Extracto
Aplicaciones
El objetivo de este estudio fue evaluar la relación entre la aspirina a largo plazo utilizar con el pretratamiento 18 fluorodeoxiglucosa (FDG) la captación de las lesiones primarias de cáncer colorrectal (CCR) y evaluar su importancia clínica.
Materiales y Métodos
Se incluyó a 84 pacientes con CCR que se sometió a 18F-FDG /TC PET antes de la cirugía entre el 1 de julio de 2008 y 1 ª de marzo de 2013 y siguió hasta el 1 de marzo de 2014. máximo valor de captación estándar (SUVmáx) del tumor primario se midió mediante 18F-FDG PET /CT. La historia de la aspirina tomada y otros factores clinicopathogical También se obtuvieron y sus relaciones fueron examinados mediante pruebas de la X2 de Mann-Whitney o. La supervivencia libre de progresión (SLP) se determinó mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier estándar. Cox de riesgos proporcionales de regresión se realizó para determinar si la historia de la aspirina tomada, el tratamiento previo SUVmáx, edad, sexo, estadio TNM, el tamaño del tumor y la diferenciación influido en los resultados.
Resultados
Los pacientes con CRC a largo plazo historia de uso de la aspirina tenía menor SUVmáx de las lesiones primarias que el grupo control (9,74 ± 2,62 frente a 13,91 ± 6,18) y mostró una tendencia a la mejora de la SSA después de la cirugía curativa. Sin embargo, el pretratamiento de SUVmáx no mostró ningún valor pronóstico en pacientes con CCR.
Conclusiones
el uso de aspirina a largo plazo se asocia con un menor pretratamiento SUVmáx de CRC y es un factor pronóstico prometedor para la predicción de la SLP en pacientes con CCR
Visto:. Su B, Xu B, Wan J (2014) Correlación entre largo Plazo de aspirina y F-fluorodeoxiglucosa La captación por cáncer colorrectal Medido por PET /CT. PLoS ONE 9 (10): e109459. doi: 10.1371 /journal.pone.0109459
Editor: John Souglakos, Hospital General Universitario de Heraklion y Laboratorio de Biología de Células Tumorales, Escuela de Medicina de la Universidad de Creta, Grecia
Recibido: April 24, 2014; Aceptado: 9 de septiembre de 2014; Publicado: 7 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Su et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación de Ciencias Naturales Municipal de Beijing de China (Nº 14G30118). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo, lo que representa más de 1,2 millones de nuevos casos diagnosticados y 600.000 muertes al año [1]. Hay un cuerpo sustancial de evidencia epidemiológica indica que el uso regular de la aspirina se asocia con un menor riesgo de mortalidad por CCR-específica [2]. Más recientemente, un meta-análisis de cinco grandes ensayos cardiovasculares proporciona una prueba de principio de que la aspirina es capaz de reducir la metástasis a distancia del cáncer [3]. Sin embargo, el mecanismo de acción de la quimiopreventivo CRC y efectos contra el cáncer de la aspirina no se entiende completamente y discutible [4].
imágenes biológicas mediante tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando 18F-2-fluoro-2-desoxi -D-glucosa (FDG) ha sido ampliamente utilizado clínicamente para la detección de tumores primarios y para la predicción precoz de la respuesta a la quimioterapia [5]. Teniendo en cuenta los caracteres biológicas conocidas de los tumores, la acumulación de 18F-FDG en los tumores se utiliza como índice de aumento de la captación de glucosa y como un marcador de la proliferación de tumor y su potencial metastásico, y las investigaciones recientes demuestran la utilidad como un pronosticador para los resultados eventuales [6], [ ,,,0],7], [8].
de acuerdo con la evidencia experimental en animales que la aspirina puede afectar el transporte de glucosa en las células tumorales mediante la orientación del transportador de glucosa GLUT1 fundamental [9], que está directamente implicada en la captación de FDG, por lo tanto, la hipótesis que el uso de aspirina a largo plazo puede mediar cambios de CRC característica biológica que podrían ser evaluados por la captación de FDG. Basado en esto, se inició este estudio para evaluar la captación de FDG de los pacientes con CRC historia a largo plazo del uso de aspirina y determina si la actividad metabólica se correlaciona con la recurrencia y la supervivencia libre de progresión.
Materiales y Métodos
los pacientes
este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del hospital general del EPL de china, y el requisito del consentimiento informado se renunció debido a la naturaleza retrospectiva de este estudio. Del 1 de julio 2008 y el 1 de marzo de 2013, los pacientes que presentaron a nuestra institución con el diagnóstico inicial de la CRC y fueron sometidos a una resección curativa CRC se revisaron retrospectivamente. Criterios de selección Los pacientes incluidos: 1) pacientes tuvieron una exploración de línea de base de PET /CT dentro de 2 semanas antes de la cirugía, 2) que tuvo una cirugía radical con la etapa I a III, 3) que no recibieron ninguna quimioterapia neoadyuvante o terapia de radiación antes de someterse a 18F FDGPET o cirugía. El estadio patológico de la enfermedad se basa en los informes de patología de la cirugía definitiva en todos los casos. A partir de los registros médicos, se documentó la historia del uso de la aspirina. Los pacientes fueron divididos en dos grupos. Los pacientes que han tomado aspirina regularmente durante al menos 5 años con dosis de al menos 75 mg al día componen el grupo de aspirina, mientras que los pacientes que nunca u ocasionalmente toman aspirina estaban compuestos por el grupo de control.
PET /CT adquisición y el análisis
Todos los sujetos fueron sometidos PET /CT exploraciones mediante 18F-FDG dentro de 2 semanas antes de la cirugía con el protocolo de la PET /CT utilizada en nuestra institución. Antes de formación de imágenes, los pacientes en ayunas durante 6 h y sus niveles de glucosa en sangre fueron como probado, por debajo de 7 mmol /L. El recomendada inyectado por vía intravenosa dosis para 18F-FDG fue 5,55 MBq /kg y un estándar de 60 minutos de descanso después de la inyección permitido antes de escanear PET /CT. exploraciones PET-FDG /TC se realizaron en un escáner PET /CT (Biograph TruePoint, Siemens). Los procedimientos de adquisición de datos fueron los siguientes: La exploración cubrió el tronco de la base del cráneo hasta la mitad del muslo. corrección de atenuación se realizó utilizando un protocolo de dosis baja de TC helicoidal (90 mAs, 110 kV, 0,9 pitch) en la respiración normal. Inmediatamente después de la TC, se obtuvo una emisión de exploración PET que cubría el campo transversal idéntica de vista. Las imágenes de PET, incluidas las imágenes axiales, coronal y sagital, se reconstruyeron utilizando el método verdadero X, y postfiltrada con unos 5,0 mm de anchura a media altura (FWHM) en una matriz de 168. SUV = (actividad volumen /unidad) /( dosis inyectada /peso corporal total). El SUV máximo (SUV max) se definió como la SUV pico en un píxel con los más altos recuentos dentro de la región de interés. Las imágenes de PET /CT fueron revisados por dos médicos de medicina nuclear con experiencia en PET /CT lectura de imágenes.
El análisis histológico y la evaluación de resultados
Todos los especímenes quirúrgicos fueron diagnosticados por un patólogo experimentado, y el más largo diámetro informado por el patólogo se utilizó como el tamaño del tumor en este análisis. Se recogieron parámetros relacionados con el tumor incluyendo la etapa p-T, el estado de p-N, el tamaño del tumor y los hallazgos histopatológicos.
Después de la resección curativa del tumor, la quimioterapia adyuvante o quimiorradioterapia se indicaron para todos los pacientes con cáncer colorrectal con ganglios linfáticos positivos. Todos los pacientes tenían exámenes de seguimiento aproximadamente cada 3 meses durante el primer 1 año, cada 6 meses durante los próximos 2 años, y cada 1 año después de eso. La recidiva del tumor fue confirmada por cualquiera de biopsia de tejido o la manifestación de la enfermedad progresiva por métodos de imagen en serie. pruebas clínicas de la enfermedad recurrente no consistieron en un examen físico y negativa, biopsia de tejido negativo, y los resultados negativos en los métodos de imagen de seguimiento de serie.
El análisis estadístico
medias de los grupos se compararon mediante la prueba de Mann -Whitney o X2 pruebas. supervivencia libre de progresión se define como el tiempo a una reaparición especificado y se midió desde el día de la cirugía. La supervivencia libre de progresión (SLP) se determinó mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier estándar, y la comparación entre grupos se realizó mediante la prueba de log-rank. Los cocientes de riesgos (CR) se derivan del análisis de regresión de Cox. Todas las estadísticas se realizaron con el programa SPSS versión 20 (IBM Corp, Armonk, Nueva York). Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Características de los pacientes
Hubo un total de 1023 casos con CCR que fueron diagnosticados y tratados en los autores «entidad entre el 1 de julio de 2008 y marzo de 2013. 1 ª Ochenta y cuatro pacientes con una edad media de 72 años (rango: 32-89 años) fueron identificados. Las características basales de los pacientes se muestran en la Tabla 1. El sesenta y dos (73,8%) pacientes eran varones. grupo de aspirina compuesta por 23,8% de los pacientes. Todos estos 20 pacientes tomaron aspirina en dosis de 100 mg por día para la prevención de enfermedades cardiovasculares. El SUV máximo de pretratamiento iban de 4,9 32,0 con un valor medio de 13,0. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de aspirina y de control con respecto a cualquiera de los factores clínico-patológicos.
La asociación entre el uso de aspirina a largo plazo y SUV máx
Los resultados detallados de las relaciones entre la captación de 18F-FDG y los factores clínico-patológicos se muestran en la Tabla 2. el uso de aspirina a largo plazo, se encontró que tenía una relación significativa con la captación de FDG-18F (p = 0,04). Se observó menor captación de 18F-FDG en el grupo de aspirina en comparación con el grupo control, con diferencias estadísticamente significativas en SUVmáx. Además, la etapa de alta p-T (p = 0,02) y grandes tamaños de tumor (p = 0,02) se asociaron con aumentos en SUVmáx. Por último, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el SUV máximo en términos de otros hallazgos histopatológicos. El género, la edad (& lt; 60 años frente a ≥ 60 años), estado pN, y la diferenciación no se asociaron con el SUV máximo
A largo plazo el uso de aspirina como un predictor de supervivencia
Con base en el valor de SUV máximo de corte de 13,0 (4,9-32,0), los pacientes fueron divididos en un grupo de alto max SUV (SUV máximo ≥13.0; n = 37) o un grupo de bajo SUV (SUV máximo & lt; 13,0, n = 47) . La mediana de seguimiento fue de 52,7 meses (rango 0,7 a 70,3). Durante este período, 21 pacientes presentaron recurrencia de la enfermedad, de los cuales 13 pacientes tenían metástasis a distancia, 4 pacientes habían tanto locales como la recurrencia a distancia, 4 pacientes murieron por causas relacionadas con el cáncer.
grupo de aspirina tuvo una mejoría estadísticamente significativa en PFS en comparación con el grupo control. La probabilidad que corresponde a 2 años del PFS fue de 94% y 73%, respectivamente (Fig. 1). Por el contrario, SUV máx no mostró asociación significativa con la SLP (p = 0,11)
A:. PFS diferencias entre las categorías TNM, p = 0,01. B: PFS diferencias entre las categorías de aspirina, p = 0,04; C:. PFS diferencias entre las categorías de SUV max, p = 0,11
En el análisis univariante (Tabla 3), N escenario y la diferenciación del tumor mostraron una asociación significativa con la SLP (p = 0,005, p = 0,002 , respectivamente). Sin embargo, la historia a largo plazo del uso de aspirina también mostró una tendencia a la mejora de la SSA (P = 0,06). En el análisis multivariado, incluyendo la etapa N, historia del uso de la aspirina y la diferenciación del tumor, sólo el estadio N mostró un significado pronóstico (p = 0,04).
Discusión información
Los estudios epidemiológicos han proporcionado en el efecto quimiopreventivo de la aspirina contra CRC [10]. Sin embargo, la dosis óptima y la duración de la aspirina no se conoce. Sobre la base de la evidencia actual, se puede suponer que la dosis regular de aspirina (75 mg-300 mg) se toma durante un período de 5 años en pacientes probablemente conferir sustancial beneficio en la supervivencia CRC-específica [11]. Por lo tanto, en este estudio, se identificaron grupo de la aspirina como los pacientes que tienen al menos 5 años de historia de uso de la aspirina en dosis de 75 mg-300 mg al día
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Para nuestro conocimiento, ninguna investigación se ha realizado sobre la relación entre el uso de la aspirina y la captación de FDG en el CCR. Sin embargo, el interés por la FDG-PET para evaluar la respuesta del tumor a la quimioterapia se inició en la década de 1990 [12]. Estudios previos ya han demostrado que el grado de los cambios metabólicos inducidos por la quimioterapia en los tumores es altamente predictivo de la evolución del paciente [13], [14]. En los últimos 5 años, varias líneas de evidencia indican que el uso regular de aspirina puede reducir la mortalidad por CCR-específica [15], [16], [17]. Sin embargo, la aspirina no muestran ninguna actividad demostrable en pacientes con cáncer metastásico abierta [18], [19]. Por otra parte, en una gran cohorte de base poblacional reciente, el uso de la aspirina en dosis bajas después del diagnóstico de CCR no aumentó el tiempo de supervivencia [20]. Los efectos diferenciales de la aspirina antes y después del diagnóstico de CCR, probablemente, indicaron que el uso a largo plazo de la aspirina antes del diagnóstico puede mediar cambios biológicos tumorales al tipo menos agresivo, que puede ser evaluada por el SUV en la FDG-PET. En un intento de arrojar algo de luz sobre esto, llevamos a cabo nuestra encuesta.
En el presente estudio, SUV máx fue significativamente relacionada con el tamaño del tumor y la profundidad de la invasión, que está de acuerdo con la mayoría de los estudios clínicos en diversos tumores malignos , tal como cáncer de colon [21], cáncer de páncreas [22] y el cáncer de mama [23]. Más importante aún, de acuerdo con nuestros datos, el uso de aspirina a largo plazo antes de diagnóstico de CCR se correlaciona negativamente con la captación de FDG de las lesiones primarias y mostró una mejoría significativa de la SLP.
Como es sabido, la captación de FDG se utiliza como índice de aumento de la glucosa metabolismo y como un marcador de la viabilidad del tumor para el que, el grado de captación de FDG presume que refleja la agresividad del tumor [24], [25], [26]. Varios estudios han demostrado que la captación de FDG es un reflejo indirecto de la hipoxia del tumor [27]. La hipoxia hace que las células tumorales fenotipo más invasiva y menos susceptibles a la radioterapia y agentes quimioterapéuticos [28], [29]. Esto se fundamenta en estudios clínicos que revelaron que la hipoxia tumoral se asocia con tasas libre de enfermedad y la supervivencia global pobres en varios tipos de cáncer [30]. FDG también reflejan la diferenciación del tumor [31] y el estado de la mutación genética [32]. En un estudio centrado en la CRC, de SUV en el pretratamiento F-18 FDG-PET /CT podría ser utilizado como un buen marcador sustituto para la predicción de la progresión de la enfermedad [33]. Por lo tanto, la captación de FDG se considera ahora como un sustituto útil in-vivo de biomarcadores en la puesta en escena, la predicción de la agresividad del tumor y el resultado del tratamiento.
A pesar de que el efecto directo de la aspirina sobre la captación de FDG es todavía una preposición inexplorada, la evidencia emergente indica que la aspirina está implicada en la formación de microambiente tumoral que puede tener un impacto en la captación de FDG [34]. Como es conocido, la aspirina inhibe tanto la COX-1 y COX-2; pero preferentemente inhibe COX-1. Debido a que las plaquetas tienen una capacidad limitada para generar COX-1 de novo [35], la administración oral de aspirina a baja dosis, una vez al día provoca una supresión casi completa de las plaquetas de la COX-1 [36]. Por el contrario, dosis muy altas de aspirina (& gt; 1000 mg), no lograr suficientes concentraciones sistémicas para inhibir la COX-2 actividad [37], y que esta inhibición sólo se pueden mantener por administración de dosis repetidas de tres o cuatro veces al día [38]. Además, una mayor dosis de aspirina no mejoran aún más CRC supervivencia [39]. El hallazgo de los beneficios de aspirina a dosis bajas en la prevención del cáncer, localiza el efecto antiplaquetario de la aspirina en el centro de su eficacia antitumoral. Hasta la fecha, al menos 20 factores angiogénicos de regulación se han identificado en plaquetas, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), la angiostatina y factor de crecimiento similar a la insulina ( IGF), incluyendo tanto los factores pro-angiogénicos y anti-[40]. El exceso de producción de factores pro-angiogénicos y /o disminución de la producción de moléculas anti-angiogénicas se considera responsable de la anomalía vascular del tumor y la hostilidad del microambiente del tumor [41], [42]. Restauración del equilibrio pro-y anti-angiogénicos en los tumores puede "normalizar" la vasculatura del tumor y reducir de este modo indirecto la hostilidad de TME [43]. Dada una abundante variedad de reguladores de la angiogénesis positivas y negativas contenidas en las plaquetas, las plaquetas pueden tener la capacidad para estimular todas las etapas de la angiogénesis tumoral y dar forma a TME. De hecho, un reciente estudio demostró directamente que la aspirina altera el microambiente del tumor en las células T del linfoma de modelo de ratón, que mostró que la administración oral de aspirina a ratones como una medida profiláctica fue acompañado por alteraciones en la composición biofísica, bioquímica e inmunológica de la microambiente tumoral con respecto al pH, nivel de O2 disuelto y la glucosa [44]
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En este estudio, encontramos la capacidad de la aspirina para reducir el SUV máximo de las lesiones primarias CRC, mientras demostrado ninguna información sobre el pronóstico de SUVmáx de las lesiones primarias . A pesar de que algunos investigadores han sugerido que la FDG-PET tiene valor pronóstico para algunos tipos de tumores malignos [45], [46], [47], los estudios anteriores se centraron principalmente en la etapa IV CRC [48]. Nuestro estudio incluyó solamente resecable CRC y es consistente con los resultados de Lee.JE [49]. Se encontró que el uso de la aspirina antes del diagnóstico que se asocia con el estadio del tumor antes de CCR [50], [51], sin embargo, fue más allá del alcance de este estudio para evaluar si el uso a largo plazo de la aspirina proporciona un impacto favorable en la puesta en escena características de CRC. Los principales factores pronósticos en este estudio fueron la SLP estadio tumoral, especialmente etapa nodal
Existen algunas limitaciones en este estudio:. En primer lugar, el tamaño de este estudio fue relativamente pequeño. Esto se debió al hecho de que la PET /TC antes de la cirugía CRC no es el protocolo en nuestra institución; En segundo lugar, la duración del seguimiento fue relativamente corto. Sin embargo, un análisis reciente mostró que la mayoría de las recaídas suceden durante los 2 años de la cirugía. En tercer lugar, la información sobre el metabolismo de la glucosa inmunohistoquímica en el cáncer colorrectal no estaba disponible. Por lo tanto, no se sugirió una explicación biológica para la correlación entre la aspirina y la acumulación de FDG y el comportamiento del tumor.
Conclusión
En conclusión, este estudio es un análisis relativamente pequeño, pero pone de relieve la hecho de que la acumulación de FDG en CRC primaria con el uso de aspirina a largo plazo es significativamente menor que en aquellos sin el uso de aspirina. Aunque se necesita el mayor número de pacientes, estos resultados indican que la aspirina puede mediar cambios de característica biológica CRC. Por lo tanto, este estudio proporciona una nueva posibilidad de exploraciones PET-FDG /TC que se utilizará para la evaluación no invasiva para las estrategias de prevención del cáncer. Para validar esta idea, se necesitan más estudios prospectivos con un mayor número de pacientes y seguimiento clínico. Por otra parte, se debe investigar si las exploraciones PET-FDG /TC podría predecir la respuesta real a la aspirina, así como las tasas de supervivencia.