Extracto
Antecedentes
Las deleciones de genes del glutatión S-transferasa M1 y T1 (
GSTM1
y
GSTT1
) se han estudiado como potenciales factores de riesgo para el cáncer de próstata. Los resultados contradictorios se han obtenido. Por otra parte, la mayoría de estos estudios no pudieron discriminar entre heterocigotos portadores homocigotos de los alelos no eliminado.
Objetivo
Hemos investigado si la variación del número de copias (CNV) del
GSTM1
y /o
GSTT1
genes contribuyen al riesgo de cáncer de próstata en la población caribeña de ascendencia africana de Guadalupe.
Métodos
en un estudio de casos y controles de base poblacional , se compararon 629 pacientes con cáncer de próstata y 622 sujetos de control. Se utilizó regresión logística para estimar la odds ratio ajustada (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). el número de copias exactas de
GSTM1
y
GSTT1
fueron determinados por PCR en tiempo real.
Resultados
Un mayor número de copias de
se asoció marginalmente con el riesgo de cáncer de próstata. Los hombres con 2 y 3 o más
GSTT1
genes se encuentran en mayor riesgo de cáncer de próstata (OR: 1,55; IC del 95%: 01.11 a 02.16 y OR: 4,89; IC del 95%: 1,71 a 13,99, respectivamente; P
Trend & lt; 0,001). Los hombres con 3, 4 y 5 o más copias de ambos
GSTM1
y
GSTT1
genes se encuentran en mayor riesgo de cáncer de próstata (OR: 2,18; IC del 95%: 1,21 a 3,91, O: CI 3,24, 95%: 1,63 a 6,46, y OR: 5,77, IC del 95%: 1,40 a 23,84, respectivamente, p
Trend & lt; 0,001)
Conclusiones
Copiar número de.
GSTT1
y combinado
GSTM1
/
GSTT1
parecen estar asociados con el riesgo de cáncer de próstata en nuestro estudio de la población con relación dosis génica. Nuestros resultados apoyan la hipótesis de que las variaciones en el número de copias de
GSTT1
modulan el riesgo de cáncer de próstata
Visto:. Éméville E, C Broquère, Brureau L, Fernando S, Blanchet P, L Multigner , et al. (2014) Número de Copia Variación
GSTT1
y
GSTM1
y el riesgo de cáncer de próstata en una población caribeña de ascendencia africana. PLoS ONE 9 (9): e107275. doi: 10.1371 /journal.pone.0107275
Editor: Ludmila Prokunina-Olsson, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Estados Unidos de América
Recibido: 23 Junio, 2014; Aceptado: 9 Agosto de 2014; Publicado: 8 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Éméville et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Dirección Nacional de Salud de Francia. E. Éméville es apoyado por un Ph.D. beca de la Ligue Nationale Contre le cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata es una de las neoplasias más comúnmente diagnosticado en los hombres [1]. Es desproporcionadamente común entre las personas de ascendencia africana, con independencia del lugar en el que viven en el mundo, y menos común en poblaciones caucásicas y asiáticas [2]. Las razones de estas diferencias étnicas en la incidencia son en gran parte desconocido, pero probablemente implican una compleja interacción entre hormonales, ambientales y factores genéticos [2], [3].
El polimorfismo genético de las enzimas metabólicas se ha estudiado para investigar la posible papel etiológico de agentes cancerígenos en el cáncer de próstata [4]. Candidatos prometedores incluyen la familia de glutatión S-transferasa (GST), un grupo de la fase II de desintoxicación enzimas que catalizan reacciones entre glutatión citosólico y sustratos electrófilos, produciendo compuestos estables y más solubles que pueden ser excretados o compartimentadas [5].
se supuso que la conjugación mediada por la GST dio lugar a metabolitos menos tóxicos o inactivos. Durante dos genes GST,
GSTM1 gratis (GenBank: BC024005.2) y
GSTT1 gratis (GenBank: BC007065.1), la eliminación completa del gen elimina la función de los genes, lo que lleva a la incapacidad para eliminar compuestos electrófilos como de manera eficiente; esto puede potenciar los efectos deletéreos de diversos carcinógenos ambientales y endógenos [6]. El papel principal de las GST es la conjugación de metabolitos reactivos, sino que también puede estar implicado en la producción de derivados reactivos del metabolismo de los compuestos halogenados tales como haloalcanos [7], [8]. Por lo tanto, la dirección final del efecto - protección o susceptibilidad - sobre la carcinogénesis, en su caso, es difícil de predecir, y la exposición a los productos químicos particulares puede alterar el efecto de GST en el riesgo de cáncer
Una amplia investigación se ha llevado a. a cabo, sobre todo en poblaciones caucásicas y asiáticas, que estudian la relación entre la
GSTM1
y
GSTT1
polimorfismos y el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, los resultados obtenidos son contradictorios, y las asociaciones putativas identificadas siguen siendo una cuestión de debate [9] - [13]. Un estudio de casos y controles multi-institucional reciente que incluyó 10 estudios (1715 casos y 2363 controles) entre los sujetos de ascendencia africana (afro-americano, África, el Caribe y África) ha proporcionado nuevos datos para este grupo étnico [14]: homocigotos supresión de
GSTM1
o de
se encontró GSTT1
estar asociados inversamente con el riesgo de cáncer de próstata. Esto sugiere un efecto inverso paradójica de la pérdida de la función de GST en el riesgo de cáncer de próstata en estas poblaciones.
Una limitación importante de estos estudios es que no podían discriminar entre los portadores heterocigotos y homocigotos de la no suprimido alelos. La clasificación de los genotipos como portador o no portador implica un modelo recesivo (una o dos copias en comparación con la ausencia del alelo de riesgo), que pueden no reflejar los verdaderos mecanismos genéticos subyacentes implicados y por lo tanto no puede proporcionar una estimación válida o exacta de la genética riesgo [15]. Por otra parte, la
GSTM1
y
GSTT1
variación del número de copias de genes de exposiciones (CNV), y un efecto de la dosis entre el número de copias de genes y la actividad enzimática se ha informado para ambos genes [16] - [19 ]. Como consecuencia de ello, los análisis basados en la dosis génica son propensos a ofrecer una mejor descripción de cualquier forma de asociación con la evolución de la enfermedad [20].
descrito recientemente un estudio de casos y controles de base poblacional en Guadalupe entre una población caribeña de ascendencia africana que muestra que las deleciones homocigóticas de
GSTM1
y los de
GSTT1 ¿Cuáles son cada uno, independientemente, asociaron significativamente con un riesgo reducido de cáncer de próstata [14]. Aquí, se presenta la continuación de este estudio de casos y controles determinando el número de copias de genes exacta de
GSTM1 Opiniones y
GSTT1
genes y la investigación de las asociaciones entre el VAN de cada gen y el riesgo de cáncer de próstata.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
el estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Guadalupe para estudios en seres humanos. Cada participante dio su consentimiento informado por escrito.
Población de estudio
Este estudio se llevó a cabo en Guadalupe (Antillas Francesas), un archipiélago del Caribe, la mayoría de los habitantes de los cuales son de ascendencia africana. Este estudio se realizó en 638 casos incidentes consecutivos de histológicamente confirmado de cáncer de próstata, y 628 controles sin cáncer de próstata. Los detalles de la selección de casos y controles se han descrito en otra parte [21]. En pocas palabras, los casos fueron reclutados entre los pacientes en clínicas de urología públicos y privados con un área de reclutamiento que cubre todo el territorio del archipiélago de Guadalupe. Los controles fueron reclutados de los hombres que participan en un programa de detección sistemática de la salud gratuita abierta a la población en general: cada año, una muestra aleatoria de población seleccionada de acuerdo con el sexo y la edad de distribución de la población en general fue invitado a participar; hombres consecutivas de 45 o más años de edad fueron invitados a participar en este estudio, con la selección de acuerdo con la distribución de la edad aproximada de la incidencia de cáncer de próstata en Guadalupe. Los criterios de inclusión para ambos casos y controles fueron residencia actual en Guadalupe, ambos padres nacidos en cualquier isla del Caribe con una población de ascendencia africana, y en su mayor parte sin el uso de cualquier droga conocida influencia sobre el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal-suprarrenal. criterios de inclusión adicionales para los controles fueron hallazgos normales al examen rectal digital y una concentración total de PSA de plasma que no supere el 75 por ciento para el grupo de edad correspondiente de los hombres afroamericanos y sin evidencia clínica de cáncer de próstata [22]. Todos los sujetos fueron entrevistados en persona para obtener información sobre su edad, origen caribeño, la educación, el peso y la altura lo que permite el cálculo del índice de masa corporal (IMC, kg /m2), el tabaquismo, el consumo de alcohol, y la historia de la detección del cáncer de próstata en el último 5 años. Los participantes proporcionaron una muestra de sangre.
GSTM1 y GSTT1 número de copias análisis
ADN genómico fue extraído de leucocitos de sangre periférica mediante procedimientos estándar y el ADN se cuantificó usando NanoVue Plus (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala , Suecia).
GSTM1
y
se determinó GSTT1
número de copias de genes utilizando Taqman número de copias ensayo diseñado por Applied Biosystems (Foster City, CA, EE.UU.). En pocas palabras, dual-PCR en tiempo real se ejecuta en un aparato de PCR de Applied Biosystems StepOne Plus en tiempo real con cebadores específicos de gen, un ligante del surco menor de 6 carboxyfluoresceine-gen específico (6-FAM-MGB) de la sonda marcada con (Hs01731033_cn y Hs02595872_cn
GSTT1
y
GSTM1
, respectivamente), cebadores específicos para el gen P RNasa y una sonda VIC-TAMRA de referencia (4.403.326) (Tabla S1). Cada ensayo diana se llevó a cabo en el mismo PCR como RNasa P. La genotipificación se realizó a ciegas a la condición de caso /control de la materia. Las muestras se realizaron por triplicado utilizando 50 ng de ADN genómico. El control de calidad (QC) muestras (agua, cegados y no cegados muestras) fueron incluidos en ensayos de genotipado. Las muestras de ADN que contienen 0 a 2 copias de los genes GSTM1 y GSTT1 evaluados previamente en el número de copias de genes ensayo TaqMan se incluyeron en cada placa de genotipificación, como controles de calidad internos. Utilizamos CopyCaller v1 software (Applied Biosystems) para cuantificar el número de copias del gen en cada muestra. Una submuestra de 20% de las muestras se genotipo dos veces. Las concordancias de las muestras de control de calidad fueron del 98% para ambos
GSTM1
y
GSTT1
. (N = 5) fueron excluidos genotipos discordantes. Por otra parte, todos los sujetos con más de dos copias de
GSTM1
o
GSTT1
se genotipo de forma sistemática dos veces y las concordancias fueron del 100% para ambos genes. Por 10 temas, pero no hemos podido determinar el genotipo GST.
Análisis estadístico
El odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la asociación entre la CNV de
GSTT1
y
genes GSTM1 y de próstata
cáncer se estimaron mediante regresión logística incondicional. Los genotipos fueron codificados como variables categóricas (0, 1, 2, 3 o más copias de genes individuales para
GSTT1
o
GSTM1
análisis; 0, 1, 2, 3, 4, 5 o más copias de la suma de
GSTM1 Opiniones y
GSTT1
genes). Hemos investigado si las covariables fueron factores de confusión examinado la asociación entre covariables y del estado del sujeto (Tabla 1), así como la que existe entre las covariables y la exposición de acuerdo con el estado de portador de
GSTM1
,
GSTT1
y el combinado
GSTM1
/
GSTT1
: número de copias (cuadros S2, S3 y S4, respectivamente). covariables confusión se incluyeron en el modelo logístico si estaban asociados (P & lt; 0.20) tanto con el estado del sujeto y la exposición. La edad se siempre se incluye en el modelo ajustado. Debido a que no se logró linealidad de registro de la edad, la edad se clasifica como cuartiles de acuerdo con la distribución por edades de los controles. Las pruebas de las tendencias de riesgo se llevaron a cabo mediante la introducción de la variable categórica en el modelo como variable ordinal. Los datos que faltan para covariables variaron de cero a 3 (0,2%) de la historia de la prueba de PSA, 6 (0,5%) para fumar, 12 (1,0%) para el alcohol, y 34 (2,7%) para la educación. Los datos que faltaban fueron manejados por sustituyéndolas por una variable de indicador de valor faltante. También se consideraron las posibles interacciones entre CNV de
GSTT1
y
GSTM1
genes y las covariables seleccionadas (tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa corporal, antecedentes familiares de cáncer de próstata) en relación con el riesgo de cáncer de próstata. El valor de p para la interacción se calculó mediante la prueba de razón de verosimilitud comparando el logaritmo de la verosimilitud para el modelo con los términos de interacción en el diario de probabilidad para el modelo sin el término de interacción. el software SAS versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) se utilizó para todos los análisis estadísticos. Todas las pruebas fueron de dos colas y valores de p inferior a 0,05 se consideraron significativos.
Resultados
Las características generales de los participantes del estudio y las frecuencias de los números de copias del gen de
GSTM1
y
GSTT1 Estar entre los 629 casos y 622 controles se resumen en la Tabla 1.
La frecuencia de la deleción homocigota (0 copias) de
GSTM1
gen en el grupo de control fue de 0,32 (IC del 95%, desde 0,28 hasta 0,35) y la de
GSTT1
era 0,31 (IC del 95%, 0,27-0,34). La frecuencia de deleciones homocigóticas en ambos loci en el grupo control fue de 0,07 (IC del 95%, 0,05 a 0,09).
crudo y ajustado RUP para el cáncer de próstata de acuerdo con el número de copias de
GSTM1
y
GSTT1
genes se dan en la Tabla 2. de acuerdo con el modelo ajustado
GSTM1
portadores se encuentran en mayor riesgo de cáncer de próstata (OR: 1,31; IC del 95%: 1,01 a 1,71) que los hombres con los homocigotos
GSTM1
eliminación. Los hombres con al menos 3
GSTM1
genes estaban a un nivel superior, pero no significativamente mayor, el riesgo de cáncer de próstata (OR: 2,55; IC del 95%: 0,78 a 8,39); la tendencia de los
GSTM1
asociación dosis génica no fue concluyente (P
tendencia 0,17). De acuerdo con los modelos ajustados,
GSTT1
portadores estaban en un riesgo mayor de cáncer de próstata (OR: 1,40 IC del 95%: 1,07 a 1,83) que los hombres con los homocigotos
GSTT1
eliminación. Los hombres con al menos 2 y los que tienen 3 o más
GSTT1
genes estaban en riesgo significativamente mayor de cáncer de próstata (OR: 1,55; IC del 95%: 1.11 a 2.16 y OR: 4,89 IC del 95%: 1.71- 13.99, respectivamente), y hubo una relación dosis génica significativa de la
GSTT1
gen (P
Trend & lt; 0,001). Uso de los sujetos con deleción homocigótica de ambos
GSTM1
y
GSTT1
genes como el grupo de referencia, modelos ajustados indicaron que los sujetos portaban ambos genes estaban en riesgo significativamente mayor de cáncer de próstata (OR: 1,88, 95 % IC: 1.11 a 3.21). Por último, los hombres con 3, 4, y 5 o más copias de
GSTM1
y
GSTT1
genes estaban en riesgo significativamente mayor de cáncer de próstata (OR: 2,18; IC del 95%: 1,21 a 3,91 O: 3.24, IC 95%, 1,63-6,46, y OR: 5,77; IC del 96%:. 1,40 a 23,8, respectivamente) y no hubo una relación dosis génica significativa (P
Trend & lt; 0,001)
Un análisis de la interacción entre el tabaquismo, el consumo de alcohol, índice de masa corporal, antecedentes familiares de cáncer de próstata y
GSTM1
,
GSTT1
, y la suma de
GSTM1
/
GSTT1
número de copias se muestra en las Tablas 3 a 5. La interacción entre los
GSTT1
número de copias y el tabaquismo estado dio lugar a una tendencia hacia un mayor riesgo de cáncer de próstata de riesgo sólo en individuos que nunca habían fumado (Tabla 4). Por el contrario, la interacción entre los
GSTM1
o la suma de
GSTM1
/
GSTT1
copia números y el consumo de alcohol resultó en una tendencia hacia un aumento en el riesgo de cáncer de próstata restringido a los bebedores de antiguos o actuales (Tablas 3 y 5). Sin embargo, estas interacciones no fueron significativas.
Discusión
A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que informó la contribución de la variación del número de copia exacta de
GSTM1
y
GSTT1
genes de susceptibilidad a cáncer de próstata en una población de ascendencia africana
Nuestros resultados indican:. en primer lugar, que un mayor número de copias de
GSTM1
tiende a asociarse, aunque no significativamente, con un mayor riesgo de cáncer de próstata; y en segundo lugar, que un mayor número de copias de
GSTT1
se asocia significativamente con un mayor riesgo de la enfermedad. Por otra parte, un mayor combinado
GSTM1
y
GSTT1
número de copias parece estar asociado de forma significativa con un mayor riesgo de cáncer de próstata.
Hemos detectado más de dos copias de
GSTM1
o
GSTT1
genes en el 3,4% de nuestra población de estudio: 1.2% para
GSTM1
y el 2,2% para
GSTT1
. La evidencia de la duplicación de
GSTM1
o
ha sido reportado en poblaciones caucásicas, pero su prevalencia es sustancialmente menor que en la población estudiada GSTT1
. Entre los sujetos 10271 danesas, sólo 24 individuos (0,2%) realizan más de dos copias de
GSTM1
o
GSTT1
[23]; en dos estudios de sujetos alemanes incluyendo 1320 [24] y 3602 [25] individuos, la frecuencia de
GSTM1
la duplicación fue entre 0,08% y 0%, y la frecuencia de
GSTT1
duplicación 0 % y 0,14%, respectivamente.
anteriores estudios de asociación basados en la comparación de los portadores (independientemente del número de copias de los genes) y homocigotos no portadores de
GSTM1
y
GSTT1
genes con cáncer de próstata han dado resultados inconsistentes, lo que lleva a conclusiones divergentes [9] - [14]. Hay varias posibles razones para estas discrepancias: las diferencias de origen étnico, origen geográfico, y /o en el entorno de las poblaciones estudiadas; diferentes definiciones de los grupos de control; y ambas pequeño número de casos incluidos y pequeños efectos de los genes que lleva a una falta de potencia. El más reciente meta-análisis, sobre todo agrupar los estudios realizados con hombres caucásicos y asiáticos, sugieren que la deleción homocigótica del
GSTM1 Opiniones y
GSTT1
genes se asocia con un mayor riesgo de cáncer de próstata [11] - [13]. Sólo un estudio anterior evaluó la relación entre el
GSTM1
y
número de copias y de próstata GSTT1
cáncer [23]: se trataba de un estudio prospectivo (El Copenhagen City Heart Study) de una población caucásica de ascendencia danesa e incluyó 128 casos de cáncer de próstata. Bajo
GSTT1
número de copias se asoció significativamente con el aumento de incidencia acumulada de cáncer de próstata y la disminución de la supervivencia acumulada de 5 años; No se encontró asociación con
GSTM1
número de copias. No sólo nuestro estudio no confirma estos hallazgos, sino que incluso lleva a la conclusión opuesta para esta población de ascendencia africana [14]: Se observó una asociación positiva entre el
GSTM1
o
GSTT1
copia número y el riesgo de cáncer de próstata. Estas asociaciones parecen ser importantes en medio de África, el Caribe y las poblaciones nativas de África [14]. Nuestro análisis de una población caribeña de ascendencia africana sugiere una relación entre el riesgo de cáncer de próstata y
GSTM1
número de copias de genes y muestra una relación significativa entre el riesgo y
GSTT1
número de copias del gen; en consecuencia, proporciona una prueba más de la asociación inversa entre anteriormente descrito deleciones de ambos genes GST y el riesgo de cáncer de próstata en hombres de ascendencia africana. Estas discrepancias entre los resultados de diferentes estudios siguen sin estar claros, pero varias explicaciones pueden ser sugeridos.
La conjugación de glutatión prevenir los daños resultantes de la exposición a sustancias químicas tóxicas y productos oxidativos normales del metabolismo celular, la asociación entre el
GSTM1
y
GSTT1
número de copias y un mayor riesgo de cáncer es, a primera vista, inesperado. Sin embargo, las GST y sobre todo
GSTT1
también pueden estar involucrados en la producción de derivados reactivos con mayor reactividad [7], [8]. De hecho, el aumento del riesgo asociado con mayor número de copias del gen GST, para los que se ha demostrado un efecto de la dosis de la concentración de las dos enzimas [16] - [19], es coherente con la idea de que los alelos de GST funcionales pueden resultar en la producción de metabolitos genotóxicos de determinados agentes endógenos o ambientales. Es totalmente posible que los hombres incluidos en nuestro estudio han sido expuestos a productos químicos que están "activados" por
GSTM1
y /o
GSTT1
en lugar de "desintoxicado". En tal escenario, los portadores de un gran número de copias del gen GST generarían y exponer las células a concentraciones más altas de productos genotóxicos, lo que aumenta la probabilidad de la promoción de la carcinogénesis. Alternativamente, también es posible que los factores de protección exógenos son sustratos de GST. Si esto fuera el caso, estos compuestos serían eliminados más rápidamente a través de la conjugación en
GSTM1 CD -. Y /o
GSTT1
-carriers, lo que reduce la biodisponibilidad del compuesto anti-cáncer putativo
Después de la estratificación de los datos para el consumo de tabaco, el aumento significativo en el riesgo de cáncer de próstata asociado a
fue encontrado GSTT1
número de copias estar restringido a las personas que nunca habían fumado. Este hallazgo es consistente con la observación anterior de una asociación entre homocigotos
GSTT1
eliminación y un menor riesgo de cáncer de próstata en los hombres del Caribe que nunca habían fumado [14]. Estas observaciones contrastan con los reportados para los hombres afroamericanos, en los que homocigotos
GSTM1
eliminación se asoció con un aumento en el riesgo de cáncer de próstata entre los fumadores, mientras que homocigotos
GSTT1
supresión no [era ,,,0],14]. Las diferencias observadas en este tipo de asociaciones entre hombres caribeños y afroamericanos sugieren posibles diferencias en varios factores entre estas poblaciones, incluyendo la exposición de por vida a otros carcinógenos que saturan el sistema GST, diferentes niveles de consumo de tabaco y las posibles diferencias en la composición de los cigarrillos entre los países .
Se encontró que los bebedores actuales o anteriores con más de dos
GSTM1
o combinado
GSTM1
/
GSTT1
copias del gen tenían un mayor riesgo de cáncer de próstata el cáncer que los abstemios. No hay informes aún no han sido publicados en relación con este s genética × interacción medio ambiente y el riesgo de cáncer de próstata. Por otra parte, los estudios toxicológicos realizados
in vivo
y
in vitro
han reportado resultados contradictorios con respecto a los posibles efectos del alcohol sobre la expresión de GST [26] y la mayoría de los estudios epidemiológicos han sugerido que ni la cantidad ni el tipo de alcohol está claramente asociada con un riesgo de desarrollar cáncer de próstata [27], [28]. Por tanto, estas observaciones deben ser interpretados con precaución hasta que se disponga de más datos.
Guadalupe es un departamento caribeño de Francia se caracteriza por la adopción de un estilo de vida occidental, incluyendo, en particular, los hábitos alimentarios, que pueden ser factores de riesgo para la próstata cáncer [2], [3]. Por otra parte, desde mediados del siglo 20, el cultivo intensivo de banano en Guadalupe llevó al uso de grandes cantidades de clordecona, un insecticida organoclorado, que desde entonces ha sido prohibido. Este pesticida no sufre degradación biótico o abiótico significativo en el medio ambiente, los suelos de manera permanente y aguas contaminadas siguen siendo una fuente importante de contaminación de los productos alimenticios, de tal manera que los seres humanos siguen expuestas a esta sustancia química [29]. La clordecona es un carcinógeno potencial y se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata en Guadalupe [21]. Sin embargo, es difícil sugerir que la exposición de la población a los agentes medioambientales es tal que puede causar la asociación entre el cáncer de próstata y GST en la dirección que observamos.
No se puede excluir la posibilidad de que nuestros hallazgos son debido a los antecedentes étnicos de la población si un rasgo genético heredado común se asocia simultáneamente con la enfermedad y con un factor que puede altera el equilibrio entre la bioactivación y la desintoxicación en el cuerpo. enzimas GST están involucrados en el metabolismo de esteroides, que se cree que participan en la iniciación o progresión del cáncer de próstata [2], [3]. Ya se ha sugerido que las diferencias étnicas en la incidencia del cáncer de próstata pueden estar relacionadas con diferencias en andrógenos o estrógenos exposición permanente [2].
Somos conscientes de las limitaciones inherentes de los estudios de control de los pacientes. Son varios los factores que generan potencialmente sesgo deben tenerse en cuenta, en particular las relativas a la diferencia de los errores en la medición de la enfermedad o de la exposición. La identificación del paciente se basa en criterios histológicos inequívocos y controles fueron seleccionados sobre la base de criterios estrictos, incluyendo los resultados normales en el examen digital rectal y PSA en el rango normal para la edad, tomando el origen étnico de la población en cuenta. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad de que algunos individuos de control tenían una enfermedad latente que no fue detectada por análisis de PSA o un examen rectal digital. Sin embargo, se esperaría que el cáncer de próstata no detectado en los controles al sesgo estima hacia la hipótesis nula, por lo que la asociación positiva observada puede ser una subestimación. Se reclutaron incidente en lugar de pacientes prevalentes, y los controles fueron seleccionados de una muestra representativa de la población masculina de Guadalupe durante el período de estudio. clasificación errónea diferencial de los genotipos GST con respecto al estado de los casos es poco probable debido a que el personal encargado de genotipificación eran ciegos a la condición de caso /control de los sujetos. identificación étnica es siempre difícil y la clasificación errónea no se puede excluir, en particular debido a la ascendencia mezclada es muy probable. Al menos el 90% de los habitantes de Guadalupe son descendientes de esclavos e inmigrantes de África Occidental y Central. El 10% restante de la población son descendientes de inmigrantes de la India durante el siglo XIX, de inmigrantes más recientes de Oriente Medio o los europeos. Nuestros criterios de selección, incluyendo sólo los sujetos cuyos padres han nacido en las Antillas francesas o en cualquier isla del Caribe con una población de origen predominantemente africano (Haití, Dominica), nos dieron un poco de confianza en la homogeneidad de la población estudiada. Además, la frecuencia de deleciones homocigóticas de
GSTM1
y
GSTT1
en nuestra población de control es consistente con lo reportado previamente para afroamericana, afrocaribeña, los hombres africanos y brasileños nativos de ascendencia africana [14], [30], [31]. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad de que algunos factores de confusión desconocidos quedan que pueden explicar las asociaciones observadas o que son hallazgos casuales.
En resumen, nuestro estudio sugiere que el número de copias de
GSTT1
y combinado
GSTM1
/
GSTT1
número de copias se asocian al riesgo de cáncer de próstata en hombres de ascendencia africana con relación dosis génica. Se necesita la replicación de estas observaciones en otras poblaciones y estudios sobre el mecanismo antes de poder establecer una relación de causalidad.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Información sobre TaqMan número de copias ensayo diana
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s001 gratis (DOC) sobre Table S2. Federaciones de entre los
GSTM1
genotipo y características sujetas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s002 gratis (DOC) sobre Table S3. Federaciones de entre los
GSTT1
genotipo y características sujetas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s003 gratis (DOC) sobre Table S4. Federaciones de entre combinada
GSTM1
y
GSTT1
genotipos y características de los sujetos
doi: 10.1371. /journal.pone.0107275.s004 gratis (DOC)
Reconocimientos
agradecemos H. Delacroix-Maillard y el personal del Centro de Examens de Santé Sainte Genevieve para la contratación de los sujetos.