Extracto
Antecedentes
El exceso de consumo de alcohol afecta negativamente el metabolismo de un carbono y aumenta el riesgo de enfermedad hepática y cáncer de hígado. Por el contrario, los niveles más altos de folato han sido inversamente asociada con daño hepático. El presente estudio investigó los efectos del alcohol y la ingesta de un carbono metabolito sobre la incidencia de cáncer de hígado y la mortalidad por enfermedad hepática en el estudio de alfa-tocoferol, beta-caroteno Prevención del Cáncer (ATBC).
Métodos
Cox de riesgos proporcionales de modelado se utilizó para calcular los coeficientes de riesgo y los intervalos de confianza del 95% (IC) en una población de 27.086 habitantes varones finlandeses con 194 cánceres de hígado de incidentes y 213 muertes por enfermedades del hígado. En un subgrupo de casos y controles anidados (95 cánceres de hígado, 103 controles), se utilizó regresión logística para calcular la odds ratio y los IC del 95% para los metabolitos del suero de un carbono en relación con el riesgo de cáncer de hígado.
Resultados
consumo de alcohol diario de más de 20,44 g se asoció con un mayor riesgo tanto de la incidencia de cáncer de hígado (Hazard Ratio (HR) 1,52; IC del 95% 1.6 a 2.18) y la mortalidad por enfermedades del hígado (HR 6,68, IC del 95%: 4,16 -10,71). Estos riesgos no se vieron afectados por la ingesta de metabolito de un carbono. Del mismo modo, en el estudio de casos y controles, ninguno de los metabolitos del suero de un carbono se asocia con el cáncer de hígado.
Conclusiones
El presente estudio proporcionan pruebas convincentes de una asociación protectora de uno ingesta de carbono o metabolito nivel sérico sobre el riesgo de cáncer de hígado o la mortalidad por enfermedad hepática
Visto:. Schwartz LM, Persson CE, Weinstein SJ, Graubard BI, Freedman ND, Männistö S, et al. (2013) Consumo de alcohol, de un carbono metabolitos, cáncer de hígado y enfermedades del hígado mortalidad. PLoS ONE 8 (10): e78156. doi: 10.1371 /journal.pone.0078156
Editor: Erica Villa, Universidad de Módena & amp; Reggio Emilia, Italia |
Recibido: 14 Junio, 2013; Aceptado: September 17, 2013; Publicado: 28 Octubre, 2013
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Financiación:. El estudio fue financiado por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo bien establecido tanto para la enfermedad hepática y cáncer de hígado [1] - [5]. El alcohol afecta adversamente la absorción de metabolitos de un carbono, que puede afectar la metilación del ADN y conducir a la inestabilidad genómica y la expresión de oncogenes modificado [6] - [8]. El folato y otros metabolitos de un carbono actúan como co-factores esenciales en las enzimas que catalizan de un carbono reacciones de transferencia de [9]. Durante varios tipos de cáncer, ácido fólico y el consumo de alcohol se han estudiado de forma conjunta con resultados variables [10] - [12]. El riesgo de cáncer de hígado y enfermedad hepática asociada con metabolitos de un carbono y alcohol, sin embargo, no ha sido ampliamente investigada. Recientemente, un estudio realizado por nuestro grupo sugirió que el efecto del alcohol en mayor riesgo de incidencia de cáncer de hígado puede ser mejorada mediante el consumo de ácido fólico [13].
El presente estudio trata de evaluar el efecto del consumo de alcohol y de uno metabolito de carbono (ácido fólico, cisteína, vitamina B6, riboflavina, vitamina B12 y metionina) de admisión en la incidencia de cáncer de hígado y la mortalidad por enfermedad hepática en el alfa-tocoferol, beta-caroteno Prevención del cáncer (ATBC) Estudio. Además, un estudio de casos y controles anidados examinó los efectos de los niveles séricos de los niveles de metabolitos de un carbono y el consumo de alcohol en el desarrollo de cáncer de hígado.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
escrito el consentimiento informado fue proporcionada por todos los participantes en el estudio. El estudio fue aprobado por los comentarios de los consejos institucionales del Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, Maryland, Estados Unidos, y el Instituto Nacional de Salud Pública, Helsinki, Finlandia.
Población de estudio
Como se ha descrito anteriormente, el Estudio de Prevención del cáncer ATBC se llevó a cabo en Finlandia como un proyecto conjunto entre el Instituto Nacional del cáncer y el Instituto Nacional de Salud Pública de Finlandia [14]. Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ensayo de prevención primaria para determinar si la suplementación diaria con
dl
acetato -α-tocoferol (50 mg /día),
todo-trans
-β-caroteno (20 mg /día), o ambos, podría reducir la incidencia de cáncer de pulmón o de otros tipos de cáncer en los hombres fumadores. Los hombres (n = 29,133) entre las edades de 50 y 69 años que viven en el suroeste de Finlandia fueron reclutados entre los años 1985 y 1988 y asignados a 1 de 4 grupos en un diseño factorial 2 x 2. La intervención terminó el 30 de abril de 1993, sin embargo determinación del cáncer a través del Registro de Cáncer de Finlandia está aún en curso
.
casos de cáncer de hígado de incidentes (n = 208) con diagnóstico hasta el 31 de diciembre de 2009 fue identificado a través del Registro de Cáncer de Finlandia utilizando código topográfico 155 del 9
ª revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE). las muertes por enfermedades del hígado (n = 239) hasta el 31 de diciembre de 2009 fue identificado a través del Registro Finlandés de Causas de Muerte utilizando el código 571 de la CIE-8 y la CIE-9 y códigos K70-K77 para la CIE-10. Ocho participantes que desarrollaron cáncer de hígado incidente, pero murieron de la enfermedad de hígado sólo se incluyeron en el análisis de cáncer de hígado. Después de excluir a los individuos con los datos que faltan cuestionario y 28 hombres con la percepción subjetiva de la historia de la cirrosis al inicio del estudio, los casos de cáncer de hígado 194 incidentes y 213 muertes por enfermedades del hígado estaban disponibles para el análisis de una cohorte de 27.086 habitantes personas.
Dentro de la anidada estudio de casos y controles, los casos de cáncer de hígado incidente fueron diagnosticados hasta el 30 de abril de 2002. los casos fueron emparejados 01:01 con controles que estaban vivos y libres de cáncer en el momento que se identificó el caso. Los factores de apareamiento fueron la edad (a menos de 5 años) y la fecha del sorteo de suero (dentro de los 30 días). Después de excluir que faltan datos de los cuestionarios y los datos de suero, 95 casos y 103 controles estaban disponibles para el análisis.
Datos
Cuestionario
Al inicio del estudio, todos los participantes completaron un cuestionario factor de riesgo general que incluye consultas relativas suplemento de la vitamina utilizar. Los participantes también completaron un cuestionario de frecuencia de alimentos (FFQ) para medir el consumo de la dieta habitual en los últimos 12 meses. El CFA se completó en un 93% de los participantes en el estudio. La reproducibilidad y validez se ha informado anteriormente [15]. ingesta metabolito se estimó a partir de datos de composición de alimentos del Instituto Nacional de Salud Pública. La ingesta total para cada metabolito de un carbono se calculó como la ingesta dietética ajustados en función de la energía utilizando el método residual más consumo complementario [16].
suero mediciones de metabolitos de un carbono
Los participantes del estudio proporcionaron en sangre en ayunas muestras antes de la aleatorización intervención de brazo. Las muestras de suero fueron almacenadas a -70 ° C antes de su análisis en el período 2005-2006. Los niveles séricos de ácido fólico y vitamina B12 se determinaron por radioinmunoensayo (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA, USA) en el laboratorio del Dr. Jacob Selhub en la Universidad de Tufts, Boston, MA. El director de la forma activa de la vitamina B6, piridoxal 5'-fosfato, se determinó utilizando el método apoenzima tirosina descarboxilasa [17] mientras que las concentraciones de cisteína y homocisteína se midieron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) [18]. La riboflavina se midió usando HPLC con detección fluorimétrica [19]. Cada lote contenidos igualada pares de casos y controles, que colocan uno al lado del otro en un orden aleatorio. Seis muestras de control de calidad ciegos que se derivan de un grupo de suero también se incluyeron en cada lote. Dentro de coeficientes de variación discontinua, con base en 150 muestras de control de calidad, se calcularon utilizando componentes anidados de análisis de la varianza en los datos de control de calidad transformados logarítmicamente [20]. Los coeficientes de variación fueron del 6,2% para el ácido fólico, 4,5% para la vitamina B6, el 7,1% de la vitamina B12, el 6,3% de cisteína, un 4,8% de la riboflavina, y el 6,2% de la homocisteína.
Virus de la hepatitis B (VHB) el estado se determinó probando la presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) mediante un inmunoensayo enzimático (Bio-Rad Laboratories, Redmond, WA). virus de la hepatitis C (VHC) el estado se determinó mediante pruebas de anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) utilizando una enzima-ensayo inmunoenzimático (Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, NJ).
Los análisis estadísticos
Categorización de ácido fólico, la cisteína, la vitamina B6, la riboflavina, la vitamina B12, metionina, y el alcohol se basó en la ingesta total ajustada a la línea de base dividida en terciles dentro de toda la cohorte. Riesgos proporcionales de Cox modelos de regresión se utilizaron para calcular los coeficientes de riesgo (HR) y el 95% intervalos de confianza (IC). Los modelos se ajustaron por edad (edad continua en la aleatorización), la educación (& lt; 12 años, ≥12 años), el tabaquismo (& lt; 30 paquetes-año, 30-43 años-paquete, & gt; 43 paquetes-año), la masa corporal index (BMI) (& lt; 25 kg /m
2, 25-29 kg /m
2, ≥ 30 kg /m
2), la diabetes (si, no) y el grupo de estudio (α- tocoferol, β-caroteno, tanto, tampoco). Además, se calcularon los CRI para la relación entre el consumo de alcohol y el cáncer de hígado y enfermedades del hígado, estratificada por terciles de ingesta de metabolito de un carbono. pruebas de coeficiente de riesgo para la interacción a través de terciles de consumo de metabolito de un carbono se calcula en base a términos de productos cruzados con el consumo de alcohol. Las pruebas de tendencia se calcularon mediante la asignación de cada participante el valor mediano dentro de cada tercil y entrar en ese valor como una variable continua en el modelo multivariado ajustado.
En el análisis de casos y controles, los niveles séricos de ácido fólico, cisteína, vitamina B6, riboflavina, vitamina B12, la homocisteína y el consumo de alcohol se dividieron en terciles y mediana de los niveles, sobre la base de los controles. Ambos modelos de regresión logística condicional e incondicional se utilizaron para determinar la odds ratio (OR) y el IC del 95% para las asociaciones entre el alcohol y los metabolitos de un carbono y la incidencia de cáncer de hígado. Los modelos se ajustaron por brazo de estudio, la edad, el VHB y VHC. Además, se calcularon los OR para la ingesta de alcohol mediana y el nivel de metabolito de un carbono en suero en un análisis de la interacción de ajustar por brazo de estudio, VHB y VHC. También se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson entre los niveles séricos y los niveles de ingesta de los metabolitos de un carbono.
La asunción de riesgos proporcionales se verificó utilizando un modelo de interacción en tiempo. La significación estadística se estableció en p & lt; 0,05 en base a dos pruebas parciales. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, Carolina del Norte).
Resultados
Las características de la población de los participantes en el estudio por tercil de cada metabolito de un carbono y alcohol el consumo se muestran en la Tabla 1. las personas en el tercil más alto de consumo de alcohol tenían un mayor índice de masa corporal, más años de educación y había acumulado más años-paquete de tabaco. Las personas en los más altos terciles de ingesta de metabolito de un carbono tenían un mayor índice de masa corporal y eran más propensos a tener diabetes.
La Tabla 2 muestra los resultados del análisis que examina los efectos del alcohol y la ingesta de metabolito de un carbono en la incidencia de cáncer de hígado y la mortalidad por enfermedades del hígado. El aumento de la ingesta de alcohol se asoció con un mayor riesgo de cáncer de hígado (p-tendencia = 0,02) con un aumento significativo del riesgo en el tercil superior (HR 1,52, IC del 95% 1.6 a 2.18). Ninguno de los metabolitos de un carbono, sin embargo, se asociaron significativamente con la incidencia de cáncer de hígado
El aumento de los niveles de ingesta de alcohol también se asoció significativamente con un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad hepática. (P-tendencia & lt; 0,0001) . Además, los más altos terciles de folato (HR 1,42, IC del 95%: 1,02 a 1,96), riboflavina (HR 1,60, IC del 95% 1.15 a 2.22) y vitamina B12 (HR 1,65, IC del 95% 1.19 a 2.30) se asociaron ingesta con un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad hepática. Por el contrario, la ingesta de cisteína fue inversamente, pero no significativamente, asociado con el riesgo (p-tendencia = 0,07). La ingesta de vitamina B6 y metionina tenían ninguna asociación con la mortalidad por enfermedad hepática.
Además, se examinaron las interacciones entre el alcohol y los metabolitos de un carbono por sus efectos sobre la incidencia de cáncer de hígado y la mortalidad por enfermedades del hígado. Ninguna de las interacciones fueron estadísticamente significativas (datos no mostrados).
En el análisis de casos y controles, se examinaron las relaciones de consumo de alcohol y los niveles de metabolitos en suero de un carbono con cáncer de hígado. Como se muestra en la Tabla 3, los resultados del análisis de regresión logística incondicional encontraron ninguna de las relaciones fueron significativas. El análisis de regresión logística condicional también se encontró ninguna relación significativa (datos no mostrados). Además, las interacciones entre el alcohol y metabolitos de carbono en suero de uno se examinaron en relación con el cáncer de hígado, pero ninguno fue estadísticamente significativa (datos no mostrados).
Los coeficientes de correlación de Pearson que examinan la correlación entre la ingesta y los niveles séricos niveles de metabolitos de un carbono eran estadísticamente significativas a excepción de cisteína (coeficiente de correlación de 0,10, p = 0,18), con coeficientes que van desde 0,31 para la vitamina B6 a 0,64 para la vitamina B12.
Discusión
En el estudio actual, el consumo de alcohol se asoció positivamente con un mayor riesgo tanto de la incidencia de cáncer de hígado y enfermedades del hígado mortalidad, como se había previsto. Ninguno de los metabolitos de un carbono se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de hígado, sin embargo. Por el contrario, ácido fólico, riboflavina y vitamina B12 ingestas se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad hepática. El examen de los niveles séricos de metabolitos de un carbono en relación con el cáncer de hígado se encontró ninguna relación significativa.
metabolismo de un carbono, llevada a cabo por vías bioquímicas relacionadas que involucran la interacción de las vitaminas del complejo B, la homocisteína y metionina, es crítico para la síntesis de ADN y S-adenosilmetionina, un donante de metilo para muchas reacciones, incluyendo la metilación del ADN [21]. Mientras que el ácido fólico y la metionina son importantes fuentes de la dieta de grupos metilo, el alcohol es conocido antagonista del ácido fólico que pueden interferir con la absorción de folato tanto y el metabolismo [22], [23].
Mientras que varios estudios experimentales en animales han demostrado que agota uno metabolitos -electrodos están asociados con el riesgo de carcinoma hepatocelular (HCC), sólo un estudio de casos y controles humana hasta la fecha se ha encontrado que los niveles de folato en suero a ser inversamente asociados con el cáncer de hígado [24]. Además, una interacción entre el consumo de alcohol y la ingesta de folato sobre el riesgo de HCC ha sido encontrado previamente por nuestro grupo [13]. El estudio previo, realizado en la cohorte de los NIH-AARP Dieta y Salud Estudio en los Estados Unidos, sugiere que una mayor ingesta de folato podría aminorar el efecto del consumo de alcohol en el desarrollo de HCC. Esos resultados no fueron replicados directamente en el presente estudio, tal vez debido a las diferencias en las poblaciones de estudio y la ingesta de folato en general. En el estudio de los NIH-AARP realizado en los EE.UU., los terciles de ingesta de folato fueron: 1) & lt; 419,2 g /día, 2) 419,2 a 736,9 g /día, 3) & gt; 736,9 g /día, mientras que en el presente estudio, la terciles de ingesta de folato fueron: 1) & lt; 304,9 g /día, 2) 304,9 a 356,0 g /día, 3) & gt; 356,0 g /día. Los niveles considerablemente más bajos de ingesta de folato en el estudio ATBC realizado en Finlandia puede ser debido a una menor ingesta de folato en Finlandia que en los EE.UU. Además, Finlandia no practica la fortificación de folato en la dieta. Por el contrario, la ejecución del programa de fortificación de folato de Estados Unidos en 1998 se ha traducido en un aumento de la ingesta de ácido fólico medias en los Estados Unidos de aproximadamente 190 mg /día [25].
Además de las diferencias en los hábitos alimentarios, tabaquismo y los patrones de consumo también diferían en los estudios de NIH-AARP y ATBC. Todos los hombres del estudio ATBC fumaban 5 o más cigarrillos por día al inicio del estudio, mientras que en el estudio de los NIH-AARP 35% de los participantes no eran fumadores. Los fumadores se sabe que tienen bajos niveles séricos de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, posiblemente debido a un efecto negativo de los componentes del humo del tabaco sobre el metabolismo de un carbono [26] - [28]. En el estudio ATBC, el 11% de los participantes eran no bebedores y el 11% informó que consumen más de tres vasos de alcohol por día (42 gramos), mientras que en la cohorte de los NIH-AARP 24% de los participantes informaron no haber consumido alcohol y sólo el 8% informaron beber más de 3 bebidas por día. El aumento global de la prevalencia de bebedores y los bebedores con un mayor consumo de alcohol puede haber disminuido aún más los niveles de metabolitos de un carbono
.
Mientras que la ingesta de metabolitos de un carbono no se asociaron con el desarrollo de cáncer de hígado, la ingesta de varios metabolitos se asocian con un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad hepática. Es posible que estos resultados se deben a los hombres con enfermedad hepática existente al inicio del estudio que recibe la asesoría para aumentar su ingesta de vitaminas B para evitar deficiencias asociadas con daño hepático. Aunque los hombres con cirrosis fueron excluidos de participar en el estudio, otras formas de enfermedad hepática no fueron criterios de exclusión.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen el uso tanto de un diseño prospectivo para examinar la ingesta de metabolito de un carbono, y de casos y controles anidados diseñar para examinar los niveles séricos de metabolitos de un carbono. El presente estudio también fue capaz de ajustar para VHB y VHC que se conocen factores de riesgo para la enfermedad hepática y cáncer de hígado. Las limitaciones del estudio incluyen tener más bien un pequeño número de caso, una población restringida a varones fumadores de cigarrillos y la determinación de la ingesta alimentaria mediante un cuestionario de frecuencia de alimentos en lugar de un registro dietético de 24 horas. Además, la inclusión de los ex bebedores en la categoría de no beber alcohol puede haber sesgado las estimaciones hacia la nula. Como resultado de ello, se debe tener precaución cuando se trata de extrapolar los resultados a otras poblaciones
.
Como un estudio previo en la cohorte de los NIH-AARP encontró una asociación inversa entre la ingesta de ácido fólico y el riesgo de carcinoma hepatocelular entre los consumidores de alcohol, pero el estudio actual no, debe ampliarse la investigación sobre el tema.
Reconocimientos
los autores agradecen al Dr. Jacob Selhub (Universidad de Tufts) para su supervisión de los ensayos de biomarcadores de un carbono.