Extracto
Perfiles de expresión génica han llamado la atención del gran descifrar la patogénesis de los cánceres humanos. módulos de genes relacionados con el cáncer podrían ser identificados en las redes de co-expresión y aplicarse para facilitar la investigación del cáncer y el diagnóstico clínico. En este trabajo, se propone un nuevo método para identificar los módulos de riesgo de cáncer de pulmón y evaluar los riesgos de enfermedades basados en módulos de muestras. Los resultados mostraron que los módulos de treinta y un riesgo de cáncer estaban estrechamente relacionados con los genes del cáncer de pulmón a nivel funcional y el nivel de interacción, lo que indica que estos módulos y genes podrían conducir de forma sinérgica para la aparición de cáncer de pulmón. Nuestro método fue demostrado tener una buena robustez mediante la evaluación del riesgo de enfermedad de las muestras en ocho perfiles de expresión de cáncer (cuatro para el cáncer de pulmón y cuatro para otros cánceres), y tuvo un mejor rendimiento que el método WGCNA. Este método podría proporcionar asistencia al diagnóstico y tratamiento de cánceres y una nueva pista para explicar los mecanismos del cáncer
Visto:. Jia X, Miao Z, W Li, Zhang L, C Feng, Él Y, et al. Identificación (2014) Cáncer-Riesgo módulo y módulo basado en la enfermedad de Evaluación de Riesgo: Un estudio de caso sobre el cáncer de pulmón. PLoS ONE 9 (3): e92395. doi: 10.1371 /journal.pone.0092395
Editor: Ying Xu, de la Universidad de Georgia, Estados Unidos de América
Recibido: 12 de julio de 2013; Aceptado: February 21, 2014; Publicado: 18 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Jia et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Financiación proporcionada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 61272388 y Nº 31301040); Los eruditos de ultramar Proyecto financiado por el Departamento de Educación de la provincia de Heilongjiang (NO 1155H012.); Y el maestro Fondos de Innovación de la provincia de Heilongjiang (núm YJSCX2012-209HLJ y YJSCX2012-224HLJ). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es causado por la aberración de múltiples genes, y por lo tanto su patogénesis es muy complejo y no concluyentes [1], [2], [3]. genes relacionados con el cáncer poseen diversas funciones [4], [5], mientras que los genes con funciones similares es probable que se co-expresaron [6], [7] y situado en las zonas vecinas (conocido como módulos de red) [8], [ ,,,0],9] en las redes biológicas. Los módulos revelan el mecanismo de múltiples genes que subyacen a la enfermedad y evaluar el riesgo de la enfermedad. la identificación efectiva de los módulos de riesgo de cáncer puede ayudar a las investigaciones del cáncer [10], [11], [12], [13].
El riesgo de enfermedad de módulos relacionados con el cáncer calculados a partir de un fondo biológico específico puede ser una medida significativa para la predicción clínica de diagnóstico de cáncer [14], [15], [16], [17], [18]. Varios enfoques computacionales se han desarrollado para el análisis módulo de riesgo de la enfermedad, incluyendo la detección de grupos de genes diferencialmente correlacionados y análisis de genes específicos basados en la red de co-expresión [19], [20], [21], [22]. Por ejemplo, el análisis de redes de genes co-expresión ponderada (WGCNA) es una técnica madura e identifica los módulos de genes como biomarcadores candidatos o dianas terapéuticas basadas en la red de co-expresión [23], [24]. WGCNA se ha utilizado para estudiar enfermedades complejas, tales como síndrome metabólico [25], la esquizofrenia [26], y la insuficiencia cardíaca [27]. Las actividades de expresión de los módulos de riesgo de enfermedad fueron (inducidos o reprimidos) entre los diferentes cuadros clínicos (en curso tumor) [14].
Además, es factible identificar los módulos de riesgo de cáncer de redes de co-expresión usando Red- métodos basados. El análisis de las redes de co-expresión de genes demuestra que los genes dentro de los mismos módulos parecen tener similares patrones de expresión, compartir mecanismos de regulación común [28], [29], [30], y por lo tanto tienen fuertes asociaciones con las funciones biológicas específicas que determinan la comportamientos o fenotipos de células [31], [32]. Módulos derivados de red de co-expresión se organizan en una estructura de orden superior correlacionado con características clínicas, que proporciona conocimientos sobre la biología subyacente de glioma [33]. Cuatro módulos de cáncer de ovario a partir de una red de co-expresión se distinguían que se asociaron significativamente con procesos biológicos como la del ciclo celular y la replicación del ADN en la ontología de genes (GO) categorías [34]. Los módulos de co-expresión asociada con la diferenciación de células T cooperadoras y TGF-beta vías mejor resultado clínico de los cánceres de mama insensibles a hormonas después del tratamiento [35]. Por otra parte, las firmas de la muestra /etiquetas considerados en la evaluación de los módulos de riesgo relacionados con el cáncer ofrecerían una nueva pista para revelar los mecanismos de las enfermedades [36]. Las investigaciones han revelado que es necesario explorar las relaciones entre las funciones de los genes y los riesgos de la enfermedad [37], [38]. Las redes de co-expresión, teniendo en cuenta las funciones biológicas será más robusto y auténtico [39], [40], y los módulos obtenidos a partir de estas redes podrían reflejar mejor la información en función de las enfermedades
.
En este papel, se propuso un nuevo método para identificar los módulos de riesgo de cáncer y evaluar los riesgos de enfermedades basados en módulos de muestras. Una red de co-expresión altamente seguro con información de similitud funcional fue construido mediante el uso de perfiles de expresión en el cáncer de pulmón, y luego fueron identificados módulos candidatos. Los riesgos de cáncer de los módulos se puntuaron mediante la introducción de etiquetas de muestra, a continuación, los módulos significativas en el riesgo de cáncer fueron examinados por los ensayos aleatorios. Por último, se evaluaron los riesgos de enfermedades de muestras sobre la base de los módulos de riesgo de cáncer. Se esperaba que estos módulos para proporcionar pruebas para el diagnóstico de la enfermedad, el tratamiento y el análisis clínico en el futuro. Identificación de los módulos de riesgo de cáncer y la evaluación de los riesgos de enfermedades basados en módulos se llevaron a cabo en las siguientes etapas (Figura 1).
Materiales y Métodos
Materiales
los datos de expresión de genes del cáncer se obtuvieron de la expresión génica Omnibus (GEO, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)[37]. Aquí, nuestra investigación se basó en el perfil GSE7670 [41] en GPL96 incluyendo 20.995 genes de 56 muestras (pacientes con cáncer de pulmón 28 y 28 controles normales), para el cual los pacientes sometidos a cirugía por cáncer de pulmón en el Hospital General de Veteranos de Taipei. Estos perfiles de expresión (GSE10072, GSE21933, GSE27262, GSE40791, GSE14520, GSE15781, GSE20437, GSE26126) (Tabla 1) con la enfermedad y las muestras normales se utilizaron para analizar la robustez de nuestro método y comparar con el método WGCNA. información de la función del gen se obtuvo a partir de ontología de genes (GO, http://www.geneontology.org/) [42], actualizada a mayo de 2011. Información de interacción de proteínas (95537 interacciones de alta confianza entre los genes 12359) fue descargado de iRefWeb (http : //www.wodaklab.org/iRefWeb/) [43], actualizado al 13 de abril de 2012, la versión 9 de. La información de 1824 complejos de proteínas se obtuvo del Centro de Información de Munich de Secuencias de Proteínas (MIPS, http://mips.helmholtz-muenchen.de/genre/proj/corum, Corum publicación en febrero-2012 Disponible).
a. La construcción de una red de co-expresión muy seguros.
Un método fue introducido para crear una red de co-expresión muy seguros tomando tanto correlación co-expresión y la similitud funcional. Este método se realizó de la siguiente manera:
En primer lugar, el coeficiente de correlación de Pearson [44]
r
se utilizó para representar la relación de co-expresión entre cada par de genes y se calculará de la siguiente manera: donde
N
es el número de muestras en un perfil de expresión,
x
i
y
y
i ¿Cuáles son los niveles de expresión de los genes
x
y
y Hoteles en el
i-ésima muestra de
.
en segundo lugar, se utilizó GO similitud semántica para representar la similitud funcional entre cada par de genes [45].
(1) se definió la puntuación de similitud GO plazo de A como:
donde incluye el término A y todos sus términos los padres; es el peso de borde; y es 0,8 para 'is-a' relación y 0,6 para 'parte de' relación
(2) La similitud semántica entre el término A y B plazo, se calculó de la siguiente manera:.
funciones de un gen se considera como un conjunto de IR en términos de ontología de genes. Por lo tanto, las funciones de los genes G1 y G2 se correspondían con GO conjuntos y,
m
y
n ¿Cuáles son el número de términos en OG1 y GO2 respectivamente.
(3) La similitud semántica entre G1 y G2 se define como:
los pares de genes robustos fueron retenidos por la similitud de funciones. Por lo tanto, una red de co-expresión altamente confianza se construye mediante el análisis del coeficiente de correlación de Pearson y GO similitud semántica.
b. la selección diferencial de genes basado en el modelo bayesiano.
Un modelo bayesiano [46], [47] se utilizó para rastrear los genes diferenciales. enfoques bayesianos comparar la probabilidad de una asociación entre un gen y la expresión de una enfermedad a la probabilidad dada tal asociación. La fórmula es la siguiente: donde
n
1
T
,
n
2
T
,
n
2
N
y
n
2
N ¿Cuáles son el número de muestras (tumor /normal y alto /bajo de expresión) de un gen (Tabla 2). B denota la función Beta, definido por
BLn
es el valor logarítmico de B.
Cuando
BFLn
& gt; 0, no había relación entre una enfermedad y la expresión génica; cuando
BFLn
. & lt; 0, no hay relación
Una prueba al azar fue diseñado para calcular la significación de
BFLn fotos: por perturbar estocásticamente
n
1
T
,
n
2
T
,
n
2
N
y
n
2
N
y retener suma estable; después de 10.000 veces, el
p-valor
fue la proporción cuando el azar
BFLn
fue mayor que el valor real. Los genes con p & lt; 0,05 fueron seleccionados como los genes expresados diferencialmente (DE-genes) guía
c.. Identificación de los módulos de riesgo de cáncer
.
La línea minera módulo herramienta GraphWeb (http://biit.cs.ut.ee/graphweb/) [48], fue elegido para encontrar módulos de co-expresión. GraphWeb está diseñado para analizar las redes individuales o múltiples fusionadas, buscar características conservadas a través de múltiples especies, grandes redes biológicas de las minas de módulos más pequeños, y comparar los resultados de los conjuntos de datos de alto rendimiento. Markov Cluster (MCL) [49] algoritmo a través de la herramienta GraphWeb se aplicó a podar la red y encontrar módulos de genes. El algoritmo MCL simula un flujo estocástico en el gráfico de expresión y elimina bordes que son visitadas con poca frecuencia, lo que resulta en un conjunto de grupos densamente conectadas de genes. El parámetro del parámetro agrupación Markov se establece en un valor predeterminado de 1,8.
Los módulos que contienen candidatos fueron seleccionados los DE-genes para evaluar los riesgos de enfermedad. A continuación,
Z
-test [50] se aplicó para evaluar la relación entre las muestras tumorales individuales y módulos (Figura 2).
Finalmente, las muestras significativas con Z -test más alto que el umbral de significación (α = 0,05) fueron recogidos a cabo. Para medir el riesgo de cada módulo, definimos:
H
riesgo podrían utilizarse para evaluar el riesgo de enfermedad de un módulo candidato. Para cada módulo candidato, 10.000 módulos al azar se construyeron con selección aleatoria de genes a partir del gen de fondo establecido con igual número de genes de módulos. Entonces,
H
riesgo se calculó para cada módulo al azar, y la proporción de los módulos con
H
riesgo mayor que el valor real (el significado de
p
-valor) se calculó. Los módulos con p & lt; 0,05 se consideraron como módulos en el riesgo de cáncer
d.. . La evaluación del riesgo de enfermedad de la muestra
Para evaluar el riesgo de enfermedad basado en módulos de cada muestra, definimos:
donde M incluye todos los módulos en el riesgo de cáncer,
N
es el número de módulos en el riesgo de cáncer, significa que el cáncer de riesgo de la muestra
i
sobre el módulo
j
, y
p
se el significado de Z-test.
módulos de riesgo del cáncer se aplica para evaluar muestras mediante el cálculo del riesgo de enfermedad basada en módulos de cada muestra. Entonces la evaluación del rendimiento se estimó mediante un receptor de funcionamiento característico (ROC) curva.
Resultados
La red altamente seguro de co-expresión
El coeficiente de correlación de Pearson y la semántica GO similitud de cada par de genes en el GSE7670 perfil de expresión se calcularon. Después de eso, se aplicó el ajuste de curvas para analizar la tendencia de variación de la distribución promedio de valor de la co-expresión con GO similitud semántica en un 0,05 intervalo (Figura 3). similitud funcional aumenta cuando el nivel de co-expresión fue por encima del punto de tangencia. Por lo tanto, se seleccionaron los pares de genes con similitud funcional más de coeficiente de correlación de 0,582 y Pearson más de 0,82 (el punto tangente) para crear la red de co-expresión altamente seguro, que consistía en 9841 nodos y 112,605 bordes.
donde
μ
: el valor medio de expresión de todos los genes en el módulo 1 para la muestra de tumor s1; E11 es el valor de la expresión de G1 en el módulo 1 para s1, también lo hacen los demás; significa el valor medio de expresión de todos los genes para todas las muestras normales; σ es la desviación estándar de todas las muestras normales.
Módulos de riesgo del cáncer de
Un total de 472 DE-genes fueron seleccionados mediante la aplicación de BFLn a la GSE7670 perfil de expresión. A continuación, los módulos de la enfermedad 75 candidatos que contengan DE-genes se obtuvieron a través GraphWeb. Después del ensayo aleatorizado, se obtuvieron 31 módulos en el riesgo de cáncer de pulmón (Tabla 3).
Evaluación de los módulos de riesgo de cáncer
Los módulos de riesgo de cáncer fueron evaluados en el nivel funcional y el nivel de interacción. Por un lado, el enriquecimiento funcional se realizó para cada módulo de riesgo de cáncer de pulmón utilizando una herramienta en línea DAVID (http://david.abcc.ncifcrf.gov/home.jsp) [51], y los términos de GO luego enriquecido significativamente de cada módulo se obtuvieron (Más módulos están en la Tabla S1). Por otra parte, las relaciones de interacción de los módulos se evaluaron utilizando los datos de interacción de proteínas de iRefWeb. La red de relaciones de módulos de riesgo de cáncer y los genes conocidos de cáncer de pulmón se construyó sobre la base de las relaciones funcionales y de interacción (Figura 4). Los resultados mostraron que los módulos en el riesgo de cáncer de pulmón eran estrechamente relacionados con los genes de cáncer de pulmón, lo que indica que estos módulos y los genes pueden causar sinérgicamente cáncer de pulmón. Por ejemplo, M46 se asocia con la regulación del ciclo celular y la fosforilación [52], la proliferación celular y el ciclo celular puesto de control [53], y la unión de ATP [54] mediante la interacción con los genes conocidos de cáncer de pulmón KRAS, KDR y TP53, respectivamente. Estas funciones se confirmaron estar relacionada con la aparición de cáncer de pulmón. Otra m63 módulo fue significativamente enriquecido en funciones asociadas con el cáncer, por ejemplo, la respuesta al estímulo de corticosteroides, la respuesta a la sustancia orgánica, y el estímulo de glucocorticoides y el estímulo de la hormona esteroide junto al interactuar con los genes del cáncer de pulmón conocido KRAS, NFE2L2 y NKX2, respectivamente [55], [56], [57].
punto púrpura significa observaciones, la línea roja indica el ajuste de curvas, la curva de puntos representa la primera tangente orden.
a fin de analizar la red de relaciones, los módulos de riesgo de cáncer se clasifican en tres tipos según a los riesgos: los módulos de alto, medio y bajo riesgo (Tabla 3), y el grado distribuciones correspondientes se calcularon (Tabla 4). Los resultados mostraron que los módulos de alto riesgo tienden a tener altos grados. Es decir, que tenían más conexiones con otros módulos y los genes de enfermedades conocidas en los niveles funcionales y de interacción. Jugaron un papel fundamental en la red.
Evaluación de la basada en el módulo de riesgo de la enfermedad
El riesgo de cáncer de pulmón de cada muestra se evaluó a través de los módulos de riesgo de cáncer. Al medir el riesgo de cáncer de pulmón (
S
riesgo), se evaluó cada muestra en GSE7670. Resultó que todas las muestras se pudo identificar con éxito como enfermedad (
S
riesgo
& gt; 0,8) o normal (
S
riesgo
& lt; 0,8) en función de su enfermedad riesgo (Figura 5).
los círculos indican los módulos de riesgo de cáncer, y la proporción de las partes en naranja indica que el riesgo de cáncer (
H
riesgo
). Los genes causantes de enfermedades se representa por triángulos rojos. colores bordes 'indican las relaciones, púrpura representa para la interacción proteína-proteína, verde para el intercambio de la función, y el rojo, tanto para la relación e interacción funcional.
La solidez de nuestro método
con el fin de verificar la robustez de este método, primero, otros cuatro perfiles de expresión (GSE10072 de GPL96, el mismo que GSE7670; GSE27262 y GSE40791 de GPL570; y GSE21933 de GPL6254) sobre el cáncer de pulmón y normal se evaluaron, respectivamente (Tabla 1) . Los resultados mostraron que los riesgos de enfermedades basados en módulos de muestras de cáncer eran más altos que los de las normales (figura 6A). curvas ROC se representan a continuación los valores AUC (& gt; 0,97) se utilizaron para medir las actuaciones de evaluación de los módulos de riesgo de cáncer que fueron obtenidos por nuestro método (Figura 6c). El método tuvo un buen desempeño en los perfiles de expresión no sólo de la misma plataforma, sino también de diferentes plataformas.
El eje X es muestras. Eje Y es la puntuación de riesgo de cáncer de pulmón de muestras individuales, y se clasifican de menor a mayor. El rojo representa las muestras de cáncer de pulmón; y el azul representa las muestras normales.
A continuación, hemos identificado los módulos de riesgo de cáncer de hígado (GSE14520), el cáncer de colon (GSE15781), el cáncer de mama (GSE20437), y el cáncer de próstata (GSE26126) de la misma manera , respectivamente (Más riesgo de cáncer módulos de información en los cuatro tipos de cáncer están en la Tabla S3). Los módulos de riesgo de cáncer se utilizaron para evaluar los riesgos de enfermedades de las muestras, y las correspondientes curvas ROC fueron extraídas (Figura 7)
.
a) El eje X es muestras. Eje Y es la puntuación de riesgo de cáncer de pulmón de muestras individuales usando nuestro método, y se clasificó desde el más pequeño al más grande. El azul representa GSE10072; verde representa GSE21933; rojo representa GSE27262; y marrón representa GSE4079. Las líneas completas representan muestras de cáncer de pulmón; y las líneas de trazos representan las muestras normales. Los diferentes conjuntos de datos experimento tienen diferentes números de las muestras normales y las muestras de la enfermedad. Con el fin de mostrar el riesgo de la enfermedad de cada muestra en cuatro perfiles de expresión de manera intuitiva, todas las muestras de cada uno de los perfiles de expresión se distribuyen uniformemente a lo largo del eje x. b) La figura se representa la misma manera que a). El riesgo de cáncer de pulmón de cada muestra se evaluó por el método WGCNA. c) cálculo de las curvas usando nuestro método de los perfiles de expresión de cáncer de pulmón de cuatro (véase la Figura 7a). Las áreas bajo la curva siempre abajo a la derecha de cada diagrama. d) cálculo de las curvas usando el método WGCNA de los perfiles de expresión de cáncer de pulmón de cuatro (ver figura 7b).
Las comparaciones metodológicas
El método WGCNA [24] es un ampliamente utilizado técnica para la construcción de módulos de genes dentro de una red basada en las relaciones de genes co-expresión. En este trabajo, se compararon la precisión y solidez de WGCNA y nuestro método. Cincuenta y siete módulos de riesgo de cáncer de pulmón se obtuvieron de GSE7670 utilizando el método WGCNA. El riesgo de cáncer de pulmón de cada muestra en sí mismo GSE7670 se evaluó con los módulos. Los riesgos de cáncer de algunas muestras de cáncer eran más pequeñas que las de las normales (Figura 8), lo que indica el método WGCNA no pudo identificado completamente muestras como la enfermedad o normal con la mayor precisión, mientras que nuestro método podría (Figura 5).
a continuación, la evaluación de los riesgos de cáncer de pulmón de las muestras se extendió a otros perfiles de expresión de cuatro sobre el cáncer de pulmón y normal (Figura 6b). Se encontró que los riesgos de cáncer de muestras de cáncer no fueron significativamente diferentes de los de los normales. Las curvas ROC se usaron para evaluar el rendimiento del método WGCNA (Figura 6d). Hemos encontrado que nuestro método tuvo una mejor precisión y robustez que el método WGCNA (Figura 6).
Discusión
El estudio de los mecanismos de las enfermedades mediante el análisis de perfiles de expresión génica parece ser una forma cómoda y eficaz . Teniendo en cuenta la similitud funcional podría reflejar mejor la información de la función de la enfermedad. En este trabajo, se propone un nuevo método para identificar módulos treinta y un riesgo de cáncer y evaluar los riesgos de enfermedades basados en módulos de muestras mediante el uso de una red de co-expresión con la información similitud funcional. Por último, la red de relaciones de módulos de riesgo de cáncer y los genes del cáncer se construyó en el nivel funcional y el nivel de interacción.
Se encontró que estos módulos están estrechamente relacionados con el cáncer en los aspectos de las funciones, interacciones, y la literatura. Nuestro método fue demostrado ser bastante robusto mediante la evaluación de los riesgos de enfermedad de las muestras en los perfiles de expresión de cáncer de pulmón y de cuatro en cuatro otros tipos de cáncer, y tuvo un mejor rendimiento que el método WGCNA.
módulos de riesgo de cáncer y la evaluación de el riesgo de la enfermedad basada en módulos de este estudio fueron confirmados para ser creíble con las siguientes consideraciones. (I) los genes expresados diferencialmente se seleccionan utilizando el método BFLn, que considera tanto la expresión del gen y de la muestra de distribución de etiquetas a fin de eliminar los valores atípicos causados por la expresión de sesgo de gen individual o experimentar errores. (Ii) Nuestra red de genes era de alta confianza, porque se utilizó el método para calcular no sólo la correlación co-expresión, sino también similitudes funcionales entre los genes. Los pares de genes con alta consistencia tanto expresión y similitud funcional se retuvieron para la construcción de la red de alta confianza, que era capaz de evitar resultados sesgados simplemente en función de la expresión. (Iii) Los riesgos de cáncer de módulos se evaluaron mediante el uso de la proporción de muestras tumorales significativas, lo que podría ser un nuevo método para evaluar los módulos de la enfermedad. Los genes en los módulos de riesgo de cáncer podrían ser posibles genes de la enfermedad, y pueden actuar como dianas de fármacos para el tratamiento de cánceres agresivos. Todos los genes de M46 estaban relacionados con el cáncer de pulmón. Por ejemplo, MCM7 es una subunidad significativa de MCM complejo, lo que podría ser una nueva diana terapéutica en el cáncer de pulmón [58]. Otra BARD1 gen, cuya isoformas pueden estar relacionados con la iniciación del tumor y la progresión invasiva, era un marcador de pronóstico neotérica más adecuado para el cáncer de pulmón no de células pequeñas [59]. KIF4A podría contener una promesa para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer y las vacunas contra el cáncer, así como un biomarcador pronóstico en la clínica [60]. Para los genes en M63 módulo, A2M fue en pacientes con cáncer de pulmón limitados y extendidas en comparación con una persona que no fuma y control fumador de la población [61], FABP4 se había reducido regulado en el adenocarcinoma de pulmón [62], y CASP1 afectó a los polimorfismos de un solo nucleótido, aumentando el riesgo de cáncer [63]. (Iv) La evaluación de los riesgos de enfermedades basados en módulos muestras 'es la precisión y robustez. Debido a que nuestro método integra los genes expresados diferencialmente, una red de co-expresión y similitudes funcionales, los módulos de riesgo de cáncer estaban estrechamente relacionados con la patogénesis del cáncer en los aspectos de las funciones e interacciones. En el nivel funcional, los módulos en el riesgo de cáncer podrían reflejar las clases funcionales relacionados con las enfermedades; en el nivel de interacción, los módulos de riesgo de cáncer podrían ser muy altos en correlación con los genes de la enfermedad.
Además, se determinó la superposición entre los módulos de riesgo de cáncer y los compuestos de proteínas (Figura 9). Los resultados de análisis de distribución hipergeométrica mostró que 17 módulos tenían un solapamiento significativo con 150 complejos (p & lt; 0,05). Por ejemplo, m46 módulo comparte genes con 24 complejos, entre los cuales 19 complejos tenían una tasa de solapamiento mayor que 20%. El complejo BRCA1_A reclutó BRCA1 a los sitios de daño en el DNA [64]. el agotamiento parcial de las proteínas Mcm que normalmente se carga en exceso de ubicaciones llevó a los cánceres y el vástago deficiencias de las células [65]. La expresión de la ubiquitina ligasa E3 se asoció con receptor de estrógeno (ER) -positivo en los tumores de mama humanos [66] (Más módulos y la información compleja están en la tabla S2). Nuestro método será más amplia teniendo en cuenta la información proteína-proteína para construir una red integrada y el desarrollo de un algoritmo de minería de módulo en el futuro.
Los círculos indican los módulos de riesgo de cáncer, y la proporción de piezas naranja indica el riesgo de cáncer (
H
riesgo
). Los cuadrados verdes indican complejos. Los bordes indican módulos de riesgo de cáncer y complejos de intercambio de al menos un gen. Cuanto mayor sea el número de genes compartidos son, más roja que los bordes queden.
En conclusión, este estudio presenta un nuevo método para evaluar los riesgos de enfermedades de muestras basadas en módulos en el riesgo de cáncer y para analizar las relaciones entre la enfermedad y los módulos. Este método podría proporcionar asistencia al diagnóstico y tratamiento de cánceres y una nueva pista para revelar los mecanismos del cáncer.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Francia El GO información de los módulos de riesgo de cáncer
doi:. 10.1371 /journal.pone.0092395.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
módulos de cáncer riesgo y del complejo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0092395.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
Los módulos de riesgo de cáncer en los otros cuatro tipos de cáncer
doi:. 10.1371 /journal.pone.0092395.s003 gratis (DOC)