Extracto
El modelo de Hopfield asimétrica se utiliza para simular la dinámica de señalización en las redes reguladoras de genes. El modelo permite una asignación directa de un patrón de expresión génica en estados atractor. Se analizan distintas estrategias de control dirigidas a alterar los patrones de uso de los campos locales atractor selectivos que representan las intervenciones terapéuticas. Las estrategias de control se basan en la identificación de señalización
cuellos de botella
, que son nodos individuales o grupos fuertemente conectados de nodos que tienen un gran impacto en la señalización. Proporcionamos un teorema con límites en el número mínimo de nodos que garanticen el control de los cuellos de botella que consisten en componentes fuertemente conectados. Las estrategias de control se aplican a la identificación de conjuntos de proteínas que, cuando se inhibió, interrumpir selectivamente la señalización de las células cancerosas preservando al mismo tiempo la señalización de las células normales. Utilizamos un no específica validada experimentalmente y una red de regulación de genes específico de célula B montado algorítmicamente-reconstruido a partir de datos de expresión génica para modelar la señalización de cáncer en las células pulmonares y B, respectivamente. Entre los objetivos potenciales identificados aquí están TP53, FOXM1, BCL6 y SRC. Este modelo podría ayudar en el diseño racional de nuevas intervenciones terapéuticas sólidas basadas en nuestro conocimiento cada vez mayor de las redes de señalización de genes compleja
Visto:. Szedlak A, G Paternostro, Piermarocchi C (2014) El control de Hopfield asimétricas Redes y Aplicación al cáncer atractores. PLoS ONE 9 (8): e105842. doi: 10.1371 /journal.pone.0105842
Editor: Mariko Okada (Hatakeyama), Rikagaku Kenkyusho Centro de Alergia e Inmunología, Japón
Recibido: 10 Junio, 2014; Aceptado: July 24, 2014; Publicado: 29 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Szedlak et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Los autores reconocen el apoyo del Programa de Investigación Médica Dirigido por el Congreso (DOD, http://cdmrp.army.mil) Investigación del Cáncer del Pulmón (W81XWH -12-1-0233) y NIH /NCI (Grant 1R41CA174059-01). Salgomed Inc., prestó apoyo en forma de salarios de los autores G. P. y C. P., pero no tenía ningún papel adicional en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Las funciones específicas de estos autores se articulan en la sección 'autor' contribuciones
Conflicto de intereses:. A. S. declara intereses en competencia. G. P. y C. P. son miembros de la junta y oficiales de Salgomed Inc. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
La visión detrás de la biología de sistemas es que compleja interacciones y propiedades emergentes determinan el comportamiento de los sistemas biológicos. Muchas de las herramientas teóricas desarrolladas en el marco de modelos de vidrio de espín son muy adecuadas para describir las propiedades emergentes, y su aplicación a grandes redes biológicas representa un enfoque que va más allá de la localización de la conducta de unos pocos genes o metabolitos en una vía. El modelo de Hopfield [1] es un modelo de vidrio de espín que se introdujo para describir las redes neuronales, y que es solucionable mediante la teoría de campo medio [2]. El caso asimétrico, en el que la interacción entre las vueltas se puede ver como se indica, también se puede resolver exacty en algunos límites [3]. El modelo pertenece a la clase de las redes neuronales atractor, en el que los espines evolucionan hacia patrones atractor almacenados, y se ha utilizado para modelar procesos biológicos de gran interés actual, tales como la reprogramación de las células madre pluripotentes [4]. Por otra parte, se ha sugerido que un sistema biológico en un estado de enfermedad crónica o resistente a la terapia puede ser visto como una red que ha quedado atrapados en el atractor patológica Hopfield [5]. Una clase similar de los modelos está representado por azar booleanos redes [6], que fueron propuestos por Kauffman para describir la regulación de genes y los estados de expresión en las células [7]. Las diferencias y similitudes entre el tipo Kauffman y Hopfield de tipo redes aleatorias se han estudiado durante muchos años [8] - [11]
En este trabajo, consideramos un modelo de Hopfield asimétrica construida a partir real (incluso si. [12], [13]) redes celulares incompletas, y que en el mapa los estados de espín atractor de datos de expresión génica de las células normales y cancerosas. Nos centraremos en la cuestión de
mando de control estado final de una red (después de un período transitorio)
el uso de campos externos locales que representan a las intervenciones terapéuticas. En gran medida, el determinante final del fenotipo celular es el patrón de expresión y la actividad de todas las proteínas dentro de la célula, que está relacionado con los niveles de transcritos de ARNm. Microarrays de medir los niveles de todo el genoma de la expresión del ARNm que por lo tanto pueden ser considerados una captura aproximada del estado de la célula. Este estado es relativamente estable, reproducible, único a tipos de células, y puede diferenciar las células cancerosas de las células normales, así como diferenciar entre diferentes tipos de cáncer [14], [15]. De hecho, hay pruebas de que existen atractores en los estados de expresión de genes, y que estos atractores se puede llegar por diferentes trayectorias y no sólo por un único programa transcripcional [16]. Mientras que el paradigma atractores dinámico se ha propuesto originalmente en el contexto de developement celular, la similitud entre celular
ontogénesis
, es decir, el developement de diferentes tipos de células, y
oncogénesis
, es decir, el proceso en virtud del cual las células normales se transforman en células de cáncer, ha sido recientemente subrayado [17]. La hipótesis principal de este trabajo es que la robustez del cáncer se basa en la solidez dinámico de señalización en una red celular subyacente. Si el estado canceroso de rápido crecimiento, no controlada es un estado atractor del sistema [18], un objetivo de modelar control terapéutico podría ser el diseño de las intervenciones terapéuticas complejas basadas en combinaciones de fármacos [19] que empujan la celda fuera de la cuenca atractor cáncer [20].
Muchos autores han discutido el control de las redes de señalización biológica utilizando las perturbaciones externas complejas. Calzolari y compañeros de trabajo examinó el efecto de las señales externas complejas sobre la apoptosis de señalización [21]. Agoston y compañeros de trabajo [22] sugirieron que perturbar una red biológico complejo con la inhibición parcial de muchos objetivos podría ser más eficaz que la inhibición completa de un único objetivo, y explícitamente discuten las implicaciones para las terapias a múltiples fármacos [23]. En el enfoque tradicional para controlar la teoría [24], el control de un sistema dinámico consiste en encontrar la secuencia temporal de entrada específica necesaria para conducir el sistema a una salida deseada. Este enfoque ha sido discutido en el contexto de las redes booleanas Kauffmann [25] y sus estados atractor [26]. Varios estudios se han centrado en las propiedades globales intrínsecas de control y la organización jerárquica en redes biológicas [27], [28]. Un estudio reciente se ha centrado en el número mínimo de nodos que necesita ser tratado para lograr el control completo de una red [29]. Este estudio utilizó un marco lineal de control, un algoritmo de coincidencia [30] para encontrar el número mínimo de controladores, y un método de réplica de proporcionar una formulación analítica consistente con el estudio numérico. Por último, Cornelio
et al.
[31] se debatió cómo no linealidad en la señalización de la red permite reprogrammig un sistema a un estado atractor deseada incluso en presencia de contraints en los nodos que se puede acceder mediante un control externo. Este nuevo concepto se aplicó de manera explícita a una red de señalización de la supervivencia de las células T para identificar los posibles objetivos farmacológicos en T-LGL leucemia. El enfoque en el presente documento se basa en normas de señalización no lineales y se aprovecha de algunas propiedades útiles de la formulación de Hopfield. En particular, considerando dos estados atractor vamos a demostrar que la red se separa en dos tipos de dominios que no interaccionan entre sí. Por otra parte, el marco de Hopfield permite una asignación directa de un patrón de expresión génica en un estado atractor de la dinámica de señalización, lo que facilita la integración de datos genómicos en el modelado.
El documento está estructurado de la siguiente manera. En modelo matemático se resume el modelo y se revisan algunas de sus propiedades fundamentales. Las estrategias de control se describen las estrategias generales destinadas a interrumpir selectivamente la señalización sólo en las células que están cerca de un estado atractor cáncer. Las estrategias que hemos investigado el uso del concepto de
cuellos de botella
, que identifican los nodos individuales o grupos fuertemente conectadas de nodos que tienen un gran impacto en la señalización. En esta sección también ofrecemos un teorema con límites en el número mínimo de nodos que garantizan el control de un cuello de botella que consiste en un componente fuertemente conectado. Este teorema es útil para aplicaciones prácticas, ya que ayuda a determinar si una búsqueda exhaustiva de tal conjunto mínimo de nodos es práctico. En el cáncer de Señalización aplicamos los métodos de estrategias de control para los cánceres de pulmón y de células B. Utilizamos dos redes diferentes para este análisis. La primera es una red validada experimentalmente y no específica (es decir, las interacciones observadas se compilan de muchos experimentos realizados en los tipos de células heterogéneas) obtenido a partir de una base de datos interactome quinasa y fosfo-proteína [32] se combina con una base de datos de las interacciones entre la transcripción factores y sus genes diana [33]. La segunda red es específico de células y se obtuvo usando algoritmos de reconstrucción de la red y de la transcripción y los datos después de la traducción a partir de células B humanas maduras [34]. La red de forma algorítmica reconstruida es mucho más denso que el experimental, y las mismas estrategias de control de producir resultados diferentes en los dos casos. Por último, se cierra con conclusiones.
Métodos
Modelo matemático
Se define la matriz de adyacencia de una red compuesta por nodos como (1) en la que denota una arista dirigida de nodo al nodo. El conjunto de nodos de la red se indica mediante y el conjunto de aristas dirigidas se indica mediante. (Véase la Tabla 1 para obtener una lista de los símbolos matemáticos utilizados en el texto.) El giro de nodo en el tiempo es, e indica un gen expresado expresssed o no. Codificamos un estado atractor arbitrario con definiendo la matriz de acoplamiento [1]
(2)
El campo total en el nodo es entonces, ¿dónde está el campo externo aplicado al nodo, el cual se discutirá más adelante. El esquema de actualización en tiempo discreto se define como (3) donde es una temperatura efectiva. Para el resto del documento, consideramos el caso de modo que, y el giro es elegida al azar de si. Para mayor comodidad, y tomamos. Los nodos pueden ser actualizados de forma sincrónica, y la actualización sincrónica pueden dar lugar a ciclos límite [9]. Los nodos también se pueden actualizar por separado y en orden aleatorio (actualización anynchronous), que no da lugar a ciclos límite. Todos los resultados presentados en este documento utilizan el esquema de actualización sincrónica.
Fuente nodos (nodos
con cero grado de entrada) están fijados a sus estados iniciales por un pequeño campo externo, de modo que para todos, donde es el conjunto de nodos de origen. Sin embargo, los nodos de origen tirón si estaban destinadas directamente un campo externo. Biológicamente, se supone genes en el "top" de una red para ser controlado por elementos externos de la red
.
En la solicitud, se necesitan dos atractores. Definir estos estados y, el
normales del estado y
Estado cáncer
, respectivamente. La magnetización a lo largo del estado atractor es (4)
Tenga en cuenta que si. También definimos la magnetización estado estacionario a lo largo de estado como (5)
Hay dos maneras de modelar las células normales y cancerosas. Una forma es simplemente definir una matriz de acoplamiento diferente para cada estado atractor, (6)
Por otra parte, ambos estados atractores pueden ser codificados en la misma matriz de acoplamiento, (7): perfil
Los sistemas que utilizan las ecuaciones . 6 y 7 se conoce como el estado y dos atractor un estado atractor () (sistemas), respectivamente. Ecs. 6 y 7 son casos particulares de la forma general de Hopfield [1] (8) donde es el número de estados atractor, a menudo llevado a ser grande. Una propiedad interesante surge cuando, sin embargo. Considere una red simple compuesto por dos nodos, con un solo borde con estados atractor y, y. El único elemento distinto de cero de la matriz se
(9) Tenga en cuenta que si. En cualquier caso, por la ecuación. 3 hemos (10), es decir, el giro del nodo 2 en un paso de tiempo dado será impulsado para que coincida con el estado atractor del nodo 1 en el paso de tiempo anterior. Sin embargo, si y,. Esto da
(11) En este caso, el nodo 2 no recibe ninguna entrada desde el nodo 1. Los nodos 1 y 2 se han convertido efectivamente desconectada.
Esto motiva nuevas designaciones para los tipos de nodos. Definimos
similitud nodos como nodos con
, y
diferencial nodos como nodos con
. También definimos el conjunto de nodos de similitud y el conjunto de nodos diferenciales. Las conexiones entre dos nodos de similitud o dos nodos diferenciales permanecen en la red, mientras que las conexiones que enlazan los nodos de diferentes tipos transmiten ninguna señal. La supresión efectiva de los bordes entre los nodos significa que la red original separa completamente en dos subredes: una compuesta en su totalidad de los nodos de similitud (
Red de similitud
) y otro compuesto en su totalidad de nodos diferenciales (el
red diferencial
), cada uno de los cuales puede estar compuesto de uno o más componentes separados débilmente conectadas (véase la Fig. 1). Con esta separación, los nuevos nodos de origen (
fuentes efectivas
) pueden estar expuestos tanto en la similitud y las redes diferenciales. Para el resto de este artículo, es el conjunto de los dos nodos de origen y fuente efectiva en una red dada.
Cada arista que conecta un nodo a un nodo similitud diferencial o un nodo a un nodo diferencial similitud transmite ninguna señal . Esto significa que la señalización en la red de la derecha se muestra arriba es idéntica a la de la red de la izquierda. Debido a que el objetivo es dejar las células normales sin cambios, mientras que las células cancerosas perjudiciales tanto como sea posible, todos los nodos de similitud pueden ser ignorados, y sólo se deben hacer en la subred diferencial búsquedas y simulaciones.
Control estrategias
las estrategias que se presentan a continuación se centran en la selección de los mejores nodos individuales o pequeños grupos de nodos para controlar, calificados por lo mucho que cambian de forma individual. En la práctica, sin embargo, el control de muchos nodos es necesario para alcanzar un nivel suficientemente cambiada. Los efectos de controlar un conjunto de nodos pueden ser más que la suma de los efectos de controlar los nodos individuales, y predecir el verdadero conjunto óptimo de nodos para apuntar es computacionalmente difícil. A continuación, se discuten estrategias heurísticas para el control de grandes redes en las que el enfoque combinatorio es poco práctico.
En ambos y, simulando significa que una célula cancerosa, y lo mismo para las células normales. Aunque los estados normales y cancerosas son matemáticamente intercambiables, biológicamente buscamos disminuir tanto como sea posible, dejando. Por "control de la red" nos referimos tanto, la conducción del sistema alejado de su estado inicial de con. El control de los nodos individuales se logra mediante la aplicación de un campo fuerte (más fuerte que la magnitud del campo debido a los vecinos aguas arriba del nodo) a un conjunto de nodos específicos de manera que (12)
Esto asegura que el campo de las drogas puede siempre superar el campo de los nodos vecinos.
En la solicitud, los nodos de similitud no son deliberadamente dirigidos directamente, ya que cambiar su estado afectaría negativamente tanto en células normales y cancerosas. Aproximadamente de los nodos en las redes de encuestados son nodos de similitud, de modo que el espacio de búsqueda se reduce. Para el decapado de los bordes eficaz significa que sólo la red diferencial en células de cáncer debe ser simulado para determinar la eficacia de. Para, sin embargo, puede haber algunos nodos de similitud que reciben señales desde los nodos diferenciales de aguas arriba. En este caso, el efecto total de sólo puede determinarse mediante la simulación de todos los nodos diferenciales, así como todos los nodos de similitud aguas abajo de nodos diferenciales. Todos siguiente discusión asume que todos los nodos examinados son diferenciales, y por lo tanto objeto de orientación, para ambos y. La existencia de nodos de similitud por sólo limita el conjunto de nodos direccionables.
redes acíclico dirigido.
Control total de una red dirigido acíclico se consigue forzando para todos. Esto garantiza. Supongamos que los nodos en una red acíclico siempre se han fijado lejos del estado del cáncer, es decir,. Para cualquier nodo tenga, será suficiente con que tiene uno o para todos,. Debido a que no hay ciclos actualidad, todas las trayectorias de aguas arriba de la longitud sufficent terminan en una fuente. Debido a la rotación de todos los nodos punto lejos del estado atractor cáncer, todos los nodos de aguas abajo también deben apuntar hacia afuera desde el estado atractor cáncer. Por lo tanto, para las redes acíclicos, obligando garantías. Las complicaciones que surgen de los ciclos se discuten en la siguiente subsubsection. Sin embargo, el control de los nodos en puede no ser la manera más eficiente para empujar el sistema alejado de la cuenca del cáncer de atracción y, dependiendo de las limitaciones de control, puede que no sea posible. Si se minimiza el número de controladores se requiere, en busca de los cuellos de botella más importantes es una mejor estrategia.
Considere una red dirigida y una copia idéntica inicialmente, si la eliminación de nodo (y todas las conexiones hacia y desde) a partir disminuye la grado de entrada de al menos un nodo, a menos de la mitad de su grado de entrada en la red, es un
tamaño 1 cuello de botella
. El
Control del juego de Red de cuello de botella cuello de botella, se define de forma algorítmica de la siguiente manera: (1) Comience un conjunto con el cuello de botella actual para que; (2) Retire el cuello de botella de la red; (3) Anexar con todos los nodos con grado de entrada de corriente que es menos de la mitad de que a partir de la red original; (4) Retire todos los nodos de la red. Si nodos adicionales en tienen su grado de entrada reducido a menos de la mitad de su grado de entrada, vaya al paso 3. De lo contrario, parar. El
impacto del cuello de botella i
,, se define como (13), donde es la cardinalidad del conjunto del impacto de un cuello de botella es el número mínimo de nodos que están garantizados para cambiar el estado lejos de cáncer cuando el cuello de botella es forzado lejos del estado del cáncer.
el impacto se utiliza para clasificar el tamaño de los cuellos de botella 1 por orden de importancia, con los más importantes como los que tienen el mayor impacto. En la aplicación, en la búsqueda de nodos para controlar, cualquier tamaño 1 cuello de botella que aparece en el conjunto de control cuello de botella de un tamaño diferente 1 cuello de botella puede ser ignorada, ya que la fijación de las correcciones estado normal al estado normal también. Tenga en cuenta que la definición dada anteriormente en términos de Evita y miscounting en el impacto de un cuello de botella.
La red de la figura. 2, por ejemplo, tiene tres fuentes (nodos 1, 2 y 3), pero un importante cuello de botella (nodo 6). Si el daño completo, es decir, se requiere, es necesario entonces el control de todos los nodos de origen. Si se minimiza el número de nodos directamente dirigidos es importante y se puede tolerar, entonces el control del nodo cuello de botella 6 es una mejor opción.
El control de todos los nodos de origen (tres nodos 1, 2 y 3) garantiza el control total de la red, pero son ineficaces cuando se dirige de forma individual. Lo mejor de un solo nodo de controlar en esta red es el nodo 6, ya que controla directamente todos los nodos descendentes.
redes de ciclo-rica se indica.
No todas las redes pueden ser controlados en su totalidad al por el control de los nodos de origen, sin embargo. Si hay un ciclo presente, caminos de longitud infinita existen y el estado final del sistema pueden depender del estado inicial, provocando que parte de la red que se va histéresis. El control únicas fuentes en una red dirigida general, por lo tanto no garantiza menos que el sistema se inicia con.
Definir un
clúster ciclo
, como una subred fuertemente conectada de una red La red de la figura. 3, por ejemplo, tiene un racimo ciclo con nodos. Si la red comienza con, forzando a los dos nodos de origen lejos del estado del cáncer no hace nada para los nodos de aguas abajo, de nodo 3 (ver Fig. 4). Esto es porque el grado de entrada, y una mayoría de los nodos de conexión al nodo 4 están en el estado atractor cáncer. En, las agrupaciones de ciclo con alta conectividad tienden a bloquear las señales entrantes desde fuera del cluster, lo que resulta en una barrera infranqueable de activación.
La alta conectividad del nodo 4 impide cualquier cambio realizado en el giro de los nodos de 1-3 la propagación de aguas abajo. La única manera de controlar indirectamente nodos 8-10 es apuntar a los nodos dentro de la agrupación ciclo. Orientación nodo 4, 6 o 7 hará que todo el clúster ciclo para voltear lejos de su estado inicial, garantizando el control de nodos 4-10 (ver Fig. 4).
El promediado elimina fluctuaciones debidas a el mover de un tirón al azar de nodos con orientación nodo 7 resultados en la estabilización más rápida, pero la orientación de uno cualquiera de los nodos 4, 6 o 7 resultados de la misma magnetización final.
el nodo individual más eficaz para controlar en esta red es uno cualquiera de los nodos 4, 6 o 7. forzar ninguna de ellas lejos del estado atractor cáncer el tiempo puede causar todo el clúster ciclo para voltear lejos del estado del cáncer, y todos los nodos aguas abajo le dará la vuelta, así, como se muestra en Higo. 4. El grupo de ciclo aquí actúa como una especie de cuello de botella grande, con histéresis. Ahora se generaliza el concepto de los cuellos de botella.
Definir un
Tamaño
cuello de botella
en una red para ser un grupo ciclo con el que, cuando se retira reduce el grado de entrada de al menos un nodo, a menos de la mitad de su grado de entrada originales. Aparte de ahora usando el conjunto de nodos en lugar de un único conjunto de nodos, el algoritmo anterior para encontrar el conjunto de control cuello de botella se mantiene sin cambios. En la Fig. 3, por ejemplo,, y. Con esta definición más general, se observa que el control de cualquier cuello de botella tamaño garantiza el control de todos los cuellos de botella de tamaño 1 en el conjunto de control de para todos.
Para cualquier cuello de botella de tamaño en una red, definir el
conjunto de
nodos críticos, como el conjunto de nodos de cardinalidad mínima que, cuando se controla, garantiza el control total de todos los nodos después de un período transitorio. También definir el
número crítico de nodos como
. Así, para la red de la figura. 3,,, o, y.
En general, sin embargo, puede ser necesario de destino para controlar todo el clúster ciclo de más de un nodo en un clúster ciclo. Higo. La figura 5 muestra un grupo ciclo (compuesto de nodos 2-10) que no puede ser controlada por la orientación de cualquier nodo individual. El valor preciso de para un clúster ciclo determinado depende de su topología así como los bordes que conectan nodos desde fuera de los nodos dentro de y hallazgo puede ser difícil. Presentamos un teorema que pone límites a ayudar a determinar si una búsqueda de es práctico.
A continuación, el conjunto de nodos de influencia externa es, el conjunto de conexiones de intrusos es decir, el conjunto reducido de nodos críticos es, la grado de entrada mínimo es y el número de nodos en el clúster ciclo es por la Ec. 18, esto da a los límites del número crítico de nodos para ser
Teorema:.
Supongamos una red contiene un racimo ciclo Definir el
conjunto de nodos de influencia externa
(14) del
conjunto de conexiones de intrusos gratis (15) y el
reducido conjunto de nodos críticos
(16) y Si (17), donde se calcula haciendo caso omiso conexiones de intrusión, a continuación, (18) donde
(19)
Prueba:
en primer lugar, demostrar el límite inferior de la ecuación. 18. Dejar ser un racimo de ciclo en una red con. (Un grupo de ciclo en una red con tendrá la misma o mayor barrera de activación para cualquier nodo en el clúster de la misma agrupación de ciclo en una red con. Puesto que estamos examinando el límite inferior de la Ec. 18, consideramos el caso de la más baja barrera de activación. cualquier nodo influencias externas causan para aumentar o siguen siendo los mismos.) para cualquier nodo para ser capaz de dar la vuelta lejos del estado del cáncer (aunque no necesariamente permanecen allí), debemos tener eso para, lo que significa que al menos la mitad de los nodos de aguas arriba debe apuntar lejos del estado del cáncer. El nodo que requiere el menor número de nodos de aguas arriba para estar en el estado normal es el nodo que satisface Control de menos de nodos dejará a todos los nodos no controlados con un campo en la dirección del cáncer, y no más flips ocurrirán. Por lo tanto, (20)
En el límite superior de la ecuación. 18, consideremos una completa
camarilla
en los nodos, (es decir, para todos, incluidos los bucles independientes) en una red En primer lugar, que no haya ninguna conexión con cualquier nodo desde el exterior de modo que. Para impares nodos obligando a distancia del estado del cáncer resultarán en el campo (21) para todos los nodos después de un paso de tiempo, todos los nodos le dará la vuelta lejos del estado del cáncer. Para obligando incluso a los nodos lejos del estado del cáncer se traducirá en el campo (22) para todos los nodos en el siguiente paso del tiempo, los nodos no fijadas escogerán al azar entre el estado normal y el cáncer. Si al menos uno de estos nodos hace la transición de estado del cáncer, el campo en todos los demás nodos apuntará lejos de la dirección cáncer. Entonces, el sistema requiere un paso más tiempo para asentarse por completo a. Por lo tanto, tenemos que para en una red con, (23) con da la mayor barrera de activación para cualquier ciclo de clúster en los nodos con cambiar lejos del estado atractor cáncer. Un grupo de ciclo en general con cualquier topología de nodos en una red con tendrá para todos los nodos, y por eso tenemos la cota (24) lo que demuestra la ecuación superior. 18 para el caso especial de.
Ahora consideremos un cúmulo de ciclo en los nodos en una red con. Supongamos que todos los nodos se fija lejos del estado del cáncer. Por la Ec. 24, para cualquier nodo está garantizada debido a que ya ha sido controlado directamente. Cualquier nodo tiene algunas conexiones entrantes de los nodos, y estas conexiones podría aumentar la barrera de activación suficiente de tal manera que la fijación no es suficiente para garantizar. Para asegurarse de que cualquier nodo apunta lejos del estado del cáncer, es suficiente para fijar todos los nodos, así como lejos del estado del cáncer. Esto aumenta a lo sumo, dejando (25) no puede exceder sin embargo, porque el control directo de cada nodo resultados en el control de este modo podemos decir que (26)
Finalmente, combinando el límite superior de la ecuación. 26 con el límite inferior de la ecuación. 20 da la ecuación. 18. ▪
No puede haber más de uno para un grupo determinado ciclo. Tenga en cuenta que las limitaciones más estrictas en la Ec. 18 provienen de usar el solapamiento con el más grande con. Si hallazgo es demasiado difícil, una sobreestimación para el límite superior de puede ser hecha por el supuesto de que, para que (27)
El ciclo de clúster en la Fig. 5 y tiene uno de los conjuntos reducidos de nodos críticos por lo que se puede demostrarse a través de una búsqueda exhaustiva que para esta red, y el conjunto de nodos críticos es (ver Fig. 6). Aquí, aunque esto no siempre es el caso. Debido a que el ciclo de clúster tiene 9 nodos y, en la mayoría de las simulaciones son necesarios para encontrar al menos una solución para. Sin embargo, el número máximo de simulaciones requeridas para encontrar aumenta de manera exponencial y para redes más grandes el problema rápidamente se convierte en insoluble.
No existe un solo nodo para apuntar que controlará el clúster ciclo, pero la fijación de los nodos 9 y 10 resultados en el control total de la agrupación ciclo, dejando sólo el nodo 1 en el estado del cáncer. Y esto significa.
Una de las estrategias heurísticas para el control de grupos de ciclo es la búsqueda de los cuellos de botella de tamaño en el interior de los cuellos de botella de tamaño y grado de entrada promedio puede contener los cuellos de botella de tamaño de alto impacto, dónde. cuellos de botella del tamaño necesitan ser comparados para encontrar el mejor conjunto de nodos para apuntar a reducir. La simple comparación de los efectos es insufficent porque un grupo de ciclo con un gran impacto podría tener también un grande, que requiere mucho más esfuerzo que sus méritos de impacto. Definir el
Efficiency crítica de un cuello de botella como (28) Si la eficacia crítica de un clúster ciclo es mucho más pequeño que el tamaño de los impactos de los cuellos de botella 1 de fuera del cluster ciclo, el clúster del ciclo se puede ignorar de forma segura .
para algunos grupos de ciclo, sin embargo, no todos los nodos deben ser controladas a fin de que una gran parte de los nodos en el control del cúmulo ciclo establecido para voltear. Definir el
óptima eficiencia
de un cuello de botella como (29), donde están los cuellos de botella de tamaño de 1 por todas Tenga en cuenta que para cualquier tamaño de 1 cuello de botella Esta cantidad permite así que los cuellos de botella con propiedades muy diferentes (,, o) para ser clasificados en contra uno al otro.
Todas las estrategias presentadas anteriormente están diseñados para seleccionar la mejor persona o pequeño grupo de nodos para apuntar. Los cambios significativos en la magnetización de las redes biológicas 'requieren realizarse de muchos nodos, sin embargo. búsquedas de fuerza bruta sobre el efecto de las combinaciones más grandes de los nodos son típicamente imposible porque el número requerido de simulaciones escalas exponencialmente con el número de nodos. Un crudo de búsqueda Monte Carlo también es numéricamente caro, ya que es difícil de probar una porción apreciable del espacio disponible. Una alternativa es tomar ventaja de los cuellos de botella que se pueden encontrar con facilidad, y clasificar todos los cuellos de botella de tamaño en una lista ordenada de tal manera que (30) donde (31) para todos y fijar los cuellos de botella en la lista en orden. Esto se llama el
estrategia de eficiencia del ranking. Si se tienen en cuenta todos los cuellos de botella de tamaño, se llama
pura estrategia de eficiencia del ranking, y si se incluyen los cuellos de botella de tamaño que se denomina
estrategia de eficiencia del ranking
mixta.
un algoritmo de tiempo polinómico eficaz para encontrar los nodos superiores para fijar, al que llamamos
mejor estrategia + 1