terapia del cáncer Resumen
selecciona presencia de células cancerosas resistentes al tratamiento, un proceso que es fundamentalmente evolutiva. ¿En qué medida, sin embargo, es el punto de vista evolutivo empleado en la investigación sobre la resistencia terapéutica y la recaída? Se analizaron 6.228 documentos sobre la resistencia terapéutica y /o recaída en el cáncer y encontró que el uso de términos de evolución en los resúmenes se ha mantenido en alrededor de 1% desde la década de 1980. Sin embargo, la codificación detallada de 22 documentos recientes revelaron una mayor proporción de papeles utilizando métodos evolutivos o teoría de la evolución, aunque este número es aún menos de 10%. A pesar de que la recaída y la resistencia terapéutica es esencialmente un proceso evolutivo, parece que este marco no ha penetrado en la investigación. Esto representa una oportunidad no realizada por los avances en la investigación sobre la resistencia terapéutica
Visto:. Aktipis CA, Kwan VSY, Johnson KA, Neuberg SL, Maley CC (2011) Con vistas a la evolución: un análisis sistemático de recaída del cáncer y la resistencia terapéutica Investigación. PLoS ONE 6 (11): e26100. doi: 10.1371 /journal.pone.0026100
Editor: David Steve Jacobs, Universidad de Ciudad del Cabo, África del Sur Corea
Recibido: 16 Julio, 2011; Aceptado: 19 de septiembre de 2011; Publicado: 17 Noviembre 2011
Derechos de Autor © 2011 Aktipis et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación ha sido apoyado por el Centro de Evolución y cáncer en el Centro de Oncología Helen Diller Integral de la Familia en la Universidad de California en San Francisco, así como los Institutos nacionales de Salud subvenciones CA144331 F32, R01 CA140657, R03 CA137811, CA91955 P01, y R01 CA119224, así como la Asociación Americana de Landon Innovator Award de Investigación del cáncer para la Prevención e Investigación del cáncer Académico Beca#117209-RSG-09-163-01-CNE de la Sociedad Americana del cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la teoría evolutiva puede proporcionar un marco funcional para la comprensión de la enfermedad y la disfunción. Un ejemplo de esto es la resistencia terapéutica en el cáncer, que es fundamentalmente un proceso evolutivo. Las neoplasias son genéticamente [1] - [9] y [10] epigenetically diversas poblaciones de miles de millones a miles de millones de células. Las terapias se aplican fuertes presiones selectivas a estas poblaciones, y cuando éstos no curan al paciente, seleccionan para las poblaciones resistentes de las células neoplásicas. Cuando el tumor se repite, ahora se deriva de las células resistentes que sobrevivieron a la terapia (véase la Figura 1), y así la aplicación de la misma terapia típicamente se ha reducido, en su caso, el efecto de [11], [12]. Cuando se ensayaron, las mutaciones resistentes a menudo se pueden encontrar en el gen diana por el fármaco [13] - [23] y están presentes en muestras de tumor tomadas antes de la terapia [24], [25]. Esto demuestra que la terapia no crearon las mutaciones de resistencia sino que selecciona el clon resistente de entre la variación de pie en la población de células en el momento de la terapia. Cada medicamento contra el cáncer conocido sufre de este problema [26], y es la razón principal por la que no hemos sido capaces de curar el cáncer. El resultado es que prácticamente todas las muertes por cáncer se deben a la enfermedad terapéuticamente resistentes.
Una vista de la evolución del cáncer revela que la terapia elige células resistentes en una población heterogénea inicialmente. Cuando las recaídas de los pacientes, el tumor se compone de una nueva población diversa de células resistentes generada por otras alteraciones genéticas.
Dada la magnitud del problema de la resistencia terapéutica y naturaleza fundamentalmente evolutiva del proceso, uno podría esperar que la teoría y los métodos de evolución para ser común en la investigación sobre la resistencia terapéutica. Sin embargo, el pensamiento evolutivo ha sido extrañamente ausente de la investigación y la formación en medicina en general [27] y los términos evolutivos aparecen raramente en la literatura médica sobre la resistencia a los antibióticos [28] lo que sugiere que los enfoques evolutivos a la resistencia terapéutica en el cáncer podrían no ser muy común.
Un enfoque evolutivo de la resistencia terapéutica en el cáncer debe implicar el uso de la teoría de la evolución y el uso de métodos que tengan en cuenta la naturaleza evolutiva de la resistencia terapéutica. Esto incluye (pero no se limita a):
1. . El uso de la teoría evolutiva
Uso de la evolución para explicar cómo se produce la resistencia
Hay otros puntos de vista populares de resistencia que probablemente juegan un papel en el fracaso de las terapias que incluyen: (1) cambio en el fenotipo sin cambios en la información hereditaria (tal como el genotipo [epi], (2) el hecho de matar a las células madre del cáncer, (3) una dosis demasiado baja (límites de toxicidad), (4) la falta de entrega de medicamentos a todas las células (refugios), o (5) entre pacientes sensibilidad diferencial. sin embargo, estos otros mecanismos de resistencia no conducen a la eficacia de disminución de un fármaco y por lo tanto son clínicamente menos problemáticos que la selección de subclones resistentes en el tumor. la adquisición de resistencia terapéutico es un fundamentalmente evolutiva proceso y la selección natural es en el trabajo durante el tratamiento y la liberación competitiva (el consiguiente aumento de tamaño de la población del clon de resistencia debido a la eliminación de competidores), aunque otras explicaciones de la resistencia juegan algún papel.
Uso de la evolución como un marco teórico fundamental.
la teoría de cáncer es una teoría de la evolución entre las células somáticas del cuerpo [29]. Un enfoque evolutivo de la resistencia terapéutica depende del reconocimiento de la dinámica de poblaciones de células somáticas y la selección en ese nivel.
2. La medición de la evolución
Examinar en el mismo paciente /dentro de tumor heterogeneidad.
Debido a que la evolución se define como los cambios en las frecuencias de alelos en una población, la medición de la heterogeneidad genética dentro de tumor permite el estudio de la dinámica evolutiva .
Medición de la aptitud de células.
es necesaria para la selección natural supervivencia y la reproducción diferencial. La medición de la supervivencia y proliferación de las células, por lo tanto puede ayudar a los investigadores a entender la dinámica evolutiva que subyacen a la resistencia terapéutica.
3. La detección de células resistentes
Búsqueda de células resistentes en lugar de las células sensibles.
Si los investigadores están buscando sólo para la respuesta terapéutica o la sensibilidad, pueden encontrar un medicamento que se traduce en reducción del tumor, pero si hay células resistentes, la recaída se traducirá. Por tanto, es necesario saber si hay células resistentes a la terapia antes de la aplicación de que la terapia con el fin de reducir al mínimo la probabilidad de recaída /resistencia terapéutica
Recolección y análisis de una muestra después de la terapia.
es una muestra posterior a la terapia necesaria para determinar cómo la población de células respondió a la presión selectiva de la terapia
.
en el presente trabajo, se evaluó el grado en que la teoría evolutiva y métodos se han utilizado en la investigación sobre terapéutica la resistencia y la recaída en el cáncer.
Métodos
Análisis de Resúmenes
para explorar el grado en que se han aplicado enfoques evolutivos en la investigación del cáncer, en el Estudio 1 se realizó un automatizada análisis de identificación de todos los documentos de la base de datos PubMed (de 8/1 /1915-10 /11/2010) que contenía "cáncer" en el título /resumen y "recurrencia" o "resistencia" en el título, y que tenían disponible en inglés resúmenes de idiomas; esto produjo 6.228 resúmenes. a continuación, se empleó un script en Perl para contar el número de entradas con términos relacionados con la evolución, en el título o el resumen, sin tener en cuenta el caso de esas palabras. Estos títulos y resúmenes se leyeron individualmente por Aktipis y Maley para comprobar que estos términos se utilizan para referirse a procesos evolutivos darwinianos de la resistencia terapéutica. Se excluyeron los títulos /resúmenes que: 1) se refirió a la "evolución" de una práctica modelo, paradigma o tratamiento, 2) simplemente utiliza el término en el nombre de la institución, 3) se refiere a la conservación evolutiva de un mecanismo fisiológico, o 4) a que se refiere la historia evolutiva de una especie. Una regresión lineal de la frecuencia de términos evolutivos con el tiempo se llevó a cabo con el paquete de R, la ponderación de cada punto de datos por la inversa de la varianza binomial, 1 /sqrt (p * (1-p) /n). Para evitar la varianza cero en años sin resúmenes utilizando términos evolutivos, se utilizó una ventana deslizante de 3 años para sumar el número de resúmenes con términos evolutivos, así como la (denominador de) el número de resúmenes en esos años, para estimar la varianza por cada año [30].
Análisis de los documentos de
En el estudio 2, se seleccionaron los 10 trabajos más recientes (a partir de 10/1/10) de cada una de las tres bases de datos (PubMed, ISI, Medline) que contenía los términos "resistencia terapéutica" o "recaída" en el título y el "cáncer" en abstracto. Se excluyeron los duplicados, documentos no abordan la recaída en el cáncer y en los resúmenes de conferencias, para un total de 22 documentos únicos (Tabla 1) [31] - [52]. Aktipis y Maley entonces codificados estos documentos para determinar la presencia o ausencia de componentes de un enfoque evolutivo de la resistencia terapéutica. Artículo criterios de codificación corresponden a los componentes de un enfoque evolutivo descritos en la introducción.
Resultados
Resultados de análisis abstractos
Menos del 1% de los artículos incluidos un solo Term Evolution. "Evolución" fue el término evolución más común (44 documentos), con 'evolucionar' (17 trabajos), 'selección clonal' (11 trabajos), "ventaja selectiva" (8 documentos) y 'expansión clonal' (5 artículos) también que aparece (Figura 2). Curiosamente, "selección natural" el término no se encuentra en ninguno de los resúmenes analizados. Nuestro análisis de la utilización de los términos de evolución con el tiempo no muestra el uso de estos términos hasta 1983 (Figura 3). En comparación, la teoría de la evolución del cáncer se publicó en
Ciencia
en 1976 [53]. Además, ha habido pocos cambios en el uso de estos términos evolución en el tiempo, aunque existe una gran variabilidad en los primeros años debido a unos trabajos generales que se están publicadas en la resistencia terapéutica (Figura 3). El análisis de regresión ponderada por la varianza para cada año muestra que la pendiente no es no es significativamente diferente de 0 (pendiente = 6.9 × 10
-5, std. errar. = 2,6 x 10
-4, p = 0,79 ), lo que indica que el uso de las frecuencias de los términos de evolución en la literatura de resistencia terapéutica no ha cambiado desde 1983. Nuestros análisis revelan que el marco de la evolución de la resistencia terapéutica en los artículos publicados es todavía escasa. Las revistas que incluyen el mayor número de resúmenes con los términos de evolución fueron
Investigación del Cáncer
y
PNAS gratis (Tabla 2), pero esas revistas tienden a tener muchos artículos sobre la resistencia terapéutica. El
Journal of Theoretical Biology
se destaca como la revista con la frecuencia relativa más alta de los artículos evolutivamente informados sobre la resistencia terapéutica (50%, 2 de 4), aunque las cifras en cuestión deberían advertir en contra de sacar conclusiones firmes de este datos.
Proporción de resúmenes sobre la resistencia terapéutica /recaída utilizando cada término evolución en 6.228 PubMed resúmenes que se remonta a 1915.
Proporción de los resúmenes de cada año en la resistencia terapéutica /recaída en el uso por lo menos un término evolución de 6,228 PubMed resúmenes que se remontan a 1915 (no hubo uso de términos de evolución antes de 1983).
Análisis de los artículos completos
se evaluaron cada uno de los 22 artículos únicos para el uso de la teoría y los métodos de la evolución. Hemos encontrado poca evidencia de que la evolución se utiliza un marco teórico para la comprensión de la resistencia terapéutica, poca evidencia para el uso de métodos para la medición de la evolución, y la evidencia mixta para el uso de métodos para detectar células resistentes.
1. Usando la teoría de la evolución.
Uso de la evolución para explicar cómo la resistencia occurs- Sólo dos papeles usó la evolución como una explicación de la recaída /resistencia (Figura 4). Uno de ellos fue un documento sobre la leucemia y el otro sobre el neuroblastoma. Otras explicaciones para la resistencia dada en los 22 documentos fueron dosis insuficiente (2 documentos) y infraestadiaje en el momento del tratamiento (1 papel). Once papeles atribuidos resistencia a la sensibilidad diferencial entre pacientes, que es simplemente una reformulación de los resultados que algunos pacientes parecían ser curado mientras que otros recaída (en lugar de una verdadera explicación). Seis de los 22 documentos (27%) no proporcionó ninguna explicación para la resistencia.
El número de documentos que utilizan cada explicación para la resistencia de los 22 documentos codificados.
Uso de la evolución como una fundamentales teóricos de armazón y dos documentos utilizados evolución como un marco teórico para la comprensión de los resultados. Un papel que se utiliza la hipótesis de las células madre del cáncer. Diecinueve documentos no usaron ninguna teoría para interpretar sus resultados.
2. . La medición de la evolución
Examinar en el mismo paciente /dentro de tumor heterogeneity- La variación es esencial para la evolución; evaluar la heterogeneidad genética (o epigenéticos) dentro del tumor permite por lo tanto para el estudio de la dinámica evolutiva. Sólo dos de los artículos, sin embargo, epigenéticos o genéticos heterogeneidad dentro de tumor (Figura 5) medida. Cinco documentos describen la heterogeneidad fenotípica entre las células, las cuales se pueden hacer fácilmente con ensayos inmunohistoquímicos estándar. Sin embargo, la heterogeneidad fenotípica entre las células no se midió con respecto a la selección de esos fenotipos.
Números de papeles de medición cada tipo de heterogeneidad de los 22 artículos codificados. Sólo 2 de los 22 documentos midieron epigenéticos o genéticos heterogeneidad de un tumor.
Célula de medida Fitness- Sólo un documento de los 22 artículos mide diferencias célula de supervivencia /proliferación, en este caso entre un modelo experimental de resistentes y líneas de células sensibles [54].
3. La detección de células resistentes.
Búsqueda de células resistentes, más que sensibles células- La mayoría de los trabajos (68%, 15 de 22) o bien la resistencia /supervivencia discutido o medido de las células neoplásicas. Sólo el 18% (4 de 22) se centró en respuesta /sensibilidad a la terapia.
Recolección y análisis de una muestra- post-tratamiento A pesar del hecho de que una muestra de post-tratamiento es necesario determinar cómo respondía la población de células a la presión selectiva de la terapia, sólo 2 artículos informaron recoger una muestra después de la terapia. Estos dos documentos fueron tanto en la revista
Leucemia
, y uno de estos dos papeles utilizados evolución como una explicación para la resistencia terapéutica y como un marco general para el papel. Ninguno de los documentos revisados eficacia del tratamiento inicial después de la recaída medidos.
Discusión
Resumen de datos
Nuestra búsqueda bibliográfica reveló algunas observaciones interesantes con respecto a la resistencia terapéutica y la investigación recaída. Especialmente llamativo es que los estudios suelen pasar por alto la resistencia terapéutica /recaída como un proceso fundamentalmente evolutiva. Como de 11 de octubre de 2010, un total de 6.228 artículos publicados cumplieron con los criterios de búsqueda. De esos artículos, sólo el 85 utiliza términos de evolución. La proporción de artículos sobre la resistencia terapéutica /recidiva utilizando términos de evolución en estos resumen ha permanecido esencialmente sin cambios a través del tiempo desde 1983, aproximadamente a 1% (Figura 2). Por el contrario, Antonovics et. Alabama. [28], se encontró que el uso general de la palabra "evolución" en artículos de revistas y las propuestas de subvención ha ido en aumento desde 1991. Esto sugiere que el uso poco frecuente de términos evolutivos en la investigación de la resistencia terapéutica puede ser debido a las barreras que son específicos para evolutivo pensando en el cáncer en lugar de barreras generales a la utilización de la evolución en la investigación.
Sin embargo, sí que vimos niveles ligeramente más altos de uso de los enfoques evolutivos en los 22 artículos se codificó integralmente en comparación con los resúmenes analizados. Hemos encontrado pruebas de que los investigadores intentaron medir las células resistentes, con la mayoría de los trabajos que se centran en las células resistentes en lugar de células sensibles, y un pequeño número de artículos (dos) informar la toma de muestras post-terapia. Sin embargo, el énfasis en la resistencia en lugar de sensibilidad a los fármacos es probablemente debido al hecho de que sólo los documentos que hablan sobre la resistencia o la recaída en el título seleccionado. Si hubiéramos incluido todos los papeles en la terapia del cáncer, muchos más se centraría en la respuesta inicial a la terapia. Encontramos algunos ejemplos de los investigadores que usan métodos para medir la evolución, con sólo dos documentos de medición dentro de la heterogeneidad tumoral (Figura 4) y una célula de medida de la aptitud.
También encontramos evidencia limitada de los investigadores que usan la teoría evolutiva. Dos de los 22 documentos codificamos integral (9%) utilizaron la evolución como un marco y una explicación (Figura 5), lo que sugiere que nuestro análisis abstracto puede ser ligeramente subestimar el número de trabajos de resistencia terapéuticos utilizando la evolución. De hecho, sólo uno de estos dos documentos utilizaron un Term Evolution ( "ventaja selectiva") en abstracto, y ni papel utilizado un término evolución en el título. Por lo tanto, podría darse el caso de que los documentos utilizando la evolución como un marco o explicación no necesariamente tenga en cuenta esto en el título o el resumen y así se habrían perdido por nuestro análisis de los resúmenes.
Sorprendentemente, sólo 4 de 22 (18%) de las comunicaciones incluye una explicación (selección para la resistencia o dosis insuficiente) para el fenómeno en estudio (Figura 5). Varios de los documentos [11], la resistencia atribuyen al hecho de que algunos pacientes se curaron y otros no, pero esto no constituye una explicación de por qué esto ocurrió. Atribuir la recaída en el sub-puesta en escena (como lo hizo el papel 1) también no explica por qué los pacientes en etapas avanzadas eran propensos a recaer. Esta falta de explicación es preocupante, ya que es difícil hacer progreso científico si nadie pregunta por qué se produce la resistencia terapéutica. Sin una explicación de los resultados, no existe un marco teórico para la generación de hipótesis y diseños de los estudios de seguimiento.
Finalmente, 19 de los 22 documentos empleadas no se observa ningún marco teórico general, y mucho menos ninguna explicación específica para la resistencia. Este hallazgo sugiere que no es el caso que la teoría evolutiva es, sin éxito, compitiendo con otras teorías de la resistencia terapéutica, sino que hay una ausencia desalentador de la teoría en la literatura sobre la resistencia terapéutica y la recaída en el cáncer.
todo, estos resultados ponen de manifiesto la infrautilización de la perspectiva de la evolución de la función de cáncer para los que el enfoque evolutivo es posiblemente más relevante-adquirido resistencia terapéutica.
¿por qué no la evolución utilizado como marco?
A pesar del hecho de que la recaída y la resistencia terapéutica es esencialmente un proceso evolutivo, nuestro análisis muestra que este marco no ha calado en la investigación. Esto es probablemente debido a una variedad de factores, incluyendo el uso de métodos que no permiten la recolección de datos evolutivos, la falta de formación de la evolución en la educación médica, y las barreras psicológicas para el pensamiento evolutivo.
barreras metodológicas.
la ciencia está limitada por lo que podemos observar con las herramientas actuales. Sólo podemos ver lo que hay debajo de la farola proverbiales. tinción citológica de cromosomas mitóticos de los diferenciales permitieron primeros investigadores observar la acumulación secuencial de lesiones genómicas en las leucemias en la década de 1960, lo que condujo directamente a la formulación de la teoría de la evolución de la carcinogénesis [55] de Pedro Nowell. Sin embargo, gran parte de las últimas décadas de investigación sobre el cáncer ha estado dominado por los ensayos de biología molecular que homogenizan una muestra de tejido con el fin de medir los valores medios de proteína /ARN /ADN en la población de células. Estos métodos oscurecen la heterogeneidad entre las celdas de una neoplasia y hacen que sea difícil para el estudio de la dinámica evolutiva dentro de esos tumores. Además, la mayoría de investigación del cáncer se ha basado en diseños de estudio de sección transversal, por lo que es difícil de estudiar los cambios en una neoplasia en el tiempo. Esto se debe a que la mayoría de los tumores se quitan cuando se detecta, por lo que no se puede seguir a través del tiempo. Del mismo modo, la mayoría de los estudios en animales utilizan un diseño del sacrificio en serie, por lo que es imposible observar evolución en el tiempo dentro de la misma neoplasia. Clínicamente, la adquisición de biopsias post-terapia ha sido limitado porque los médicos han sido reacios a someter a los pacientes a un procedimiento invasivo para recoger una biopsia cuando un tumor es recurrente. Es importante señalar, sin embargo, que tanto los oncólogos médicos y las juntas de revisión internas (IRB) que aprueban los estudios de investigación, "la ansiedad asociada a someterse a una biopsia relacionada con la investigación, y subestiman los pacientes sobre-estimación de los pacientes voluntad de aceptar riesgos asociado con esas biopsias [56]. Esto sugiere que los pacientes están más dispuestos a proporcionar biopsias longitudinales que se ha asumido, lo que facilitaría el estudio y manejo de la resistencia terapéutica.
Por el contrario, el progreso en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) es notable y ha sido debido a la relativa facilidad de recolección de muestras de sangre longitudinales, lo que permite a los investigadores a estudiar la naturaleza dinámica, evolutiva de CML. Debido a que la citología revela la heterogeneidad del tumor a nivel de células individuales, los investigadores fueron capaces de reconocer la mutación de conducción en la LMC (gen de fusión BCR-ABL) [55], [57], desarrollar un fármaco exitoso (
imatanib
) para apuntar que la lesión [58], observar los efectos selectivos de tratamiento imatanib [59], [60] y, con ese conocimiento en la mano, el desarrollo de fármacos de segunda línea (por ejemplo, el dasatinib) que el trabajo sobre la LMC resistentes imatanib- [22] , [61]. El rápido progreso en la LMC ilustra cómo el estudio del proceso evolutivo acelera la investigación y conduce a tratamientos para los cánceres resistentes incluso terapéuticamente. Tal vez no sea sorprendente que los 2 (de 22) documentos que recogían muestras post-terapia se publicaron en la revista
Leucemia
.
Afortunadamente, la mejora de los diseños y tecnologías de estudio están haciendo que sea más fácil estudiar la dinámica evolutiva de otros tipos de cáncer también. Tomando múltiples biopsias, o el ensayo de células individuales, a partir de un tumor sólido uno permite detectar la diversidad celular dentro de la neoplasia [7], [9], [62], y para generar inferencias filogenéticas de los eventos genéticos en la historia de esa neoplasia [ ,,,0],63] - [65]. secuenciación profunda se está convirtiendo en común y está revelando la presencia de diversidad genética dentro de las neoplasias [66], [67]. Esta tendencia debería continuar como se desarrollan los ensayos más sola célula. Por último, los estudios en animales se pueden mejorar mediante la adopción de las biopsias longitudinales, en lugar de sacrificar animales en diferentes puntos de tiempo, aunque el hiriendo a partir del cese de la biopsia puede perturbar el sistema.
Las oportunidades educativas.
Hay una gran oportunidad para ampliar la eficacia de la investigación y el tratamiento con una mejor penetración de los enfoques evolutivos hasta el cáncer. Aunque una comprensión teórica del cáncer como un proceso evolutivo ha sido generalmente aceptada en la biología del cáncer, nuestra revisión de la literatura muestra que la investigación sobre la resistencia terapéutica basada en la teoría evolutiva se ha descuidado en gran medida hasta la fecha. Por otra parte, el pensamiento evolutivo aún no se ha incorporado en la educación médica, aunque esto se puede superar mediante el desarrollo de un conjunto claro de objetivos de formación [27] y su incorporación en los planes de estudios médicos.
Debido a que la medicina evolutiva no es actualmente una componente esencial de la educación médica, una gran cantidad de atención recientemente se ha prestado a la cuestión de cómo aumentar más eficazmente la exposición a los enfoques evolutivos en la formación médica. Esto incluye una reciente Coloquio Sackler sobre el tema y un documento, co-escrito por un gran número de expertos en medicina evolutiva, titulada "Hacer la biología evolutiva una ciencia básica para la medicina" [27]. En este trabajo, los autores ofrecen una serie de recomendaciones generales y objetivos específicos de aprendizaje para la incorporación efectiva de la teoría evolutiva en la educación médica. Estos incluyen competencias pre-med, tales como la comprensión de la selección natural, el papel de la mutación y la deriva, el uso del método comparativo y el papel de las compensaciones. También establecen una serie de competencias médicas, que incluyen la comprensión del uso de métodos filogenéticos, co-evolución, evolución somática y los orígenes evolutivos de la senescencia.
A pesar de la actual falta de formación evolutivo en las escuelas de medicina, los esfuerzos para incorporar la biología evolución en los programas médicos se están desarrollando en Harvard, Yale y John Hopkins [27]. Además, el Centro Nacional de Síntesis Evolutiva (NESCent) está apoyando un grupo de trabajo sobre el tema "Educación Médica Infusing con el pensamiento evolutivo," con una serie de objetivos incluyendo la evaluación de la enseñanza de la evolución presente en las facultades de medicina, el desarrollo evolutivo planes de estudio medicina y la evaluación de la eficacia de nuevas intervenciones educativas sobre el aprendizaje y la resolución de problemas clínicos. Teniendo en cuenta el papel fundamental de la teoría de la evolución en la biología del cáncer, y la falta de su uso en la investigación contemporánea, que apoyan firmemente estos esfuerzos.
Las barreras psicológicas.
La comprensión de las tendencias y los sesgos en la cognición humana nos puede ayudar a identificar las barreras psicológicas para el pensamiento evolutivo en el cáncer [68]. Algunas de estas barreras psicológicas pueden aplicarse a pensar evolutivo en general. Pensando en términos evolutivos no es intuitivo, incluso para el bien informado [69], [70]. Además, muchos laicos y profesionales de la salud pueden reaccionar negativamente a las intervenciones enmarcadas en términos de evolución. barreras generales tales como éstos, puede dirigirse mediante el uso de analogías familiares para explicar los procesos evolutivos, tales como la evolución de la resistencia a antibióticos o resistencia a los plaguicidas.
Otras barreras pueden ser más específico para el pensamiento evolutivo en el dominio de cáncer. Para hacer frente a estas barreras psicológicas específicas, nuestro equipo de investigación está actualmente investigando ideas erróneas sobre el cáncer (en poder de los estudiantes de medicina y profesionales médicos) que reflejan una falta de pensamiento evolutivo. Uno de estos conceptos erróneos es la tendencia a esencializar tumores, por lo que uno ve un tumor canceroso como una entidad con alguna propiedad interna o esencia que da lugar a su apariencia exterior [68], [71], [70]. Sin embargo, los tumores cancerosos son ni unitario ni estática, sino colecciones de células mutables con capacidades diferenciales para la proliferación. Hay más de 200 diferentes tipos de cáncer reconocido en la actualidad, y es importante entender que los tumores clínicamente avanzados son casi siempre las poblaciones heterogéneas de células mutadas diferencialmente. Al igual que los pensadores esencialistas tienen dificultades para conceptualizar una especie de ser una colección de individuos únicos en lugar de un grupo homogéneo [69], sino que también puede ser contrario a la intuición de algunos a pensar de tumores como una colección de células heterogéneas y mutables. Un sesgo esencialista puede hacer que sea difícil para los investigadores estudiar cómo neoplásica poblaciones de células cambian en respuesta a las presiones selectivas de la terapia, y por lo tanto interferir con el desarrollo de estrategias para prevenir o gestionar la resistencia terapéutica.
Conclusiones
las investigaciones futuras deben abordar las barreras que impiden el progreso de la aplicación del enfoque evolutivo para la investigación y tratamiento del cáncer. Los problemas pueden estar en el desconocimiento de los principios evolutivos (por ejemplo, creadas por la formación inadecuada y la educación), el predominio de los enfoques no evolutivos utilizado por la concesión y revisores de los manuscritos, o en las barreras psicológicas para pensar sobre el cáncer en términos evolutivos. Nuestros análisis muestran que la investigación del cáncer más sobre la resistencia terapéutica no ha utilizado un enfoque evolutivo. Por supuesto, no todas las investigaciones sobre la resistencia terapéutica adquirida tiene que centrarse en el cambio en la población de células en respuesta a la terapia. Por ejemplo, el mecanismo molecular de la resistencia podría ser estudiado sin referencia a la dinámica evolutiva que lo produjo. Sin embargo, los componentes de un enfoque evolutivo que hemos identificado son casi totalmente ausente de la literatura sobre la resistencia terapéutica y la recaída. Esto es sorprendente teniendo en cuenta que la resistencia adquirida terapéutico es uno de los casos más claros de la relevancia de la teoría de la evolución en el cáncer. Fundamentar la investigación y tratamiento del cáncer en los principios de la teoría de la evolución puede provocar intervenciones nuevas y más exitosos, como se ilustra por el progreso en el tratamiento de la LMC.
Reconocimientos
Agradecemos a Liz Dong y Aresh Vasefi de su ayuda en este proyecto.