Extracto
Objetivos
Para probar la hipótesis de que la exposición acumulativa a la insulina de acción prolongada y análogos de insulina podría estar asociado con mortalidad por cáncer en los pacientes con diabetes.
Métodos
Todos los pacientes con diabetes consecutivos mayores de 40 años, con domicilio en una zona urbana fueron seleccionados en su primera visita diabética externa entre 01/01 /2001-12 /31/2008 (n = 79869). Los criterios de exclusión fueron el tratamiento con insulina en la selección, sin tratamiento con insulina hasta 12/31/2008, menos de 6 meses de tratamiento hipoglucemiante solos antes de la iniciación a la insulina, la prescripción de insulina glargina antes de disponer, edad & lt; 40 /≥80 años en la primera insulina prescripción, y & lt; 6 meses de exposición a la insulina. Un total de 4990 sujetos fueron seguidos por la muerte basado en el certificado de defunción, hasta el 12/31/2011. Se realizó un análisis ajustado en función del tiempo de regresión de riesgos en competencia, con actualizaciones diarias de las modalidades de tratamiento. Los resultados se expresan por cada 10.000 UI de dosis acumulativa o un año de exposición acumulativa a la insulina.
Resultados
La edad media de inicio del estudio fue de 62 ± 9 años, y el seguimiento de 4,7 ± 1,9 años . dosis acumulativa glargina se asoció con un menor riesgo de mortalidad por cáncer (relación subhazard, SHR: 0,94 (IC del 95%: 0,89-0,99, p = 0,033)). La exposición acumulativa limitado a la alcanzada un año antes de la muerte reveló SHR inferiores de tiempo acumulado (0,94 (IC del 95%: 0,89 a 0,99; p = 0,018)) y la dosis acumulativa de glargina (IC 0,92 (95% 0,86-0,98, p = 0,014 )). Glargina tiempo acumulado y la dosis acumulativa fueron predictores significativos de la mortalidad más baja de páncreas y cáncer de mama, pero no para las muertes por cáncer de pulmón, colorrectal, genital femenina, el hígado y cáncer del tracto urinario. No se encontraron un aumento de los riesgos para otros subtipos de insulinas.
Conclusiones
La exposición a dosis acumulativa a la insulina glargina se asoció con un menor riesgo de mortalidad por cáncer en general, y de la mama y el cáncer de páncreas en particular. Este efecto se mantuvo incluso después de análisis adicionales "fijo" grupo de edad, o de propensión puntuación
Visto:. Ioacara S, C Guja, Ionescu-Tirgoviste C, Fica S, M Roden (2014) la mortalidad específica del cáncer en Tipo tratados con insulina 2 pacientes con diabetes. PLoS ONE 9 (3): e93132. doi: 10.1371 /journal.pone.0093132
Editor: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School de Ciencias Médicas y Dentales, Japón
Recibido: 4 de diciembre de 2013; Aceptado: March 2, 2014; Publicado: 25 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Ioacara et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la deficiencia de insulina es la anormalidad clave tanto en el tipo 1. y la diabetes tipo 2. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, a la larga requieren tratamiento con insulina si la supervivencia es lo suficientemente largo. La necesidad de lograr concentraciones de insulina apropiados en el estado de ayuno condujo al desarrollo de los denominados insulinas basales o análogos de insulina de acción prolongada. Mientras que el análogos de insulina basal disponibles en la actualidad, glargina y detemir, la mejora de las propiedades farmacocinéticas de la oferta, las encuestas anteriores reportaron datos contradictorios sobre la incidencia de cáncer, al menos, durante el tratamiento con altas dosis de insulina glargina [1] - [3]. Estos hallazgos recibieron amplia atención, porque incluso la insulina humana es capaz de estimular las vías que contribuyen al crecimiento y la proliferación celular [4]. Recientemente, el ensayo ORIGEN encontró ninguna evidencia de aumento en la incidencia del cáncer y la mortalidad en pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa o la diabetes tipo 2 temprana [5]. Sin embargo, este estudio empleó pacientes en fases tempranas de la diabetes, un número significativo de ellos se clasifica en la gama de pre-diabetes. Todavía no está claro si la iniciación a la insulina en pacientes con una historia más larga de la farmacoterapia oral solo hace asocia con una mayor incidencia de cáncer y la mortalidad por cáncer.
El objetivo del estudio fue investigar la hipótesis de que la exposición acumulativa a la insulina y de acción prolongada análogos de insulina en pacientes diabéticos tipo 2 tratados previamente oral podría estar asociado con un aumento de la mortalidad por cáncer.
> Población de estudio
el estudio fue aprobado por el "N . Paulescu "Instituto Nacional de la Diabetes, Nutrición y Enfermedades metabólicas comité de ética. El consentimiento informado no se obtuvo de los participantes del estudio, ya que es un no-intervencionista, estudio puramente observacional, retrospectivo de las normas locales de atención. Este es un estudio conducido base de datos, sobre la base de una versión anónima de la "N. Paulescu "base de datos de mortalidad. El diseño del estudio fue discutido con el Comité de Ética, y ninguna renuncia fue puesto en libertad por la falta de consentimiento informado, porque este es el procedimiento local estándar para este tipo de estudio conducido base de datos, y no una excepción. Un segundo documento fue puesto en libertad el reconocimiento de la aprobación para el uso de la base de datos.
Como parte del estudio de la mortalidad Bucarest diabetes más grande, todos los pacientes diabéticos consecutivos que recibieron un fármaco reductor oral a la glucosa (OGLD) o la prescripción de insulina de las dos principales regionales consultorios de atención ambulatoria del 1 de enero de 2001 al 31 diciembre de 2008 fueron examinados [6]. Durante los primeros seis años del período de inclusión, estos dos centros fueron los únicos sitios que distribuyen OGLD y la insulina de forma gratuita en la región de Bucarest (Rumanía). Esto asegura la más alta acceso posible a la población diabetes en la zona. La fecha de la revisión se consideró la fecha de la primera prescripción de la diabetes. sometidas al cribado eran una mezcla de personas con diabetes diagnosticada recientemente descubierto y el anterior, asistir a su consulta regular la diabetes.
reclutamiento de los pacientes se describe en la figura 1. Los pacientes tratados con insulina antes del 17 de abril de 2003 se excluyeron porque la insulina de acción prolongada análogos no estaban disponibles antes de esa fecha. Los pacientes que reciben OGLD por menos de 6 meses también fueron excluidos con el fin de obtener un grupo de pacientes tratados verdaderamente OGLD. Un mínimo de 6 meses de seguimiento (y el tratamiento con insulina) después de la primera prescripción de insulina se considera obligatoria para evitar el sesgo protopático. La cohorte de estudio final conservó los casos de diabetes de los usuarios de insulina incidente, teniendo su primera prescripción de insulina glargina después estaba disponible. No hubo indicios de prescripción especiales para cualquier tipo de insulina, incluyendo glargina. Todas las insulinas estaban disponibles de forma gratuita. A pesar de que se tomaron todas las precauciones posibles con el fin de garantizar una cohorte de pacientes con diabetes tipo 2, la inclusión de algunos casos de diabetes tipo 1, diabetes autoinmune latente en adultos tal vez no podría evitarse por completo.
punto de lanzamiento se definió a los seis meses después de la primera prescripción de insulina. Todos los pacientes fueron seguidos durante el estado vital al 31 de diciembre de 2011 por el entrecruzamiento con la base de datos nacional de mortalidad. Todos los datos son retrospectivos. Las causas de muerte se basaron en los datos de certificados de defunción, utilizando la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud 10
ª revisión (CIE-10; www.who.int/classifications/icd/en/).
Tiempo de exposición
las diversas opciones de tratamiento de la diabetes fueron codificados de acuerdo a las siguientes clases no se excluyen mutuamente: (de acción rápida) insulina regular, análogos de acción rápida, insulina humana premezclada, análogo de insulina premezclada, a largo y la insulina humana intermedio - en su mayoría protamina neutra Hagedorn (NPH), glargina, detemir, metformina, glimepirida, gliclazida MR-, glipizida, glibenclamida, repaglinida, rosiglitazona y pioglitazona. Para cada paciente, se calculó el número acumulado de días y dosis acumulativa para cada opción de tratamiento. recetas para la diabetes no estaban disponibles a partir del 31 de diciembre de 2008 para que dichas última observación se llevó adelante hasta la muerte o al final del seguimiento, el 31 de diciembre de 2011. Esto reduce significativamente la causalidad inversa introducida por un cambio en el tratamiento debido a una (no diagnosticada) cáncer, alrededor del final del seguimiento. Reconocemos la compensación por algunos errores de clasificación de tratamiento durante este periodo.
Resultados
El resultado primario fue muerte por cáncer basado en la CIE-10 códigos que van C00-D09. resultado secundario fue muerte por cáncer de sitio específico basado en la CIE-10 códigos. Se evaluaron los sitios con al menos diez muertes registradas: colorrectal (C18-C20), hígado (C22), páncreas (C25), pulmón (C34), mama (C50), genital femenina (C51-C59), y del tracto urinario (C64 -C68).
los factores de confusión
se utilizó el tiempo que transcurre entre la fecha de exhibición y fecha de la primera prescripción de insulina a por lo menos parcialmente ajustar la duración de la enfermedad no disponible. La dosis diaria definida representa la dosis diaria prescrita promedio de un medicamento determinado [7]. La dosis de cada OGLD tomado antes de la iniciación de la insulina fue dividida por la dosis diaria definida correspondiente de cada fármaco. La suma de todos estos resultados genera una nueva variable, denominada aquí nivel de intensidad del tratamiento (TIL), como una medida de la gravedad de la enfermedad. Edad al inicio de cohortes y el género se incluyeron como posibles factores de confusión. A medida que nuestra atención se dirige hacia los peligros de insulina asociada, vale la pena recordar que también se ajustan los resultados para el uso simultáneo de varios medicamentos orales para la diabetes.
Análisis estadístico
El análisis estadístico utilizado pruebas paramétricas y no paramétricas de acuerdo con el conjunto de datos. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para evaluar las diferencias en los porcentajes o tasas. relevancia estadística se consideró para p & lt; 0,05. tasas brutas de mortalidad (CMR) se calcularon por 1000 personas. La relación entre el uso de la insulina y la mortalidad por cáncer se analizó utilizando la regresión riesgos en competencia por el método de Fine y Gray [8]. Conflicto de eventos de riesgo impiden que el resultado de interés se produzca, en oposición a la censura, que evitar que se observa. En la presencia de eventos que compiten significativas, el análisis de regresión de Cox estándar es menos fiable en la estimación de los peligros asociados con covariables de interés. En este estudio, se consideraron todas las otras muertes que el resultado definido celebración de otros eventos. Los resultados del análisis de riesgos competitivos son relaciones subhazard (SHR), que se interpretan similar a cocientes de riesgos del análisis clásico de regresión de Cox. La exposición, la dosis, la exposición acumulativa, y la dosis acumulativa a todas las modalidades de tratamiento estaban disponibles como variables dependientes del tiempo. El modelo de regresión de riesgos competir utilizar simultáneamente tanto la exposición acumulativa y la variable categórica vez expuesta la descripción de las opciones de tratamiento disponibles. Este método ha sido desarrollado para hacer frente a la inherente 'fragilidad' de los datos resultantes de la falta de asignación al azar [9]. Se ha demostrado previamente que la inclusión de la exposición siempre dependiente del tiempo, como se hace aquí, conduce a estimaciones de riesgo para las variables acumuladas que no están influenciados por el sesgo de asignación [9]. Los resultados nunca expuestas no son de interés, cuando entraron en el modelo sólo por razones de ajuste [9].
El riesgo asociado con la dosis acumulada se calculó para cada incremento de 10.000 unidades estándar de medición correspondiente, es decir, por cada 10.000 UI dosis acumulada de la preparación de insulina. la exposición detemir no se tuvo en cuenta, ya que no estaba disponible al inicio del estudio, pero sólo después de mayo de 2007. Se puede demostrar algebraicamente que el método de Kaplan-Meier proporciona constantemente resultados sobreestimado en presencia de acontecimientos que compiten. Las estimaciones de confianza pueden ser calculados y se muestran visualmente utilizando las funciones de incidencia acumulada de riesgo de la competencia, tal como se utiliza en este estudio. Los de riesgos competitivos modelo estadístico se construyó de manera similar cuando todo el cáncer o las muertes por cáncer específicos del sitio se utilizaron como resultado definido. Además del "tratado como" análisis, se realizó un análisis "-cohorte fija" por medio de la primera categoría de insulina prescrita, que luego se "fija" (es decir, no dependiente del tiempo) para el todo el seguimiento. Además, se realizó un análisis de la exposición acumulativa hasta un año antes de la muerte o al final del seguimiento para abordar una vez más el potencial sesgo de causalidad inversa. Se realizó un análisis de puntos de propensidad para minimizar el sesgo de confusión residual. Las puntuaciones de propensión se calcularon a partir de los valores de las variables de referencia. Por último, se realizó un análisis de regresión de Cox dependiente del tiempo estándar para evaluar el impacto de los acontecimientos que compiten en los resultados. Todos los cálculos se realizaron utilizando el software STATA 13 (www.stata.com).
Resultados
Comparación de siempre y nunca glargina Los usuarios
La aplicación de los criterios de exclusión preespecificados resultaron en 4990 casos (41,8% varones) de los usuarios de insulina incidentes entre 79869 individuos inicialmente proyectadas en la primera prescripción de la diabetes del 1 de enero 2001 y 31 de DICIEMBRE dE 2008 (Figura 1). Los usuarios y no usuarios de insulina glargina diferían al inicio y durante el seguimiento. Al inicio del estudio, los pacientes nunca expuestos a glargina eran más jóvenes y más probabilidades de recibir un OGLD combinado con insulina en comparación con los usuarios nunca glargina (Tabla 1). Durante el seguimiento, la dosis de insulina diaria media y la duración del seguimiento fueron ligeramente inferiores en comparación con los usuarios cada vez que nunca se encontraron insulina glargina. No hubo diferencias significativas en la distribución de género y la detección de la insulina primera vez la prescripción de retraso.
Como tratada Análisis
El seguimiento medio fue de 4,65 ± 1,88 años. Durante 23179 años-persona tiempo de exposición, 887 murieron (CMR 38.27 /1.000 personas-año). Hubo 160 muertes (18% del total de muertes, CMR-años 6.90 /1000) por cáncer y 727 muertes por causas no cancerosas, incluyendo 521 muertes cardiovasculares. tiempo de exposición acumulativa a la insulina glargina se asoció con una tendencia hacia una menor mortalidad por cáncer (SHR 0,96; IC del 95%: 0,92 a 1,01; p = 0,091), sin alcanzar significación estadística (Tabla 2). Hubo una reducción significativa en la mortalidad del cáncer de (sub) de peligro para el tiempo de exposición acumulativa a premezclada humana (SHR 0,945, IC del 95% 0,918 hasta 0,971, p = 0,001) y análogos de la insulina (SHR 0,962, IC del 95% 0,935 a 0,990, p = 0,009), y para la exposición de dosis acumulativa a la insulina humana premezclada (SHR 0,955, IC del 95% 0,926 hasta 0,985, p = 0,004). Sin impacto significativo sobre la mortalidad por cáncer fue registrado por basal humana, regular o análogos de acción rápida en lo que respecta tanto tiempo acumulado y la exposición dosis acumulativa.
La evaluación de la dosis acumulativa de exposición a la insulina glargina reveló una modesta protección efecto de la mortalidad por cáncer (SHR 0,94; IC del 95%: 0,89 a 0,99; p = 0,033). La Figura 2 muestra las funciones de incidencia acumulada de muerte por cáncer por sexo y la exposición seguimiento de glargina. Si la exposición acumulada fue limitada a la alcanzada un año antes de la muerte (minimizando la causalidad inversa), todas las estimaciones puntuales fueron similares, es decir, el tiempo de exposición acumulativa glargina (IC del 95%: 0,889 hasta 0,989, p = 0,018) 0,938 SHR y SHR dosis acumulativa 0,919 (IC 95% 0,859-0,983; p = 0,014)
línea verde, las hembras expuestas a glargina.; línea marrón, las hembras no expuestas a glargina; líneas azules, machos expuestos a glargina; línea roja, los machos no expuestos a glargina
Los principales sitios de las muertes por cáncer (n,% cánceres total) fueron:. pulmonar (n = 36, 22,5%), colorrectal (n = 20, 12,5% ), genital hembra (n = 18, 11,2%), el hígado (n = 15, 9.4%), de páncreas (n = 15, 9.4%), de mama (n = 13, 8.1%), el tracto urinario (n = 11, 6,9%), y otros (n = 32, 20,0%). Utilizando el mismo modelo completo como para todos los cánceres, el uso glargina se asoció con tiempo acumulado de exposición y la dosis acumulada que fueron predictores significativos de menor pancreática y la mortalidad por cáncer de mama, sin impacto significativo en pulmón, colorrectal, genital femenina, el hígado y el tracto urinario las muertes por cáncer (Tabla 3).
los análisis de cohorte fija y análisis de puntos de propensidad
los índices de propensión no cambió los riesgos previamente calculados en más de un 5%.
Cuando la naturaleza dependiente del tiempo de tratamiento fue ignorado y niveles predictores 'se "fija" a sus valores basales, las estimaciones puntuales para la iniciación a la insulina con insulina glargina fueron: todos los cánceres SHR 0,67 (IC del 95%: 0,31 a 1,48, p = 0,326), cáncer de pulmón SHR 0,52 (IC del 95% 0,10 a 2,71, p = 0,439), el cáncer colorrectal SHR 2,9 (IC 95% 0,50 a 16,82, p = 0,233), el cáncer genital femenina SHR CI 0,23 (95% 0,04-1,42 , p = 0,114), cáncer de hígado SHR 0,23 (IC del 95% 0,01 a 3,98, p = 0,312), el cáncer de páncreas SHR 0,40 (IC del 95% 0,03 a 6,11, p = 0,511), cáncer de mama SHR CI 1,02 (95% 0.14- 7,72, p = 0,980), y el cáncer del tracto urinario SHR 0,47 (IC del 95%: 0,07 a 3,23; p = 0,440).
Evaluación de Impacto del riesgo Competir en: resultados de la
La eliminación de todos los ajustes realizados para riesgos competitivos utilizando el tiempo de análisis de regresión de Cox dependiente arrojó los siguientes peligros para todos los cánceres dosis acumulativa: glargina (IC del 95%: 0,849 hasta 0,962, p = 0,002) 0,903, 0,925 premezclado insulina humana (IC del 95% desde 0,899 hasta 0,952, p & lt; 0,001 ), la insulina premezclada analógica 0,955 (IC del 95%: 0,931-0,979, p & lt; 0,001), y la insulina regular 0,966 (IC del 95% desde 0,936 hasta 0,997, p = 0,03), sin un impacto significativo para cualquier otra opción de tratamiento. Del mismo modo, los riesgos de exposición tiempo acumulado fueron: insulina humana premezclada 0,886 (IC del 95% 0,856 a 0,917, p & lt; 0,001), la insulina premezclada análogo 0,899 (IC del 95% 0,867 a 0,932, p & lt; 0,001), glargina CI 0,905 (95% 0.859- 0,954, p & lt; 0,001), la insulina basal humano 0,944 (IC del 95% 0,900-0,991, p = 0,019), la insulina regular 0,954 (IC del 95% 0,915 a 0,994, p = 0,024), la pioglitazona 0,854 (IC del 95% 0,743-0,982, p = 0,027), y metformina 0,948 (IC del 95%: 0,902 a 0,997, p = 0,039), sin un impacto significativo para cualquier otra opción de tratamiento.
Conclusiones
En este estudio, los efectos acumulativos la exposición a la insulina glargina dosis se encuentra asociado con un pequeño, pero significativamente menor riesgo de cáncer en general (SHR 0,94, IC del 95% 0,89-0,99, p = 0,033), y de cáncer de mama y de páncreas en particular. También, el tiempo de exposición acumulativa a glargina mostró una tendencia hacia un menor riesgo de cáncer en general, con una reducción significativa en la mortalidad de mama y cáncer de páncreas. Pulmón, colorrectal, genital femenina, el hígado y la mortalidad por cáncer del tracto urinario no fueron significativamente influenciado por la exposición glargina
Nuestros resultados en cuanto a la exposición glargina, especialmente en el riesgo de mortalidad por cáncer de mama son contrastantes alguna [1] - [3]., [10], [11], pero no todos los estudios anteriores [12] - [17]. Al igual que en estudios anteriores, se realizó un estudio fármaco-epidemiológico observacional, no intervencionista, que reconoce todos los inconvenientes que provienen de este enfoque. Las discusiones comienzan con un enfoque crítico sobre cómo se han integrado las recomendaciones publicadas con anterioridad para el aseguramiento de la calidad. Esto asegura la clasificación para los llamados estudios de "segunda generación" [18]. A continuación, se evalúan los enfoques modernos introducidos en este estudio por su valor añadido en la comprensión de la compleja relación entre la diabetes y el cáncer
.
Además del cáncer de todo tipo, lugar y cánceres específicos de género fueron evaluados también. La cohorte fue diseñado para incluir a los usuarios de incidencia de la insulina. Anterior OGLD único tratamiento durante un mínimo de seis meses garantiza una mejor homogeneidad en lo que respecta tanto a la deficiencia de insulina y la sensibilidad entre los participantes, excluyendo también casi todos los casos de diabetes tipo 1. gravedad de la enfermedad al inicio de la insulina se evaluó según el nivel de intensidad del tratamiento, que resultó ser un importante predictor de la mortalidad por cáncer (tabla 2). Algunos covariables clave como la edad, el sexo y dosis media de seguimiento diario de la insulina estaban disponibles, pero muchos otros como el tabaquismo, duración de la diabetes, la HbA1c y el índice de masa corporal no lo eran. Como era de esperar, la edad y el sexo masculino fueron predictores significativos de alta mortalidad por cáncer. Índice de masa corporal y el tabaquismo tuvo una influencia más bien baja en la mortalidad por cáncer en los estudios anteriores [1], [3]. Es muy poco probable que, en la práctica diaria, la decisión de utilizar un tipo de insulina frente a otro se vería influenciada por estas dos variables. Por otra parte, el riesgo de mortalidad del cáncer de pulmón, que se asocia con el hábito de fumar, no se incrementó por la exposición glargina en nuestro estudio. Reconocemos el potencial de confusión relacionados con el estilo de vida, pero también se estima un impacto menor en los resultados, dados los refrena de protocolo y el enfoque estadístico. Estudios previos, incluyendo un ensayo controlado aleatorizado grande no encontraron relación entre la HbA1c (control de la glucosa) y el riesgo de cáncer [19], [20]. Muy corta duración de la diabetes aumenta el riesgo de cáncer indirectamente debido al sesgo de detección, asociado con un aumento de detección de cáncer después del diagnóstico de la diabetes. Posteriormente, duración de la diabetes no añade valor a la evaluación del riesgo de cáncer [21], [22]. En nuestro estudio, todos los sujetos tenían al menos 12 meses de duración de la diabetes debido a que el protocolo requiere al menos 6 meses de OGLD y, a continuación, otros 6 meses de tratamiento con insulina. duración de la diabetes en realidad era mucho más alto para la mayoría de las personas debido a que el tiempo medio entre que son objeto de la observación y la primera insulina receta fue de 4 ± 2 años. El sesgo de detección y la causalidad inversa que rodea el diagnóstico de la diabetes y la iniciación de insulina fueron abordadas por estas medidas de protocolo impulsado. En consecuencia, la duración de la diabetes no medida, en todo caso, tuvo un efecto mínimo sobre los resultados. Hay una preocupación razonable de que, tras la publicación en el verano de 2009 de los cuatro documentos famosos en glargina asociado el riesgo de cáncer, la prescripción de glargina en pacientes perciben al estado en riesgo elevado de cáncer había cambiado en diversos grados [1] - [3 ], [12]. En nuestro estudio, todos los pacientes fueron incluidos antes de 2009, y sin nueva receta médica de la diabetes se tuvo en cuenta el 1 de enero, 2009 (última observación se llevó adelante). Con el fin de aumentar la plausibilidad biológica del marco de tiempo entre la exposición a la insulina y el cáncer de evento, un análisis separado se realizó con el tiempo acumulado y la dosis de exposición de hasta un año antes del evento del cáncer o al final del seguimiento. Este enfoque también aborda el sesgo de causalidad inversa derivada de un cáncer no detectado el cambio de los requisitos de tratamiento. No hay cambios importantes se registraron en las estimaciones de riesgo, además de una mayor significación estadística. Aunque la causalidad inversa durante los primeros seis meses de tratamiento con insulina y el último año de seguimiento se reduce al mínimo con confianza por las anteriores medidas de protocolo y de análisis de datos, sigue habiendo una ventana al descubierto en medio de estos dos períodos. El análisis del trato "fijo", con la asignación al tratamiento "fijo", como los que al inicio del estudio se realizó para abordar esta cuestión. Es tranquilizador que ningún daño potencial se detectó utilizando esta técnica. Aunque es muy útil para nuestro propósito de minimizar el impacto de la causalidad inversa, esta técnica adolece de muchos flujos, en su mayoría derivados de su incapacidad para medir correctamente los parámetros de exposición. Estas diferencias explican las diferencias encontradas en las estimaciones puntuales entre "fijo" y el análisis "como tratado". Sin embargo, sólo este último puede estimar correctamente la magnitud del riesgo asociado a las covariables disponibles. La gente nunca expuestos a glargina diferían significativamente de los nunca expuesto (tabla 1). Los índices de propensión se llevó a cabo con el fin de dirección complementario de este problema, pero no se encontraron cambios significativos en las estimaciones de riesgo. sesgo de tiempo inmortal se corrigió utilizando el enfoque de "inicio de cohortes", incluida la información de antes de la primera exposición a la insulina, haciendo caso omiso de los pacientes que recibieron insulina antes estaba disponible en el mercado local glargina, y, por último, utilizando el enfoque variable en el tiempo en el análisis de datos. Uso de variables de tiempo variable en todas las situaciones posibles también aseguró la mejor medida disponible de los parámetros de exposición. El uso de la mortalidad por cáncer y el diagnóstico certificado de defunción es una desventaja significativa en comparación con la incidencia de cáncer en combinación con el diagnóstico histológico. Además, el tiempo de seguimiento es todavía bastante limitado en términos de las escalas de largo plazo para la carcinogénesis. A pesar de todos los avances en el tratamiento del cáncer, la mortalidad por cáncer de local es todavía muy alta, sobre todo debido al diagnóstico de cáncer en sus etapas avanzadas. En consecuencia, todavía hay una muy buena correlación entre la incidencia de cáncer y la mortalidad por cáncer. Otro punto a considerar sería que el resultado se midió por igual para cada opción de tratamiento para la diabetes disponibles.
En función del tiempo de análisis de regresión de Cox se realiza mal en presencia de una gran cantidad de riesgos competitivos. En este estudio, el número de eventos de riesgo de la competencia fue más de cuatro veces mayor que las muertes por cáncer (tabla 2). Sitio rendimientos específicos de análisis de mortalidad por cáncer de 20-70 veces mayor que compiten resultados que los eventos de interés (tabla 3). Aunque está presente en todos los estudios relevantes publicados anteriormente, esta cuestión no fue abordada, debido principalmente a problemas de cálculo relacionados con la complejidad de los datos. En este estudio, se utilizó el análisis de riesgos en competencia dependiente del tiempo en todos los cálculos, lo que garantiza el mejor método disponible para la estimación del riesgo. Se evaluó el impacto de los ajustes del riesgo que compiten en los resultados mediante la realización de un análisis de regresión de Cox dependiente del tiempo estándar, con siendo iguales todas las otras condiciones estadísticos. Adjustements para riesgos competitivos reducen las estimaciones generales de riesgo en términos de amplitud y significación estadística. Otra diferencia metodológica significativa en comparación con estudios anteriores sobre el riesgo de cáncer en la diabetes es el uso concomitante de la exposición cada vez expuesta y acumulativa en función del tiempo para las opciones de tratamiento disponibles. Como bien se muestra en otra parte de otro tema importante, este enfoque aumenta significativamente la precisión de las estimaciones de riesgo, minimizando efectivamente la confusión residual resultante de la falta de aleatorización [9]. precisión de la medición también se ve reforzada por la subtificación cuidadosamente ambas insulinas y modalidades OGLD. Si bien los resultados son OGLD ser "interpretado" en su mayoría como ajustes, es de gran interés observar que ningún tipo de insulina se asoció con cualquier posible daño en lo relativo a la mortalidad por cáncer. Aunque la cuestión de la seguridad del cáncer del uso de insulina en fases tempranas de la diabetes fue concluyente cubiertos por el juicio Origen, nuestros datos sugieren que en los de larga data diabetes tipo 2 pacientes necesiten la información y la recepción de la insulina para el control metabólico, la exposición a la insulina se asocia con un efecto protector significativo en la mortalidad por cáncer, o al menos una tendencia hacia este importante resultado.
en conclusión, en este estudio de usuarios incidente de insulina, la exposición a la insulina y la insulina glargina, en particular, no se asoció con ningún efecto perjudicial sobre la general y el sitio la mortalidad específica por cáncer. Como es muy necesaria información de alta calidad sobre este tema, pero es difícil de obtener, se recomienda utilizar el análisis exhaustivo de datos, incluyendo las técnicas de consumo de cómputo de tiempo y al igual que el análisis de riesgos competitivos en función del tiempo, con el uso concomitante de ambas mediciones cada vez expuestos y acumulativos de exposición. El debate está lejos de ser un cierre, pero la asociación dosis-efecto inverso de insulinas y la exposición de la insulina glargina en particular es un argumento a favor de su naturaleza benigna que se refiere al riesgo de mortalidad por cáncer.