Extracto
Antecedentes y objetivos
Los estudios en animales han demostrado laxantes macrogol puede reducir el cáncer colorrectal riesgo (CRC). Este estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre la prescripción macrogol y el riesgo de CCR.
Métodos
Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de usuarios de laxantes se llevó a cabo utilizando los datos del Practice Research Database general del Reino Unido . Se identificaron seis controles por caso y para tener en cuenta el tiempo de espera del CRC, se seleccionaron conjuntos de controles adicionales en el índice de la fecha retroactiva por 1 a 5 años. se estableció la exposición a Macrogols y el estado de covarianza antes de cada una de las fechas de índice con efecto retroactivo. La regresión logística condicional se utilizó para calcular el riesgo de CCR tras macrogol que prescriben ajustado por posibles factores de confusión
Resultados
Se identificaron 4734 casos incidentes de CRC.; 2722, 2195, 1789, 1481 y 1214 habían recibido una prescripción de laxantes antes de las fechas de índice con efecto retroactivo por 1 a 5 años. Se observó una sugerencia de una reducción no significativa en el riesgo de CCR asociado con 'macrogol tras otro laxante' prescripción cuando la fecha índice fue retroactivo de 1 y 2 años, O
adj = 0,87 (IC
950,74-1,03) y O
adj = 0,80 (IC
950,65-1,00) en comparación con la exposición laxante no macrogol. Las razones de probabilidad reducirse aún más y fueron significativas cuando retroactivo por 3, 4 y 5 años, O
adj = 0,68 (IC
950,50-,92), O
adj = 0,60 (IC
950,40-,90 ) y O
adj = 0,30 (IC
950,14-,64), respectivamente. No se observó esta reducción del riesgo, sin embargo, para 'macrogol única' y 'macrogol antes de que otros laxantes »categorías de exposición.
Conclusiones
En este estudio se observó una reducción de riesgo de CCR asociado con macrogol la prescripción después de contar el tiempo de espera para el CCR. Se requieren estudios adicionales para determinar si la asociación es causal y si puede explicarse en parte por la prescripción selectiva
Visto:. Charlton RA, la bola de nieve JM, Bloomfield K, de Vries CS (2013) Cáncer Colorrectal Reducción del Riesgo siguiente la exposición macrogol: una cohorte de estudio y de casos y controles anidado en el Reino Unido. PLoS ONE 8 (12): e83203. doi: 10.1371 /journal.pone.0083203
Editor: Lin Chen, de la Universidad de Chicago, Estados Unidos de América
Recibido: 23 Agosto, 2013; Aceptado: 8 de noviembre de 2013; Publicado: December 20, 2013
Derechos de Autor © 2013 Charlton et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por Norgine Ltd el diseño del estudio, el análisis y la interpretación se lleva a cabo independientemente de la fuente de financiación y los autores tenían libertad contractual para publicar. Un empleado del proveedor de fondos (Dr. Chris Hewson), sin embargo, contribuyen a la sección de introducción del manuscrito, que hemos reconocido. Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida de datos y el análisis y la decisión de publicar
Conflicto de intereses:. En relación a la declaración de la fuente de financiación comercial de este trabajo, este estudio fue financiado comercialmente por Applications Norgine Ltd patente internacional se han presentado en relación con el trabajo descrito en esta publicación y el Dr. Charlton y el profesor de Vries han sido nombrados en estas aplicaciones. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales. Los autores no tienen otros intereses en competencia potenciales a revelar.
Antecedentes
El cáncer colorrectal es una enfermedad común y una causa importante de morbilidad y mortalidad [1]. En el año 2002 alrededor de un millón de personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en todo el mundo [2]. Un gran porcentaje de los cánceres colorrectales se desarrollan dentro de los pólipos adenomatosos o adenomas pre-existentes, un proceso que se estima que tardará entre cinco y diez años [1].
En los últimos años la investigación se ha llevado a cabo en el potencial de las quimioprevención de adenomas colorrectales y el cáncer colorrectal con los agentes más estudiados siendo los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo la aspirina [3], [4]. Inicialmente estudios que se centraron en individuos de alto riesgo antes de pasar a los estudios en la población general. Ahora hay pruebas de ambos ensayos controlados aleatorios [5] -. [7] y los estudios epidemiológicos [8] lo que sugiere que los AINE son agentes quimiopreventivos, con la exposición a largo plazo está asociado con un menor riesgo de ambos adenomas colorrectales y el cáncer colorrectal
Los polietilenglicoles (PEG) son polímeros inertes que tienen propiedades de absorción de agua y actúan como agentes osmóticos puros. Las investigaciones realizadas durante la última década ha demostrado PEG ser potentes inhibidores de la carcinogénesis en ratones y ratas [9] - [11]. El mecanismo preciso de acción todavía no está claro, aunque se ha propuesto que puede ser debido a la supresión de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis de las células cancerosas (pre), posiblemente como consecuencia de la capacidad del PEG para inhibir la expresión y función de la mucosa factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) [11] - [14]. En general, en el nivel celular, la mayoría de los agentes quimio-preventivo aumentar la apoptosis y /o inhibir la proliferación; ambas de estas medidas se han establecido para PEG
in vitro
y
in vivo
[12], [15]. PEG facilita estos efectos a través de la inhibición de la expresión de Snail EGFR mediada, que conduce a un aumento concomitante de los niveles de E-cadherina [11], [14]. Este aumento de la expresión de los resultados de E-cadherina en una inhibición de la β-catenina mediada por la expresión de ciclina D1, un camino que se ha establecido como el centro de eventos tempranos asociados con la carcinogénesis de colon. Un papel para PEG en la inducción de la p21 regulador del ciclo celular también se ha establecido [16]. Por último, se ha planteado la hipótesis de que, debido a las balsas de lípidos han demostrado desempeñar un papel en la señalización de EGFR, puede ser que las propiedades fisicoquímicas de PEG permiten una interacción con, y la interrupción de, estas estructuras. Esto entonces conducir a un deterioro en el ensamblaje y translocación de EGFR funcional, en última instancia, lo que resulta en la inhibición de la señalización corriente abajo [17]. Los resultados del estudio en ratones y ratas han demostrado, sin embargo, que el efecto supresor de PEG es reversible y que la prevención de focos de criptas aberrantes se detiene cuando se interrumpe el tratamiento [10].
PEG, se hace referencia comúnmente como macrogoles, tienen muchas aplicaciones, incluyendo su uso como un laxante osmótico que se utilizan para el tratamiento de los síntomas de estreñimiento crónico y como preparaciones de limpieza intestinal en dosis más altas [18]. Dado el potencial quimioprevención demostrado en ratas y ratones se consideró la pena investigar el papel de macrogoles como agente quimiopreventivo del cáncer colorrectal en el ser humano. Por lo que sabemos sólo un estudio ha tratado de evaluar el potencial quimiopreventivo de laxantes macrogol en los seres humanos [19]. En esta población basada hallazgos del estudio de corte transversal que sugieren un efecto protector de un laxante a base de macrogol-4000 se observaron, se le dio sin embargo ninguna consideración al momento de la exposición macrogol en relación con el inicio de la enfermedad o de la duración o cantidad de uso macrogol [ ,,,0],19]. Un ensayo clínico aleatorizado del efecto de Macrogols sobre el riesgo de cáncer colorrectal, ya se ha iniciado, se espera que los resultados de los que hacia finales de 2014 [20]. El estudio del riesgo de cáncer colorrectal y la exposición de laxantes se complica por el tiempo que requieren el desarrollo de cáncer colorrectal. Además de un cambio en el hábito intestinal es a menudo uno de los primeros síntomas de presentación de la enfermedad, los individuos son propensos a usar laxantes sobre una base "según sea necesario" y puede cambiar entre productos. Se diseñó un estudio de casos y controles, anidado en una cohorte de usuarios de laxantes, cuyo objetivo era evaluar la asociación entre la exposición laxante macrogol y el riesgo de cáncer colorrectal, teniendo estos factores de confusión en cuenta.
Declaración de Ética
El general Practice Research Database (GPRD) tiene una única aprobación Multi-Centro de Ética para todos los estudios de observación a partir de datos GPRD.
Métodos
diseño del estudio
el estudio utilizó datos de la general Practice Research Database (GPRD) y fue un estudio de cohorte de usuarios de laxantes con un estudio de casos y controles anidado dentro de esta cohorte para reducir el riesgo de confusión por indicación. El período de estudio fue del 1 de enero de 2000 al 18 de febrero de 2009.
Fuente de datos
El GPRD es una base de datos automatizados de datos longitudinales anónimos recogidos de la práctica general del Reino Unido y consiste en gran parte de los datos codificados introducidos por médicos generales (GP) como parte de la gestión clínica de los pacientes. Es ampliamente utilizado para la epidemiología y la seguridad de los medicamentos de investigación [21]. Cuando un paciente visita a su médico de cabecera, la fecha y el tipo de consulta se registra junto con los síntomas y diagnósticos clínicos, datos detallados receta y algunos resultados de las investigaciones clínicas y pruebas. La grabación de los datos de cada GP práctica está sujeta a controles de calidad y el proveedor de base de datos, los medicamentos y productos Sanitarios Agencia Reguladora (MHRA), asigna cada práctica una fecha 'hasta a la norma' (UTS), que es la fecha en que el proveedor de base de datos considera la práctica de haber comenzado a contribuir datos que es de un nivel adecuado para los fines de la investigación. En el momento del estudio, la GPRD contenía más de 57 millones de años-persona de los datos y fue recogiendo datos de forma activa en aproximadamente 4 millones de pacientes (~ 7% de la población del Reino Unido) registrados en alrededor de 500 consultas de medicina general en el Reino Unido [22].
Estudio de la población
la cohorte de usuario laxante consistió en todos los pacientes registrados en GRPD permanentemente, o transferidos fuera de, una práctica GP proporcionar datos que la MHRA considera que es UTS para fines de investigación y que tenía recibido al menos una prescripción de laxantes durante el período de tiempo que sus datos se consideran UTS. Los productos laxantes fueron las clasificadas en el capítulo 1.6.1-1.6.5 del Formulario Nacional Británico. Estos incluyen todos los estimulantes, laxantes osmóticos y granel, ablandadores fecales y preparaciones de limpieza del intestino. Se requiere que todos los participantes en el estudio que tener por lo menos seis meses de datos UTS antes de entrar en el estudio el 1 de enero 2000 y el 18 de febrero de 2009.
La identificación de los pacientes con cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) se define de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades 9
ª edición y se incluye la CIE-9 153-154,1 (ambos inclusive). Los algoritmos utilizados para identificar los casos incidentes de CRC se han descrito en otra parte [23]. En resumen, fueron identificados como individuos recién diagnosticados con CRC si tenían uno de los siguientes:
un código de diagnóstico CRC además de la evidencia de apoyo adicional, como los códigos médicos relacionados con la cirugía colorrectal, bolsas de colostomía, revisar el tratamiento del cáncer, la quimioterapia - o radioterapia, cuidados paliativos o una enfermedad terminal;
a 'neoplasia de comportamiento incierto' código de cualquiera de colon o recto, más elementos de prueba para confirmar que era maligno, como los códigos de morfología cáncer;
un código general del cáncer, más pruebas de apoyo que era cáncer del colon o del recto, como los códigos relacionados con la cirugía colorrectal.
se excluyeron los casos con CCR secundarias a otro tipo de cáncer. . Se identificaron todos los casos de CCR enmascarado al estado de exposición
El índice de la fecha CRC se tomó como el primero de:
la fecha del primer diagnóstico CRC
la fecha de cualquier CRC la cirugía o la bolsa de colostomía registros, o
la fecha de cualquier procedimiento o morfología del cáncer de registros de diagnóstico en los 6 meses antes de que el cáncer o neoplasia de registro de comportamiento incierto.
identificación de los mandos
Para cada caso de CRC, seis controles fueron identificados al azar de la misma población cohorte laxante emparejado en el año de nacimiento, sexo y fecha de la primera prescripción de laxantes ± 6 meses. Se tuvo en cuenta durante la fase de diseño del estudio para el programa de cribado de cáncer de colon en el Reino Unido, que se puso a prueba a partir de 2000-2002 y puso en marcha a nivel regional a partir de 2006. Se concluyó que la adecuación de la práctica sólo sería necesario si los patrones de prescripción de laxantes diferían entre los médicos de cabecera que fueron y no participaban en el programa de cribado, y esto se pensaba que era poco probable. Se requieren controles para estar libre de enfermedad (es decir, no han sido diagnosticados con CRC) y antes de la fecha índice del caso. Se requiere tener controles transcurridos 6 meses de datos UTS antes de la fecha índice del caso.
Clasificación de la exposición laxante
estado de exposición de laxantes de participantes en el estudio se clasificó en cuatro categorías como se muestra en la figura 1. hasta el punto de que alguien recibieron su primera receta macrogol en la GPRD su tiempo a la persona se clasificó como "uso no solamente de macrogol '. Desde el punto de recibir una receta para un macrogol su tiempo a la persona se clasifica como "Macrogol utilice sólo", "Macrogol utilizar antes de otro" o "Macrogol usar después de otra», según proceda. Esto se hizo debido a que: a) laxantes que no sea macrogoles no se cree que causa ningún aumento o disminución de riesgo de CCR; b) no estaba claro si una dosis de macrogol podría tener un impacto en el riesgo de CCR, si hubo un efecto umbral (se necesita un número mínimo de dosis para lograr una reducción en el riesgo de CCR) o si hubo una dosis o duración- asociación de respuesta, y c) si, en caso hubo una reducción en el riesgo de CCR causada por la utilización de macrogol, esto era debido a una reducción en la iniciación del tumor o una reducción en la progresión tumoral. También se ha creado una categoría de exposición adicional '' cualquier macrogol. A lo largo de la mayor parte del período de estudio, la "única no macrogol 'y' macrogol después de otras" categorías habría reflejado la práctica común de conformidad con las normas de prescripción, mientras que 'macrogol única' y 'macrogol antes de otra' habría sido inusual . Hacia los últimos años del estudio, sin embargo, se Macrogols más comúnmente se recetan como el laxante de la primera opción. Toda clasificación de la exposición se llevó a cabo laxante enmascarado a la condición de CRC. Para una muestra de pacientes, comentarios de texto libre grabados, además de un código médico en la fecha un individuo cambiaron fueron solicitados tipo laxante y revisada para dar una idea de las razones por las cuales los individuos cambiaron productos.
Consideraciones sobre la fuente
el estudio fue diseñado en el diseño de casos y controles. los cálculos del tamaño de la muestra se llevaron a cabo utilizando Stata y se basaron en un alfa de potencia 0,05 y 80%. Sobre la base de los Macrogols asunción tenido el 10% de la cuota de mercado de laxantes y con la selección de 6 controles por caso, para demostrar una reducción del 20% en el riesgo de CCR se requirieron aproximadamente 2.472 nuevos casos diagnosticados; para demostrar una reducción del 25% en el riesgo se requieren 1.532 casos. Si Macrogols tenían el 20% del mercado, entonces estos números se convirtieron en 1.358 y 837, respectivamente.
retroactividad de fecha índice colorrectal cáncer
Dado el largo tiempo de espera de la CRC, la exposición en la fecha índice es irrelevante en la evaluación de la causalidad. En lugar de ello, el establecimiento de la exposición en el momento de la iniciación del tumor o la progresión del tumor es más pertinente. Con esto en mente se seleccionaron nuevos conjuntos adicionales de controles de la fecha índice menos 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 y 60 meses. Para cada análisis establecen los análisis de la exposición y los factores de riesgo se llevaron a cabo en base a la fecha índice con efecto retroactivo lo que significa que cualquier cambio en el estado o factores de riesgo de exposición durante el período comprendido entre la fecha índice con efecto retroactivo y la fecha índice original se ignoraron sobre la base de que estos eran irrelevantes porque el cáncer ya estaba presente pero no se le había diagnosticado todavía. Se formuló la hipótesis de que si laxantes macrogol hicieron disminuir el riesgo de CCR entonces cualquier asociación encontrada debe ser más fuerte o permanecer estable con retroactividad a la fecha índice. Este método ha sido utilizado antes para identificar un mayor riesgo de cáncer endometrial asociada con tibolona [24], confirmó más tarde [25], y un método similar de la retroactividad se ha utilizado en un estudio de diabetes para evaluar una asociación entre la metformina y la incidencia de cáncer de próstata [26].
identificación de los datos sobre los posibles factores de riesgo para el cáncer colorrectal
se recogió
Información, cuando estén disponibles, para ambos casos y controles para covariables que se ha informado o sugerido que se ya sea un factor de riesgo para, o tiene un efecto protector contra el CRC; esto incluía el consumo de tabaco, el estado de consumo de alcohol, de masa corporal índice, el estatus socioeconómico, la enfermedad inflamatoria del intestino, historia de cáncer previo (excluyendo el CRC y el carcinoma de células basales), la diabetes, la colecistectomía, recetas para cualquiera de los siguientes: aspirina, no fármacos antiinflamatorios no esteroides, ácido 5-aminosalicílico, estatinas, opioides, terapia de reemplazo hormonal, suplementos de calcio, que contiene dantron laxantes. Tabaco, alcohol, índice de masa corporal y los datos de estatus socioeconómico se basaron en el estado de un paciente en el índice de la fecha y de los conjuntos de análisis con efecto retroactivo a la fecha índice con efecto retroactivo. El nivel socioeconómico se basa en un índice del quintil marginación múltiple (IMD) puntuación a nivel del paciente. el riesgo de CCR se relaciona con la dieta y la información sobre la dieta no se registra dentro de la GPRD. Sin embargo, la información sobre el índice de estatus socioeconómico y la masa corporal se incluyó como medidas aproximadas.
pólipos colorrectales, colonoscopias y sigmoidoscopías
A medida que los pólipos colorrectales son a menudo precursores de CRC, la grabación de pólipos colorrectales en el GPRD se exploró con el objetivo de que si no había datos suficientes, las investigaciones se llevaron a cabo para determinar si había alguna evidencia de apoyo para confirmar o refutar los resultados del estudio de casos y controles CRC. Sin embargo, se reconoció desde el principio que la gran mayoría de los pólipos no son diagnosticados y era plausible que una asociación existente no pudo ser identificado en la GPRD como resultado. Para abordar el potencial de confusión por indicación, también se evaluó la grabación de la asociación y con tres o más colonoscopias o sigmoidoscopías.
Los análisis estadísticos
Los análisis de supervivencia utilizando el modelado riesgos proporcionales de Cox con el tiempo depende covariables se llevaron a cabo para el estudio de cohortes para evaluar las tasas de supervivencia para el diagnóstico del cáncer colorrectal, ajustando por edad (como variable continua) y el sexo. Los análisis de supervivencia también se llevaron a cabo para evaluar todas las causas de mortalidad entre los usuarios de macrogol en comparación con aquellos prescritos otros laxantes. Los participantes del estudio fueron clasificados como de haber sido laxantes prescritos distintos Macrogols como su primer laxante, Macrogols como su primer laxante, o Macrogols después de la exposición inicial a otros laxantes. Una vez que los participantes del estudio habían entrado en una categoría de exposición macrogol, entonces este es el lugar donde se asignó su tiempo a la persona, ya que otros laxantes no se cree que está asociada con un riesgo alterado de la CRC. Sin embargo, antes de entrar en la categoría de exposición macrogol era posible que los participantes en el estudio que contribuyen a la persona tiempo 'otros laxantes sólo "categoría de exposición.
Los análisis de regresión logística condicional se llevaron a cabo para evaluar cualquier forma de asociación entre la exposición y el CRC macrogol riesgo en el estudio de casos y controles anidados. Todas las covariables significativas en el nivel de
p Hotel & lt; 0,20 en el análisis univariado fueron considerados para su inclusión en los modelos multivariados. Covariables se mantuvieron en el modelo multivariado si
p
≤0.05 o si alteran la estimación del riesgo en más de un 10%. Las pruebas se llevaron a cabo para las interacciones entre las variables y la estabilidad de los modelos se evaluó utilizando las estadísticas de diagnóstico post-estimación de modelos de regresión logística condicional. Tres análisis de sensibilidad se llevó a cabo dentro del estudio de casos y controles con las exclusiones de la siguiente manera:
individuos & lt; 60 años para reducir la exposición errores de clasificación de over-the-counter (OTC) el uso de laxantes como más de 60 s son elegibles para recetas libres en el Reino Unido;
casos de CCR con un índice de la fecha antes de 2003 usuarios de macrogol como principios pueden diferir en función de su riesgo de CCR de los que tomaron en los últimos años, cuando se había convertido en un tratamiento de primera línea más;
los usuarios crónicos de opiáceos como la etiología del estreñimiento en los consumidores de opiáceos se diferenciará de los usuarios no opioides.
se determinó el número total de macrogol, lactulosa y otros laxantes recetas emitidas por cada participante del estudio que nos permita evaluar cualquier relación dosis-respuesta. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata 11.0 [27].
Resultados
Estudio de cohorte
Se identificaron 872,959 pacientes en la GPRD que habían recibido un total de casi 10 millones de laxantes recetas. Se identificaron un total de 721,513 recetas de macrogol laxantes para 155,609 personas, de las cuales 1.297 (0,2%) fueron las recetas de preparados de limpieza del intestino. La Figura 2 muestra el número de todas las recetas laxantes y macrogol recetas laxantes en la GPRD por año natural y el crecimiento de la población GPRD.
Los que comenzó en un laxante que otra Macrogols y luego cambió a PEG eran menos propensos a desarrollar CRC que aquellos que no recibieron ningún macrogols en todo: razón de riesgo ajustada (HR) de 0,67 (IC
95 0,62 a 0,73). Por el contrario, los que comenzaron en un macrogol como su primer laxante tenían un mayor riesgo de desarrollar CCR: HR ajustado 2,15 (IC
95 1,94 a 2,36) (Tabla S2). Como se preveía, los usuarios de macrogol que habían recibido menos de 21 bolsitas (probablemente asociadas con el uso de macrogol justo antes de los procedimientos de diagnóstico) tenían más probabilidades de recibir un diagnóstico que aquellos con mayor exposición macrogol; HR 10.10 (CI
95 09.20 a 11.10). La fuerza de la asociación reducida con el aumento de la exposición; HR 7,19 (IC
95 6,75-7,66) para 21-59 bolsitas y cambió a una asociación protectora, HR 0,23 (IC
95 0,17-0,31), en aquellos prescritos & gt; 60 sobres. La evaluación de todas las causas de mortalidad durante el estudio de cohorte de supervivencia encontrado era mejor entre aquellos usuarios laxantes expuestos a Macrogols si estuvieran precedidos por otros laxantes; HR ajustado de 0,85 (IC
95 0,84 a 0,86), pero peor entre los usuarios de macrogol cuyo primer laxante registrada fue un macrogol, en comparación con el uso de otros laxantes solamente (HR ajustado 1,19; IC
95 1.17 a 1.21)
de casos y controles
Se identificaron 4.734 casos incidentes elegibles de CRC y 28,404 controles emparejados. De estos, el 49,3% eran hombres y el 50,7% eran mujeres. La edad media al diagnóstico fue de 73,0 años (desviación estándar (SD) = 10,9) y 74,9 años (SD = 12,2) para machos y hembras respectivamente. La Tabla 1 muestra las características de los pacientes de casos y controles basados en la información sobre la fecha y el índice de los odds ratios no ajustados para cada una de las covariables en términos de riesgo de CCR. No hay casos quedaron huérfanos en cualquiera de los conjuntos.
De los 4.734 casos de CCR, 1.592 (33,6%) habían recibido su primera receta para un laxante en los 6 meses anteriores a la fecha índice CRC y por lo cual fueron excluidos de los análisis sobre las fechas de índice con efecto retroactivo. Tabla S1 muestra el número de casos de CCR elegibles para su inclusión en cada uno de los conjuntos de análisis retroactivos. La Tabla 2 muestra las características del paciente para casos y controles combinados, estratificados por la exposición laxante, basándose en el estado 3 años antes de la fecha índice. Características de la población en base a la fecha índice se pueden encontrar en el suplemento en línea, el cuadro S3. Además retroactividad de la fecha índice de 3 a 5 años, no dio lugar a cambios sustanciales en las características de la población, aunque el número de casos elegibles continuó reduciendo.
Tabla 3 y Figura 3 muestran las estimaciones de riesgo de CRC asociada a las diferentes categorías de exposición laxante para cada uno de los conjuntos de análisis retroactivos. El riesgo de CCR para aquellos individuos en el 'macrogol tras otra' categoría reducida con la retroactividad de la fecha índice aunque el número de casos de CCR expuestas en el más lejano retroactivo conjuntos de análisis eran pequeñas. Se observó una sugerencia de una reducción no significativa en el riesgo de CCR asociado con 'macrogol tras otro laxante' prescripción cuando la fecha índice fue retroactivo de 1 y 2 años, OR ajustada = 0,87 (IC
95 0,74-1,03) y se ajustó OR = 0,80 (IC
95 0,65 a 1,00) en comparación con la exposición laxante no macrogol. Las razones de probabilidad reducirse aún más y fueron significativas cuando retroactivo por 3, 4 y 5 años, OR ajustada = 0,68 (IC
95 0,50 a 0,92), OR ajustada = 0,60 (IC
95 0,40 hasta 0,90) y OR ajustada = 0,30 (IC
95 0,14 a 0,64), respectivamente. No se observó esta reducción del riesgo, sin embargo, para las personas en el 'macrogol única' y 'macrogol antes de que otros laxantes »categorías de exposición. Los análisis de sensibilidad restringir a los mayores de 60 años de edad, los casos de CCR a partir de 2003 y excluyendo los consumidores de opiáceos crónicas no cambiaron sustancialmente las estimaciones puntuales (datos no mostrados). En los análisis retroactivos a diferencia de los análisis sobre la fecha índice, encontramos un aumento del riesgo de CCR en los pacientes con IMC & gt; 30 (datos no mostrados). Manual de revisión de una muestra de comentarios de texto libre sugirió que el cambio entre diferentes productos laxantes era una cuestión de preferencia personal y el nivel de satisfacción con el tratamiento de los individuos; que no resaltar preocupaciones en torno a la confusión por indicación.
Respuesta a la dosis investigación
La Tabla 4 muestra los resultados de la dosis analiza la respuesta. el riesgo de CCR se redujo en los grupos de casos y controles retroactivos en asociación con macrogol y el uso de lactulosa en comparación con la exposición a otros laxantes. No hubo suficiente poder para llevar a cabo los análisis de subgrupos de las diferentes categorías de exposición macrogol.
pólipos colorrectales, colonoscopias y sigmoidoscopías
La información sobre los pólipos colorrectales, colonoscopias y sigmoidoscopías no estaba inscrita a una nivel de integridad que nos permitió confirmar o refutar cualquier forma de asociación causal entre la exposición laxante macrogol y el riesgo de CCR (datos no mostrados).
Discusión
Este estudio de casos y controles, anidado en una cohorte de usuarios laxantes, muestra cierta evidencia de una reducción en el riesgo de cáncer colorrectal asociado con laxantes macrogol en los seres humanos. Para las personas en el 'macrogol tras otro laxante' categoría de exposición no había evidencia de una reducción en el riesgo. Esto no se observó para los de la 'macrogol »o« exclusivamente macrogol antes de que otros laxantes »grupos de exposición, donde las estimaciones puntuales fluctuaron alrededor de uno y los intervalos de confianza del 95% eran grandes. El estudio fue conducido hipótesis. Retrotrayendo el índice de la fecha se han eliminado algunos, pero no todos los casos en los que no diagnosticada CRC precedieron a la exposición laxante; dado el largo tiempo de espera de la CRC, cinco años de retroactividad no pueden ser lo suficientemente largo para aquellos casos diagnosticados en una etapa avanzada
Teniendo en cuenta los resultados de los estudios llevados a cabo en ratones y ratas [9] - [11]. y que dentro de este estudio se ha podido confirmar la reducción conocido en el riesgo de CCR asociado a los AINE, es biológicamente plausible que este estudio puede haber demostrado una verdadera reducción en el riesgo de CCR asociado con la exposición a los laxantes macrogol basados en PEG. Las tres categorías de exposición laxantes que contienen macrogol hicieron, sin embargo, se comportan de manera diferente con sólo el 'macrogol tras otro laxante' categoría mostrar ninguna evidencia de una reducción en el riesgo de CCR. Esto podría ser explicado en parte por ligeras diferencias en las características demográficas entre los diferentes grupos de laxantes. Se incrementan los individuos en la categoría 'macrogol sólo "tenían más probabilidades de haber sido recetado sólo una receta para un macrogol y eran menos propensos a haber sido prescrito más de tres recetas de macrogol que los de la' macrogol después de otra categoría". Si algún efecto es reversible en los seres humanos, como se ha demostrado en un estudio en ratas [10], a continuación, los que tenían una exposición más larga se puede esperar que tenga un menor riesgo. Manual de revisión de una muestra de pacientes registros médicos electrónicos indicó que los pacientes en la 'categoría de macrogol antes de otro laxante' parecía tener síntomas de CRC (cambio en el hábito intestinal, dolor abdominal) durante algún tiempo antes de ser investigados y diagnosticado, por lo que la retroactividad por 5 años para estos individuos pueden no ser lo suficientemente largo. Dado el largo tiempo de espera de CRC, el mayor riesgo CRC observado para los grupos de exposición que contienen macrogoles en la fecha índice no puede ser considerado como causal y es más probable que refleje las personas que están presentando con estreñimiento como síntoma de su CRC o para reflejar GPS prescripción de preparados de limpieza de colon en la preparación para la colonoscopia. Hemos sido capaces de identificar la forma comúnmente, en el Reino Unido, este tipo de preparados de limpieza del intestino se obtienen de los médicos en lugar de en el hospital. Además, no teníamos datos con respecto a la etapa o en el sitio de la CDN, que nos deja en condiciones de evaluar cualquier diferencia en el riesgo entre el CRC del lado izquierdo (identificables con un sigmoidoscopio flexible) y el derecho unilateral CRC (para el diagnóstico de las cuales colonoscopia completa con se habría requerido la preparación de macrogol limpieza intestinal).
fortalezas y limitaciones del estudio
identificación de cáncer colorrectal.
Exigir a los 6 meses de datos antes de la fecha índice debería haber ayudado para identificar y excluir los casos prevalentes [28]. Una serie de estudios han demostrado verificación del registro de CRC en la GPRD ser fiable [23], [29] - [32]. La comparación de la incidencia de CCR en la GPRD a la reportada por los registros nacionales de cáncer ha encontrado la edad al momento del diagnóstico sea muy similar, pero las tasas de incidencia de CCR en la GPRD fueron ligeramente inferiores a los reportados por los registros de cáncer nacionales [23]. Por tanto, es posible que nos hemos perdido un pequeño número de casos de CCR y como resultado podría haber sido seleccionados los casos no identificados, en principio, como un control pareado. Dada la relativamente baja prevalencia de CRC y el hecho de que los controles fueron seleccionados al azar a partir de toda la cohorte de usuario laxante, la probabilidad de seleccionar un caso CRC no identificado como control se considera que es muy bajo. Todos los casos fueron identificados enmascarados al tipo de exposición laxante para eliminar cualquier sesgo potencial observador.
exposición de laxantes.
A nuestro entender sólo un estudio [33], también con datos de la GPRD, ha informado en la demografía de la población de usuarios de laxantes y patrones de utilización de laxantes en el Reino Unido; las características demográficas de la población de usuarios registrados en el laxantes GPRD en nuestro estudio fueron consistentes con el estudio realizado por Shafe
et al.
[33] y con lo que se ha reportado para las personas con estreñimiento en América del Norte [34]. Utilizando datos de la GPRD no fue posible capturar uso de laxantes comprado OTC y por lo tanto algunos errores de clasificación de la exposición y el retraso de la entrada en la cohorte se han producido.