vaginal
Extracto
Antecedentes
Se desconoce si la adición de la quimioterapia a la radioterapia mejora los resultados en cáncer vaginal primario. En este artículo examinamos los resultados clínicos en pacientes con cáncer primario vaginal tratados con radioterapia (RT) o quimiorradioterapia concomitante (CRT).
Métodos
Setenta y un pacientes con cáncer vaginal primario tratados con RT definitiva con o sin quimioterapia concurrente en una sola institución fueron identificados y sus registros revisados. Un total de 51 pacientes fueron tratados con RT sola; 20 pacientes fueron tratados con TRC. Se analizaron las recurrencias. La supervivencia global (OS) y las tasas de supervivencia libre de enfermedad (DFS) se calcula utilizando el método de Kaplan-Meier. Se realizó un análisis de regresión de Cox.
Resultados
La edad media al diagnóstico fue de 61 años (rango, 18-92 años) y la mediana del tiempo de seguimiento entre los supervivientes fue de 3,0 años. Kaplan-Meier para OS y DFS difirió significativamente entre los grupos RT y CRT (3-yr OS = 56% vs. 79%, log-rank
p = 0,037
; de 3 años DFS = 43% vs. . 73%, log-rank
p = 0,011
). Veintitrés pacientes (45%) en el grupo de RT tuvieron una recaída en cualquier sitio en comparación con 3 (15%) en el grupo de CRT (
p = 0,027
). Con respecto a los de la primera recidiva, 10 pacientes (14%) tuvieron local solamente, 4 (6%) tenían local y regional, 9 (13%) tenían sólo regional, 1 (1%) tenían regional y distante, y 2 (3%) tenían solamente recaída distante. En el análisis univariado, el uso de la quimioterapia concurrente, estadio FIGO, el tamaño del tumor, y la fecha de diagnóstico fueron predictores significativos de DFS. En el análisis multivariado, el uso de la quimioterapia concurrente siguió siendo un predictor significativo de la DFS (razón de riesgo de 0,31 (IC del 95%, 0,10 a 0,97; p = 0,04)): perfil
Conclusiones
Resultados de cáncer vaginal. en los malos resultados. dosis de radiación adecuada es esencial para garantizar una gestión curativa. quimioterapia concurrente debe considerarse para pacientes con cáncer vaginal
Visto:. Miyamoto DT, Viswanathan AN (2013) Quimiorradiación concurrente para el cáncer de la vagina. PLoS ONE 8 (6): e65048. doi: 10.1371 /journal.pone.0065048
Editor: Sharon A. Glynn, Universidad Nacional de Irlanda Galway, Irlanda |
Recibido: 12 de julio de 2012; Aceptado: April 25, 2013; Publicado: 7 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Viswanathan, Miyamoto. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyado por una donación de Dr. Viswanathan por el Fondo St. Laurent Familia. La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer vaginal es una enfermedad rara, que comprende sólo el 1% y el 2% de todos los tumores malignos ginecológicos. factores pronósticos conocidos para la recurrencia de cáncer vaginal incluyen etapa, la afectación ganglionar [1], [2], el tamaño de la lesión inicial [3] y la edad avanzada [4]. Localización de la lesión, grado y estado del VPH tiene pruebas contradictorias [5].
El tratamiento estándar para el cáncer de vagina no metastásico ha consistido históricamente de radioterapia definitiva (RT) por sí sola, el uso de radioterapia de haz externo (RHE) con o sin braquiterapia [6], [7], [8]. los resultados óptimos se obtienen con una cuidadosa selección de las modalidades de tratamiento para asegurar la cobertura del tumor y las regiones involucradas. Durante las últimas dos décadas, la integración de la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (IRM) para la estadificación ha permitido una evaluación más precisa de compromiso ganglionar y el tratamiento adecuado de regiones de ganglios linfáticos sospechosos. Del mismo modo, (3D) de imágenes en 3 dimensiones utilizado para la planificación de la radiación ha facilitado la identificación y delimitación del volumen de destino con mayor exactitud [9].
Dado el resultado favorable de los pacientes con cáncer de cuello uterino tratados con quimiorradioterapia (CRT ) [10], [11], traducción al cáncer vaginal sigue siendo un tema de discusión. Los estudios publicados hasta la fecha dirección de la viabilidad y los resultados de la CRT para el cáncer vaginal primario, pero tienen pocos pacientes y, por tanto, las comparaciones con la RT sola son limitados [12], [13], [14]. En este estudio, analizamos y comparamos los resultados clínicos de los pacientes con cáncer vaginal primario tratados en nuestra institución, ya sea con RT definitiva o con CRT.
Pacientes y métodos
Los pacientes
Los registros de pacientes con un diagnóstico de cáncer vaginal primario confirmado por biopsia tratados con RT definitiva con o sin quimioterapia concurrente en el Brigham & amp; Hospital Cancer Institute /Dana-Farber de las mujeres entre 1972 y 2009 se identificaron y revisaron retrospectivamente bajo una Junta de Revisión Institucional (Instituto de Cáncer Dana-Farber IRB) con aprobación para el protocolo con una dispensa del consentimiento. Los criterios de exclusión fueron neoplasia ginecológica previa, radioterapia pélvica previa, enfermedad metastásica y la participación del cáncer del cuello del útero o la vulva. Para todos los pacientes, las características del paciente pretratamiento y tumorales fueron registrados, incluyendo la fecha de diagnóstico, el estadio según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) 2,000 clasificación, histología, el tamaño del tumor, localización tumoral, la diferenciación del tumor, la presencia de invasión de vasos linfáticos ( LVI) y el compromiso de los ganglios linfáticos. Para cada paciente, se revisaron los expedientes médicos para determinar si el diagnóstico por imagen, incluyendo pelvis CT, MRI pélvico y PET, se había realizado para evaluar la afectación ganglionar y /o metástasis a distancia.
Tratamiento
características del tratamiento para todos los pacientes fueron registrados, incluyendo el tipo de terapia de radiación utilizada (RHE, braquiterapia, o ambos), la técnica de la radioterapia externa, braquiterapia y tipo de tasa de dosis, duración del tratamiento, y el uso de la quimioterapia. Para los pacientes tratados con una alta tasa de dosis de braquiterapia (HDR), la dosis de radiación total se convirtió a la dosis biológicamente equivalente (BED) en fracciones de 2-Gy, el uso de la ecuación cuadrática BED lineal con una relación de α /β de 10. Por los pacientes tratados con CRT, del tipo de quimioterapia utilizados y se registraron el número de ciclos de quimioterapia. También se recogió información sobre si la cirugía se llevó a cabo y el tipo de cirugía.
Resultados clínicos
Los datos sobre los resultados se recogieron para cada paciente, incluyendo la recaída regional y distante, local en la supervivencia, libre de plagas (DFS) y supervivencia global (OS).
recidiva local
se definió como la recurrencia en el área de la vagina o paravaginal.
recidiva regional
se definió como la recurrencia en los ganglios linfáticos pélvicos o inguinales.
recaída distante
incluyó las recurrencias paraaórticos y metástasis a distancia.
Análisis estadístico
reportar medianas con rango intercuartil o medias con desviación estándar para las variables numéricas y porcentajes para las variables categóricas o variables ordinales. Los grupos de tratamiento se compararon mediante la prueba exacta de Wilcoxon para las variables numéricas u ordinales, la prueba exacta de Fisher para las variables binarias, y la prueba de razón de verosimilitud para las variables discretas multicategoría. Dos caras
p-valores
& lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. OS se midió a partir de la fecha del inicio de la RT a la fecha de la muerte o el último seguimiento. Las curvas de supervivencia se generaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de log-rank. Se utilizaron análisis de regresión de Cox univariante y multivariante para identificar predictores de SG y SLE. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando R, versión 2.12.0
Resultados
Se identificaron 71 pacientes con cáncer vaginal primario tratados con RT definitiva con o sin quimioterapia concurrente en el Brigham & amp.; Hospital de Mujeres /Instituto de Cáncer Dana-Farber entre 1972 y 2009. Un total de 51 pacientes fueron tratados con RT sin quimioterapia y 20 fueron tratados con TRC.
paciente y del tumor Características
paciente y detallada las características del tumor se enumeran en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 61 años para todos los pacientes. No hubo diferencias significativas entre los grupos de CRT RT-solo y con respecto a la etapa FIGO, tamaño del tumor, la histología, la diferenciación o la presencia de LVI. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al año de diagnóstico; más pacientes tratados con RT sola fueron diagnosticados antes de 1999, y más pacientes tratados con CRT fueron diagnosticados después de 1999. Con respecto a la localización del tumor, hubo una tendencia hacia una mayor proporción de pacientes en el grupo de CRT que tiene la participación de la parte inferior 1 /3 de la vagina. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo de CRT que el grupo de RT-solo se sometió a formación de imágenes de diagnóstico; También, un número significativamente mayor de pacientes en la cohorte habían detectado radiográficamente la afectación ganglionar.
características Detalles del tratamiento
tratamiento para todos los pacientes se enumeran en la Tabla 2. En el grupo de RT-solo, la mayoría de los pacientes fueron tratados con radioterapia externa y la braquiterapia, aunque algunos pacientes recibieron radioterapia de haz externo solo o braquiterapia. En el grupo de TRC, todos los pacientes fueron tratados con radioterapia de haz externo y la braquiterapia tanto. Veintiocho por ciento de todos los pacientes se sometieron a cirugía como parte de su tratamiento inicial antes de la RT o CRT, incluyendo el 35% de los pacientes del RT-único grupo y el 10% de los del grupo de CRT. La mayoría de estos pacientes fueron sometidos a una vaginectomía (16%) o una escisión local amplia del tumor (10%).
La dosis de radiación total media recibida para todos los pacientes, calculado como la cama en 2- fracciones Gy, fue 68,2 ± 15,4 Gy. La diferencia en la dosis de radiación recibida entre los pacientes en el grupo de RT-solo y los tratados con CRT no fue estadísticamente significativa (Tabla 2). El subgrupo de pacientes tratados con radioterapia de haz externo y la braquiterapia tanto recibió una dosis más alta total de radiación (CAMA, 74,4 ± 9,3 Gy) que los tratados con radioterapia externa sola; Sin embargo, esto también no difirió significativamente entre los grupos CRT-RT sola y. Las disposiciones de la técnica y de campo de la RHE se describen en la Tabla 2. No hubo diferencias significativas en la técnica de entre los grupos de CRT RT-solo y. La mayoría de los pacientes recibieron radioterapia de haz externo con un enfoque de 4-campo o campos posterioanterior anterioposterior /. Con respecto a la técnica de braquiterapia, no hubo diferencia significativa en los tipos de aplicadores de braquiterapia utilizados entre los dos grupos. Sin embargo, hubo una tendencia hacia un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de TRC que reciben braquiterapia HDR en comparación con una dosis baja de tasa de braquiterapia (LDR).
Entre los pacientes con TRC, el 85% recibió cisplatino semanal concurrente con RT a una dosis de 40 mg /m
2; el resto recibió carboplatino o 5-FU durante la RT. El número medio de ciclos de quimioterapia concurrente completados tenía cinco años. Un paciente recibió doxorrubicina adyuvante y el paclitaxel después de la finalización de la TRC, simultáneamente con cisplatino. Otro paciente recibió cisplatino y 5-FU antes de someterse a la CRT mediante la combinación de 5-FU. Un paciente que estaba incluido en el de sólo RT grupo recibió carboplatino y ciclofosfamida antes de su radiación.
Resultado
La mediana del tiempo de seguimiento entre los supervivientes fue de 3,0 años para todos los pacientes. La mediana del tiempo de seguimiento no fue significativamente diferente entre los grupos CRT (Tabla 1) RT-solo y. De Kaplan-Meier tasas de supervivencia actuarial a 3 años fueron del 56% para el grupo de RT-solo y 79% para el grupo de TRC (log-rank
p = 0,037
; Figura 1). tiempo de la mediana de SG fue de 4,3 años para el grupo de RT-solo y no se había alcanzado para el grupo de TRC. DFS también fue significativamente diferente entre los dos grupos, con 3 años DFS tasas actuariales de 43% para el grupo de RT-solos y 73% para el grupo de TRC (log-rank
p = 0,011
; Figura 2) . La mediana de SSE fue de 1,9 años para el grupo de RT-solo y no se había alcanzado para el grupo de TRC
Un análisis de subgrupos se realizó para los 52 pacientes que recibieron tanto la radioterapia externa y la braquiterapia.; 32 de ellos fueron en el grupo de RT-solo y 20 en el grupo de TRC. Dentro de este subgrupo, 3 años las tasas actuariales DFS sigue siendo significativamente diferente entre los grupos CRT-RT sola y (48% vs. 73%; log-rank
p = 0,027
) y actuarial de 3 años mostraron una tendencia hacia OS una diferencia a favor del grupo de CRT (62% vs. 79%; log-rank
p = 0,113
)
los patrones de recidiva tumoral
un total de 26 pacientes (. 37%) tuvo una recaída de cáncer vaginal después del tratamiento. Con respecto a los de la primera recidiva, 10 pacientes (14%) tuvieron local solamente, 4 (6%) tenían local y regional, 9 (13%) tenían sólo regional, 1 (1%) tenían regional y distante, y 2 (3%) tenían solamente recaída distante. El porcentaje de pacientes con recaída fue significativamente mayor en el grupo de RT-sola (n = 23, 45%) que en el grupo de CRT (n = 3, 15%;
p
= 0,027). La distribución de los primeros sitios de recaída del cáncer de vagina se representa en forma gráfica en la Figura 3.
Análisis de riesgos proporcionales de Cox
Los resultados de riesgos proporcionales de Cox univariante análisis para SLE y la SG se presentan en la Tabla 3. en el análisis univariado predictor de la DFS, año de diagnóstico, el uso de la quimioterapia concurrente, estadio FIGO, y el tamaño del tumor & gt; 4 cm fueron variables significativas. Las variables que no fueron significativas incluyen la participación de los ganglios linfáticos, la diferenciación del tumor, la edad al momento del diagnóstico, el uso de la cirugía, histerectomía previa, la duración del tratamiento, y el uso del diagnóstico por imagen 3D. predictores univariados significativos del sistema operativo incluyen el año de diagnóstico, el uso de la quimioterapia concomitante, la dosis de radiación (EQD2), el uso de la radioterapia externa y braquiterapia tanto, y cualquier uso de la braquiterapia. La dosis de radiación fue significativa tanto como variable continua y cuando dicotomizada por la mediana de la dosis de 70 Gy. la implicación de los ganglios linfáticos, la diferenciación del tumor, la edad al momento del diagnóstico, el uso de la cirugía, histerectomía previa, la duración del tratamiento, el uso de imágenes en 3D de diagnóstico, estadio FIGO, y el tamaño del tumor no fueron predictores significativos de univariados OS.
Teniendo en cuenta el total de 26 eventos de recaída, el número de variables que podrían incluirse en el modelo multivariado fue limitada. Por lo tanto, hemos probado varias variables clínicamente relevantes en combinación, al darse cuenta de que el modelo multivariado final se vería debilitada por el pequeño número de eventos. Se incluyeron año de diagnóstico en los modelos para tratar de controlar los cambios en el tiempo. Por incluyendo el tamaño del tumor en un modelo para DFS que incluye el uso de la quimioterapia concurrente, estadio FIGO, y año de diagnóstico, el tamaño del tumor ya no era significativa, y la HR para la quimioterapia sigue siendo importante con 0,31 (IC del 95%: 0,10 hasta 0,98; p = 0,05). Para evaluar el impacto del diagnóstico por imagen 3D, esta variable se evaluó en el modelo multivariado para la DFS. Con este análisis exploratorio, el HR para el uso de la quimioterapia concurrente siguió siendo significativa en 0,31 (IC del 95%: 0,10 a 0,97; p = 0,04). Sin embargo, el uso de diagnóstico por la imagen en sí no fue significativa en el análisis univariado (HR 0,54; IC del 95%, 0,28-1,07;
p
= 0,08) y por lo tanto no se incluyó en el modelo final. Del mismo modo, la dosis total de RT a la vagina (≥70 Gy EQD2) no fue un predictor significativo de DFS en MVA. Por lo tanto, nuestro modelo multivariado final de DFS incluido el uso de la quimioterapia, estadio FIGO, y año de diagnóstico, con el que el cociente de riesgos instantáneos DFS para el uso de la quimioterapia concurrente siguió siendo significativa en 0,31 (IC del 95%, 0,10 a 0,97; p = 0,04 ).
Discusión
Este estudio retrospectivo en una sola institución demuestra un potencial beneficio en la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad con la adición de quimioterapia concurrente en el tratamiento del cáncer vaginal primario. Además del uso de quimioterapia simultánea, otras variables significativas en los modelos univariantes para libre de enfermedad y la supervivencia global incluyen la dosis de radiación, estadio FIGO, tamaño del tumor y año de diagnóstico. El análisis multivariante se limitado dado el pequeño número de eventos. Si la quimioterapia concurrente contribuye a un beneficio de supervivencia general a largo plazo en pacientes que reciben radiación suficiente en la era moderna debe ser probado en un estudio más amplio.
ensayos controlados aleatorios prospectivos han demostrado un beneficio de supervivencia con la adición de concurrentes quimioterapia para RT en el tratamiento de cáncer de cuello uterino [10], [11]. Otros estudios han demostrado la eficacia de CRT en el tratamiento de cáncer de la vulva [15], [16], [17], [18]. Varios estudios retrospectivos han examinado la tolerabilidad de los resultados y después de la quimiorradioterapia en pacientes con cáncer vaginal primario, pero ninguno ha tenido un grupo radiación sola comparativa. Dalrymple y sus colegas informaron sobre una serie retrospectiva de 14 pacientes con carcinoma escamoso de la vagina tratados con TRC consiste en 5-FU, cisplatino o mitomicina-C; 9 pacientes estaban vivos y libres de cáncer 74-168 meses después del tratamiento [12]. Samant y sus colegas informaron de una serie retrospectiva similar de 12 pacientes con cáncer vaginal primario tratados con TRC, con un régimen de tratamiento más homogéneo que consiste en concomitante con cisplatino [13]. El total de 5 años, las tasas de supervivencia libre de progresión locorregional libre de progresión, y fueron 66%, 75% y 92%, respectivamente, en esa serie. Nashiro y sus colegas informaron sobre una serie retrospectiva pequeña de 6 pacientes tratados con TRC basada en cisplatino, de los cuales 4 está libre de enfermedad a los 18, 23, 33 y 55 meses, respectivamente. [14] Nuestro estudio actual, con 51 RT-sólo los pacientes y 20 CRT, representa la mayor serie de quimiorradiación en comparación con la radiación sólo para pacientes con cáncer vaginal primario tratados en la misma institución.
El tratamiento del cáncer de vagina ha cambiado de varias maneras en el transcurso del estudio. Los pacientes tratados antes de 2002 recibieron braquiterapia LDR, mientras que los tratados a partir de 2002 hacia adelante recibieron braquiterapia HDR. ensayos aleatorizados prospectivos en cáncer de cuello uterino no han mostrado diferencias en los resultados entre LDR y HDR [19]. Además, la llegada de la imagen 3-D desde la década de 1980 ha permitido estadificación más preciso del cáncer vaginal y delineación del tumor mejorada. Con el fin de evaluar el impacto de diagnóstico por imágenes en 3-D, esta variable se evaluó como un potencial de confusión. En un modelo multivariado, de diagnóstico por imagen no fue significativa, mientras que CRT siguió siendo significativa en el modelo final, lo que indica el papel predictivo independiente de la utilización de CRT. La introducción de imágenes en 3-D también ha permitido la implementación de enfoques de braquiterapia adaptativa guiada por imagen en la última década [2]. planificación basada en CT Desde 2002, nuestra institución ha utilizado la orientación seguida por resonancia magnética MR y el tratamiento para el tratamiento de braquiterapia vaginal [20], [21]. En el estudio actual, la prescripción de dosis fue de 74,4 +/- 9,3 Gy EQD2 para los pacientes tratados con radioterapia externa y la braquiterapia. La cuestión de si los pacientes tratados con una dosis adecuada de radiación, utilizando la planificación de conformación braquiterapia basada en imágenes, se benefician de la quimioterapia concurrente debe ser evaluado en ensayos clínicos más amplios. La quimioterapia no causar una rápida regresión del tumor, lo que resulta en el tratamiento de un pequeño volumen de radiación. Este volumen del tumor más pequeño puede reducir la cantidad de tejido rectal expuesta a la radiación, y la D2cc (dosis de 2 cc de recto) predice el riesgo de morbilidad futura rectal [22].
Un estudio anterior utilizando RT sola para cáncer vaginal demostrado excelentes 5 años DFS tasas de 82% para tumores & lt; 4 cm y 60% para los tumores & gt; 4 cm [6]. También demostró tasas de recidivas locales o regionales de la etapa dependiente de un 68% para los estadios I-II y 83% para las etapas III-IVA [6]. Nuestro estudio mostró una tasa de SSE de 3 años del 73% para todos los pacientes que recibieron CRT
.
Las limitaciones de este estudio incluyen su carácter retrospectivo, su ámbito de aplicación como una sola experiencia institucional, y la inclusión de los pacientes que fueron tratados durante un largo período. Por consiguiente, el año del diagnóstico fue incluido en el análisis para dar cuenta de los cambios en la tecnología y los tratamientos con el tiempo, algunos de los cuales son factores de confusión conocidos y otros que pueden ser desconocidos. Por lo tanto, el ajuste apropiado para el año de diagnóstico en la modelización multivariante fue valiosa.
Nuestros datos sugieren que la quimiorradioterapia se puede considerar en el tratamiento de pacientes con cáncer vaginal primario. radiación adecuada de la dosificación con la combinación de haz externo y la braquiterapia es crítica para la gestión curativo de los pacientes. A pesar de acumulación puede requerir la colaboración internacional, ensayos prospectivos pueden ser necesarios para confirmar más a fondo en beneficio de la adición de la quimioterapia simultáneo a la radioterapia en estos pacientes.
Reconocimientos
Presentado en parte en la 52
ª Reunión anual de la Sociedad Americana de Radiología terapéutica y Oncología, San Diego, CA, noviembre de 2010.
agradecemos a Cynthia Tanaka y Paula Bu para obtener ayuda con la gestión de datos.