prospectiva para demostrar su superioridad en la predicción del riesgo de recurrencia y el beneficio más allá del uso de pronóstico clínico-estándar.
Apoyo a la Información
Figura S1.
pronóstico del paciente predichas por cinco predictores genómicas. A. AUS cohorte B. VI cohorte
doi: 10.1371 /journal.pone.0060778.s001 gratis (TIF)
figura S2.
exactitud pronóstica de los cinco predictores del genoma de la AUS (A) y VI (B) cohortes calcula sobre la base de las áreas bajo la curva (AUC) desde el análisis de las características de operación del receptor de 5 años DFS. (A) AUS cohorte, cohorte (B) VI. ColoEx, ColoGuideEx; IC, 95% de confianza interna de AUC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s002 gratis (TIF)
Tabla S1.
firmas de pronóstico en el cáncer colorrectal
doi: 10.1371. /journal.pone.0060778.s003 gratis (DOCX)
Tabla S2.
superposición de genes entre las firmas de pronóstico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s004 gratis (DOCX) sobre Table S3.
Esquí de comparación de pertenencia de los pacientes en la cohorte de AUS en función de cinco factores predictivos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s005 gratis (DOCX) sobre Table S4.
Concordancia de los cinco predictores genómicas en la agrupación VI pacientes por nivel de riesgo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s006 gratis (DOCX) sobre Table S5.
univariante de regresión de Cox de riesgos proporcionales de los análisis de DFS con variables clínicas y predictores genómicas en AUS cohorte
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s007 gratis (DOCX) sobre Table S6. analiza
univariante de regresión de Cox de riesgos proporcionales de OS con variables clínicas y predictores genómicas en VI cohorte
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s008 gratis (DOCX)