Extracto
El gen hOGG1 cataliza la escisión de bases y la eliminación de los aductos de daño en el ADN modificados. Se puede jugar un papel importante en la prevención de la carcinogénesis. Ser
326Cys polimorfismo localiza en el exón 7 del gen hOGG1. Se presenta en forma de una sustitución de aminoácido, de serina a cisteína, en el codón 326. Varios estudios epidemiológicos de la asociación se han realizado sobre este polimorfismo y su relación con el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, los resultados han sido contradictorios. Para resolver este conflicto, se realizó un meta-análisis sobre la asociación entre este polimorfismo y el cáncer de próstata, teniendo en cuenta la raza, país, las fuentes de los controles, y el hábito de fumar. Un total de nueve estudios que abarcan 2779 casos y 3484 controles se incluyeron en el metanálisis actual. Aunque no se encontró una asociación significativa entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer de próstata en el análisis agrupado, se encontró que los individuos con genotipos Ser /Cys + Cys /Cys tener mayor riesgo de cáncer de próstata si también eran fumadores (OR = CI 2,66, 95% = 1,58-4,47) más que los no fumadores (OR = 2,18, IC 95% = 1.13 a 4.19), en comparación con aquellos con Ser /Ser genotipo. En conclusión, nuestro meta-análisis demuestra que hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo es un factor de riesgo para el cáncer de próstata en los fumadores. Se necesitan más estudios para confirmar esta relación
Visto:. Xu B, N Tong, Chen S-Q, Y Yang, Zhang X-W, Liu J, et al. (2012) Contribución de hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo para el desarrollo de cáncer de próstata en los fumadores: Meta-Análisis de Casos 2779 y 3484 controles. PLoS ONE 7 (1): e30309. doi: 10.1371 /journal.pone.0030309
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 10 Agosto, 2011; Aceptado: 13 de diciembre de 2011; Publicado: 18 Enero 2012
Derechos de Autor © 2012 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81.070.592) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2009275). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
daños
ADN oxidativo está implicado en la carcinogénesis. Esto causa mutaciones que pueden inactivar los genes supresores de tumor y activar oncogenes. La forma principal de la aducción de ADN inducida por el daño oxidativo es de 8-OH-DG (8-hidroxi-2-desoxiguanina) y el aumento de 8-OH-DG formación en los resultados de ADN en la mutagénesis y la carcinogénesis [1]. A glicosilasa de ADN /liasa apurinic-apyrimidinic codificada por el glicosilasa oxoguanina humana 1 (hOGG1) gen cataliza la escisión de bases modificadas y la eliminación de los aductos de 8-OH-dG y se ha planteado la hipótesis de que desempeñar un papel importante en la prevención de la carcinogénesis [2 ].
el cáncer de próstata es el más común de malignidad-diagnosticado en hombres de edad avanzada en los países desarrollados, y la incidencia aumenta cada año. los mecanismos de reparación de ADN deficientes pueden jugar un papel en el aumento relacionado con la edad en el riesgo de cáncer de próstata, al permitir eventos de daño de ADN cancerígeno para acumulan sin corregir. Mayores niveles de 8-OH-dG y regulación a la baja de hOGG1 también se han observado en la hiperplasia prostática benigna (BPH) y el cáncer de próstata.
Las variaciones en el gen hOGG1 han sido identificados y las actividades de reparación de las proteínas variantes tener ha evaluado en varios estudios. Una de las variaciones más frecuentemente analizado es en el exón 7 del gen hOGG1, que toma la forma de una única sustitución de aminoácidos, a partir de serina a cisteína en el codón 326 (Ser
326Cys, rs1052133). La proteína codificada por el hOGG1 Ser
326 alelo mostró mucho más la actividad de reparación del ADN que codificada por Cys
326 alelo
in vitro
[3]. También ha habido varios estudios epidemiológicos relativos a la asociación entre esta variación y el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, los resultados no han sido concluyentes. Por ejemplo, Chen et al. encontrado que los portadores con la Cys
326 alelo tenían un aumento significativo del riesgo de cáncer de próstata, pero Xu et al. encontrado que los sujetos con Cys
326 alelo tenían un riesgo reducido de cáncer de próstata. Por esta razón, se realizó un meta-análisis sobre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata, teniendo en cuenta ciertas características de los sujetos y estudios, como la raza, país, fuente de controles y el hábito de fumar. Creemos que esto nos ayudará a entender mejor el riesgo de cáncer de próstata.
Materiales y Métodos
Publicación de búsqueda
Las dos bases de datos bibliográficas en línea (PubMed y Embase) fueron consultados con la siguiente estrategia de búsqueda: "oxoguanina glicosilasa humana 1, hOGG1 o OGG1, Hogg o OGG," "polimorfismo o variante," y "el cáncer de próstata o de la próstata neoplasia" (última búsqueda se actualizó el 27 de octubre, 2011). Se incluyeron los estudios originales en Inglés en hOGG1 polimorfismo en el cáncer de próstata; opiniones, editoriales y cartas fueron excluidos. Todas las referencias de las revisiones pertinentes y los artículos elegibles que nuestra búsqueda recuperados fueron revisados cuidadosamente.
Los criterios de inclusión y los datos de la abstracción
Dos investigadores buscaron en la literatura y extrajeron los datos de forma independiente. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (i) Cada estudio tenía que discutir o inquietud hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata. (Ii) En cada estudio se tuvo que usar un diseño de casos y controles. (Iii) En cada estudio se tuvo que contener información sobre la frecuencia del genotipo disponibles que podrían ayudar a los técnicos deducen los resultados de los trabajos. Para cada uno de los estudios de casos y controles elegibles, se recogieron los siguientes datos: el apellido del primer autor, año de publicación, país de origen de los sujetos, la raza de los sujetos, las fuentes de los controles, el tabaquismo de los sujetos, el número de genotipo casos y controles, y el estado de equilibrio de Hardy-Weinberg.
el análisis estadístico
la asociación entre hOGG1 diferentes genotipos (incluyendo la comparación de heterocigotos (Ser /Cys vs Ser /Ser) y los homocigotos comparación (Cys /Cys vs. Ser /Ser), el modelo genético dominante (Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser) y el modelo genético recesivo (Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser)) y la susceptibilidad al cáncer de próstata se midió mediante el odds ratio crudo (OR) con un intervalo de confianza del 95% relacionado (IC). Un χ
Q-test basado en 2 se utilizó para comprobar la heterogeneidad del estudio actual y determinar los métodos de cálculo de OR. Si
P Hotel & gt; 0,05 para un
Q
dada test indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, a continuación, las RUP resumen se calcularon utilizando el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel ). De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). La importancia de la OR combinado se determinó utilizando el
Z
-test, y
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los análisis de subgrupos también se llevaron a cabo sobre la base de raza sometida, país, fuente de controles y tabaquismo. La potencia estadística se calculó utilizando el software de PS (http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize).
El sesgo de publicación se determinó mediante la prueba de regresión lineal de Egger por Visual la inspección del gráfico en embudo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata 10.0 (StataCorp LP, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Características del estudio
Características de los estudios elegibles se presentan en la Tabla 1 [4] - [12]. En total, 6.968 documentos fueron recuperados mediante la búsqueda de los términos mencionados anteriormente (PubMed: 3.464 y Embase: 3.504). El proceso de selección de los estudios se muestra en la Fig. 1. Se incluyeron nueve estudios con 2779 casos y 3484 controles en el presente meta-análisis ,,,,,,,, [4-12].
Cuatro estudios se habían llevado a cabo en los caucásicos , uno de los asiáticos, un estudio sobre los africanos, y tres en poblaciones mixtas (caucásicos y afroamericanos). Seis estudios fueron basados en la población ,,,,, [4,5,8,10-12]. Los otros eran basado en el hospital ,, [6,7,9]. En los estudios basados en el hospital, los controles fueron seleccionados de entre los pacientes sin ningún signo de cualquier tipo de cáncer. La distribución de genotipos entre los controles fue consistente con el equilibrio de Hardy-Weinberg en todos los estudios, excepto dos, [8,9]. la información recopilada dos estudios sobre los posibles factores de confusión como el consumo de tabaco, [4,6]. De esta manera, la asociación entre el polimorfismo Ser326Cys y el cáncer de próstata se evaluó por separado entre los fumadores y los no fumadores. Sin embargo, estos dos estudios sólo proporcionaron los datos de frecuencia con respecto a Ser /Cys + Cys /Cys y Ser /Ser genotipos. Por esta razón, sólo una comparación de Ser /Cys + Cys /Cys vs Ser /Ser se llevó a cabo.
El metanálisis
Los principales resultados de este estudio sobre la asociación entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo y se muestran en la Tabla 2. en general, el riesgo de cáncer de próstata, no se observó ninguna asociación significativa con el cáncer de próstata utilizando un modelo de efectos aleatorios en las comparaciones de Ser /Cys a Ser /Ser (OR = 1,09, 95 % IC: 0,93-1,28;
P
heterogeneidad /
P = 0,047
/0.409), Cys /Cys vs Ser /Ser (OR = 0,91, IC del 95%: 0,55 -1.52;
P
heterogeneidad /
P
= & lt; 0,001 /0,449), Ser /Cys + Cys /Cys vs Ser /Ser (OR = 1,12, IC del 95% : 0,92 a 1,37;
P
heterogeneidad /
P = 0,002
/0,271), o Cys /Cys vs Ser /Cys + Ser /Ser (OR = 1,03, 95% IC: 0,66 a 1,60;
P
heterogeneidad /
P
= & lt; 0,001 /0,913) en el análisis agrupado (figura 2).. No hemos encontrado ningún resultado significativo cuando se estratificó los estudios por su raza, país, o la fuente de los controles.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
El genotipo de la información Ser
326Cys polimorfismo estratificada por el consumo de tabaco estaba disponible en dos artículos. Como se muestra en la Fig. 3, los individuos con Ser /Cys genotipos + Cys /Cys mostraron más pronunciado aumento en el riesgo de cáncer de próstata si eran fumadores (OR = 2,66, IC del 95% = 1,58-4,47;
P
heterogeneidad /
P = 0,365
/0.019) más que los no fumadores (OR = 2,18; IC del 95% = 01.13 a 04.19;
P
heterogeneidad /
P = 0,995
/. & lt; 0,001), en relación con aquellos con el genotipo Ser /Ser
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
análisis y la publicación sesgo Sensibilidad
Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de cada estudio en el OR agrupado por omisión del individuo estudios. Como se muestra en la Fig. 4, los resultados sugirieron que ningún estudio individual afectaría significativamente el quirófano general. gráficos de embudo y la prueba de Egger (Fig. 5) se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación. Los resultados indicaron que no había evidencia de sesgo de publicación (
t = 2,08
,
P = 0,076 para
Ser /Cys vs Ser /Ser).
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log [OR] = logaritmo natural de O. línea horizontal, significa magnitud del efecto.
Discusión
El papel potencial de hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo como determinante del riesgo de cáncer de próstata se investigó en una muestra de 6263 los sujetos de nueve estudios de casos y controles publicados. Sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró bajo cualquier modelo genético en el análisis global. Desde que se encontró el hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo ocurrir con frecuencia en las poblaciones humanas, se han realizado y publicado estudios sobre este polimorfismo y el riesgo de cáncer. Xu et al. encontrado primero este polimorfismo que se asocia con el riesgo de cáncer de próstata en una población caucásica en 2002 [5]. Después de eso, varios investigadores duplican su trabajo en diferentes poblaciones. Sin embargo, los resultados seguían siendo confuso, incluso dentro de la misma población. Mientras estábamos preparando el presente estudio, un meta-análisis para este mismo polimorfismo fue publicado por Zhang et al. El estudio incluyó a 8 papeles con 2584 casos y 3234 controles, y se encontró una asociación entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo y el cáncer de próstata en una población africana-Cáucaso-mixta. En el estudio actual, se recuperaron 9 papeles con más temas y también estratificaron los análisis no sólo por la raza, sino también por país, fuente de controles y tabaquismo. Se encontró que la Cys
326 alelo se asoció con un aumento en el riesgo más pronunciado de cáncer de próstata en los fumadores que en no fumadores.
hOGG1 es una proteína clave implicada en la reparación por escisión de base. Se reconoce y lesiones impuestos sobre el consumo de oligodesoxinucleótidos con daño en el ADN. Recientemente, los estudios han sugerido que el hOGG1 Cys
326 alelo puede estar asociada con un mayor riesgo y la severidad de muchos tipos de cáncer [13]. Estos resultados son propensos a apoyar la hipótesis de que un hOGG1 mínimamente activa * Cys
326 allozyme carece de la capacidad para reparar el daño del ADN inducido por sustancias químicas ambientales en la carcinogénesis. Sin embargo, la función de reparación exacta asociado con este polimorfismo no está claro. Kohno et al. observó que la Cys
326 alelo era menos capaz de complementar una cepa de reparación deficiente de la Ser
326 alelo, mientras Dherin et al. no encontraron diferencias significativas en la actividad enzimática de proteínas hOGG1 in vitro, [3,14]. Janssen et al. encontró que la actividad de reparación del ADN de hOGG1 en los linfocitos no era dependiente de la Ser
326Cys polimorfismo [15]. Nuestros resultados mostraron que la hOGG1 Cys
326 alelo no se asoció con el riesgo de cáncer de próstata, lo que confirma que la actividad enzimática de hOGG1 no podría determinarse por Ser
326Cys polimorfismo solo. Más bien, es posible que otros factores de confusión pueden interactuar con este polimorfismo en el proceso de reparación del ADN.
A pesar de que se ha encontrado el tabaquismo estar involucrado en muchos tipos de cáncer y es una de las principales causas de cáncer relacionados muerte, su papel en el cáncer de próstata sigue siendo mal definida [16]. Recientemente, un meta-análisis de 24 estudios prospectivos de cohorte encontró fumar para ser asociado con un mayor riesgo de desarrollar y morir de cáncer de próstata [17]. Ngo et al. También se encontró que fumar no sólo predijo de forma independiente los volúmenes tumorales mayores y más altas calificaciones en el cáncer de próstata, sino también un mayor riesgo de recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical [18]. Además, se encontró de fumar para tener un efecto destructivo sobre el ADN [19]. En el presente estudio, la interacción gen-ambiente también fue investigado entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo, el tabaquismo y el riesgo de cáncer de próstata. Se encontró que el efecto del riesgo de Ser /Cys genotipos + Cys /Cys fue más pronunciado entre los fumadores que entre los no fumadores. Los poderes de los análisis de subtipos fueron 0,60 en el grupo de no fumador y 0,95 en el grupo de fumadores, lo que sugiere una interacción entre el polimorfismo hOGG1 y el tabaquismo con respecto al cáncer de próstata. Este tipo de interacción es razonable teniendo en cuenta que la proteína hOGG1 protege las células contra las especies reactivas del oxígeno y aductos de ADN que pueden ser causados por el de fumar cigarrillos. El alelo Cys326 se ha informado de que se asocia con una disminución de la actividad de reparación del ADN. Por esta razón, este alelo se piensa que es un factor de riesgo para los fumadores.
El presente estudio tiene algunas deficiencias que deben ser abordados. En primer lugar, los EE.UU., Canadá y poblaciones australianas fueron clasificados como de raza caucásica. Sin embargo, las poblaciones en estas áreas se componen tanto de los pueblos indígenas y muchos tipos de inmigrantes, y no todos los estudios mencionaron los ancestros de sus participantes con claridad. En segundo lugar, los controles no fueron uniformes tampoco. En los estudios basados en el hospital, la mayoría de los controles eran pacientes con HBP. Algunos individuos en el grupo de control podrían ser propensos a desarrollar cáncer en los años siguientes, aunque no mostraron síntomas clínicos en el momento de la investigación. sesgo de clasificación errónea puede provocar distribución de los genotipos desviado en los controles. A pesar de estos, la presente meta-análisis también tenía algunas ventajas sobre los estudios anteriores. Por primera vez, se realizó un meta-análisis sobre hOGG1 polimorfismo en la susceptibilidad al cáncer de próstata, mientras que teniendo en cuenta posibles factores de confusión, tales como el consumo de tabaco, mediante el sondeo de los resultados de todos los estudios independientes publicados. El poder estadístico del análisis es mayor que la de un solo estudio, aunque sigue siendo relativamente pequeño. La calidad de los estudios incluidos en el metanálisis fue satisfactoria y perfectamente cumplieron con los criterios de inclusión.
En conclusión, nuestro meta-análisis demuestra que hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo es un factor de riesgo para el cáncer de próstata en los fumadores . Se necesitan más estudios para confirmar la relación. Creemos que estos resultados fomentarán la comprensión global de la asociación entre el polimorfismo hOGG1 y el riesgo de cáncer de próstata con respecto al gen-gen y gen-medio ambiente.