primaria
Extracto
Antecedentes
Hemos investigado predictores de 90 días de la mortalidad en un gran cohorte de cáncer no específica de pacientes primarios desconocidos.
Métodos
Los predictores se han identificado mediante análisis de regresión univariante y logística en una cohorte de un solo centro que comprende 429 pacientes (cohorte de desarrollo). Se identificaron cuatro predictores que produjeron una puntuación de predicción que se ha aplicado a una cohorte de multi-institucional independiente de 409 pacientes (cohortes) de validación. La puntuación fue la suma de los predictores para cada paciente (0 a 4).
Resultados
El-mortalidad tasa a 90 días fue del 33 y el 26% en ambas cohortes. El análisis multivariante se ha identificado 4 predictores de 90 días de la mortalidad: estado de funcionamiento & gt; 1 (OR = 3,03, p = 0,001), al menos un co-morbilidad que requiere tratamiento (OR = 2,68, p = 0,004), LDH & gt; 1,5 × la límite superior de la normalidad (OR = 2,88, p = 0,007) y albúmina o los niveles de proteína bajos (OR = 3,05, p = 0,007). En la cohorte de desarrollo, 90 días de mortalidad tasas fueron del 12,5%, 32% y 64% cuando el marcador era [0-1], 2 y [3] - [4], respectivamente. En la cohorte de validación, los riesgos fueron 13%, 25% y 62% de acuerdo con los mismos valores de puntuación.
Conclusiones
Hemos validado una puntuación que se calcula fácilmente en el lado que estima la la tasa de mortalidad de 90 días en pacientes con CUP no específicos. Esto podría ser útil para identificar pacientes que serían mejor servidos con los cuidados paliativos en lugar de quimioterapia agresiva
Visto:. Penel N, S Negrier, Ray-Coquard I, Ferté C, P Devos, Hollebecque A, et al . (2009) Desarrollo y validación de un índice de cabecera para predecir la muerte precoz de cáncer de origen desconocido pacientes primarios. PLoS ONE 4 (8): e6483. doi: 10.1371 /journal.pone.0006483
Editor: W. Ewout Steyerberg, University Medical Center de Rotterdam, Países Bajos
Recibido: 27 Febrero, 2009; Aceptado: 17 Junio 2009; Publicado: 3 Agosto 2009
Derechos de Autor © 2009 Penel y cols. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio ha sido financiado por el Centro de cáncer Lambret Oscar. La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los tumores de origen desconocido (CUP) representa aproximadamente el 2% de todos los cánceres invasivos diagnosticados en adultos (en 2006, 27.860 de 1.399.790 nuevos casos de cáncer en los EE.UU.) [1]. CUP se define como un cáncer metastásico sin origen de identificación en el momento del diagnóstico [2]. CUP es un cáncer agresivo con resultados generalmente pobres; la supervivencia global varía de 4 a 12 meses en grandes series [2] - [8]. Sin embargo, el reconocimiento de las entidades clínico-patológicas particulares y los tratamientos específicos entregados a estos pacientes mejoró significativamente la gestión de CUP [8]. Más recientemente, los avances en la inmunoquímica [2] - [9], así como genes de perfiles [10] - [11] dio un paso hacia adelante a un mejor diagnóstico de CUP. Sin embargo, estas herramientas prometedoras carecen de evidencia en la toma de impacto en los resultados del paciente y son de poca utilidad en la práctica diaria
Sin embargo, el 80% de la CUP no caer en subconjuntos favorables [2] - [4].. tratamiento no específico CUP sigue siendo discutible, ya que su pronóstico sigue siendo muy difícil de estimar. Varios estudios anteriores han analizado los factores de pronóstico en una población tan [4] - [7]. Sin embargo, estos factores de pronóstico no se utilizan en la práctica habitual, debido a que no son convenientes para usar en la cabecera [8]. Desde el punto de vista de un médico es de gran importancia para discriminar a los pacientes que se beneficiarían de la quimioterapia de combinación de aquellos que no y que sería mejor servido por los cuidados paliativos.
Debido a la falta de herramientas fiables para estimar la vida esperanza, hemos llevado a cabo un nuevo análisis de pronóstico a fin de delinear y validar una puntuación de cabecera fácilmente derivada que predice el riesgo de muerte prematura en pacientes con CUP.
Métodos
cohorte Desarrollo
se revisaron las historias clínicas de 429 pacientes consecutivos ingresados en primer lugar al centro del cáncer Oscar Lambret entre noviembre de 1993 y febrero de 2007. la población de estudio consistió en pacientes que fueron diagnosticados como teniendo CUP no específica. Los criterios de inclusión fueron: prueba histológica de malignidad, el cáncer epitelial de metastásica, falta de sitio primario identificado en el momento del tratamiento inicial de pre-diagnóstico y elaboración. Además, las siguientes entidades fueron excluidos del análisis: adenocarcinoma en un ganglio linfático axilar en mujeres, carcinoma primario papilar seroso peritoneal, carcinoma indiferenciado del mediastino y retroperitoneo en hombres jóvenes (síndrome de línea media), los ganglios linfáticos cervicales que contienen el carcinoma de células escamosas. Todos los pacientes fueron sometidos a una evaluación básica que consta en la historia clínica, el examen físico completo, biopsia y estudio histopatológico de la lesión más fácilmente accesible, la mamografía para las mujeres, los niveles de PSA para los hombres, torácica, abdominal y pélvica tomografía computarizada (TC) -Scan, y, en el contexto de carcinoma indiferenciado de los niveles-feto-proteína α y ß-gonadotropina coriónica humana para ambos sexos [2].
Validación cohorte
Esta cohorte incluyó no específica CUP se refirió a la Instituto Cruz del cáncer, Edmonton, Canadá desde enero de 1998 a diciembre de 2004 (308 casos), al Centro Léon Bérard y Hospices Civils de Lyon, Francia desde enero de 2000 a diciembre de 2004 (79 casos) y en el hospital de la Universidad de Lille a partir de enero de 2004 a noviembre 2007 (22 casos) Lille, Francia.
primaria punto final
El criterio principal de valoración fue la mortalidad de 90 días. Este umbral se cree que es relevante en la toma de decisiones para los pacientes con cáncer avanzado en los que la elección de si para tratar con quimioterapia o cuidados paliativos primaria necesitan ser discutidos [12] - [15]
Desarrollo de la puntuación la predicción de la mortalidad de 90 días
Este análisis se llevó a cabo en la cohorte de desarrollo. Hemos identificado por primera vez las variables que predicen la mortalidad de 90 días usando la prueba t de Student. Las variables continuas se analizaron mediante la prueba t de Student. Las variables que predicen la mortalidad de 90 días fueron luego dicotomizadas en variables binarias utilizando curvas receptor-operador estima que el valor de corte optimizando tanto la sensibilidad y especificidad. predictores de identificación de 90 días de mortalidad entre las variables categóricas se basan en pruebas de Chi-cuadrado y el cálculo de las odds ratio y sus intervalos de confianza del 95% (IC del 95%).
Las variables asociadas significativamente con el 90- día-mortalidad en el análisis univariado se introdujeron luego en un modelo de regresión logística paso a paso [16]. Sobre la base de estos análisis se desarrolló un puntaje pronóstico. Esta puntuación se calcula como la suma de los predictores observados para cada paciente (0-4). Se definieron tres categorías de pacientes: pacientes con alto riesgo de muerte temprana, los pacientes con riesgo intermedio y los pacientes con bajo riesgo de acuerdo con las tasas de mortalidad observadas en cada valor de la puntuación. Su rendimiento se estimó utilizando especificidad (Se), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), el valor predictivo negativo (VPN) y la precisión (tasa de bien clasificados) tabulados de una clásica mesa de 2 × 2.
validación del modelo de predicción de mortalidad a 90 días
Esta puntuación se aplicó luego a la validación de datos y su rendimiento se estimó utilizando la clásica tabla 2 × 2.
consideración ética
Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios expresados en la Declaración de Helsinki. El estudio fue aprobado por el Consejo del Centro de Cáncer Oscar Lambret de Revisión Institucional.
Procesamiento de datos y análisis de
Los datos recogidos se introdujeron en el ordenador y se analizaron con el programa SPSS versión 13.0 del software estadístico.
los autores también habían obtenido la aprobación de la Junta Ética de Investigación del Consejo del cáncer de Alberta (ETH-21853, febrero de 2006) y la aprobación de los franceses "Comisión Nacional Informática y Libertad" (fecha de aprobación junio de 2006) ".
resultados
Estudio de la población
Desarrollo y validación se describen en la tabla 1. La mediana de supervivencia global fueron, respectivamente, 189 días (rango 1-4,801) y 215 días variar 1-3,842 ). Los 90 días de mortalidad tasas fueron, respectivamente, 142/429 (33%) y 109/409 (26%).
Los predictores de mortalidad a 90 días
Este análisis fue realizado en la cohorte de desarrollo. Tres variables continuas no fueron predictivos de 90 días de la mortalidad: la edad (p = 0,090), recuento de linfocitos (p = 0,2206) y recuento de plaquetas (p = 0,7535). Cinco variables continuas fueron predictivos de la mortalidad a 90 días y luego se dicotomizaron en variables binarias utilizando el valor de corte que optimiza tanto la sensibilidad y especificidad en las curvas ROC: número de sitios metastásicos con un punto de corte fijado a & gt; 2 sitios, el nivel de LDH con un punto de corte fijado en & gt; 1,5 veces el límite superior normal (ULN), los niveles de fosfatasa alcalina con un valor de corte fijado en & gt; ULN, los niveles de hemoglobina con un punto de corte fijado en & lt; 12 g /dl, hipoproteinemia con una de corte fijado en & lt; 70 g /l y la hipoalbuminemia con un punto de corte fijado en & lt; 35 g /l. En un análisis más detallado, los pacientes con niveles de proteína o albúmina bajos se han combinado en un solo grupo
En el análisis univariante, trece variables categóricas fueron predictivos de 90 días de la mortalidad:. El estado funcional (PS) & gt; 1, al menos una co-morbilidad que requiere tratamiento, la presencia de pulmón, hígado, hueso, adrenal, el cerebro o metástasis raros, la presencia de más de 2 sitios metastásicos, LDH & gt; 1,5 x ULN, fosfatasa alcalina & gt; ULN, la hemoglobina de menos de 12 g /dl y bajos de albúmina o los niveles de proteína (Tabla 2). Estas variables se introdujeron en un modelo de regresión logística que identificó a 4 factores predictores independientes de muerte prematura: PS & gt; 1, al menos un co-morbilidad que requiere tratamiento, LDH & gt; 1,5 x LSN y baja en proteínas o albúmina niveles
Partitura y rendimiento
En la cohorte de desarrollo, 274 pacientes fueron evaluables para plenamente los cuatro factores predictivos y la variable principal. Con el fin de desarrollar un modelo sencillo y de noche, los pacientes con puntaje [0-1], 2 y [3] - [4] se consideraron puntos, respectivamente, de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo de mortalidad a 90 días. Las tasas de 90 días de mortalidad fueron del 12,5% para los pacientes "bajo riesgo", "32% para los pacientes con riesgo intermedio" y el 64% de los pacientes "de alto riesgo". Los intervalos de confianza del 95% (IC) de estos tres tasas no se superponen (Tabla 3 y la Figura 1). La rentabilidad de esta puntuación para la predicción de los 90 días de la mortalidad se calcularon en la Tabla 3; precisión y especificidad fueron superiores al 75% con un umbral fijado en score≥3 (es decir, cuando se consideran los pacientes con alto riesgo de mortalidad 90 días)
LR-Dev:. pacientes de bajo riesgo entre los Developpement cohorte (puntuación = [0-1]). LR-Val: los pacientes de bajo riesgo entre la cohorte de validación (puntuación = [0-1]). IR-Dev: los pacientes de riesgo intermedio entre la cohorte de Desarrollo (puntuación = 2). IR-Val: los pacientes de riesgo intermedio entre la cohorte de validación (puntuación = 2). HR-Dev: Los pacientes de alto riesgo entre la cohorte de Desarrollo (puntuación = [3-4]). HR-Val: Los pacientes de alto riesgo entre la cohorte de validación (puntuación = [3-4])
Validación de la puntuación
Esta puntuación se aplicó luego a. la cohorte de validación. Sólo 174 pacientes fueron evaluables para plenamente los cuatro factores predictivos y la variable principal. La separación de los pacientes en los tres grupos era similar a la de la cohorte de desarrollo (Tabla 3 y la Figura 1). En la cohorte de validación, 90 días de mortalidad tasas fueron 13%, 25% y 62% de acuerdo con la puntuación (Figura 1).
Discusión
Este análisis retrospectivo se llevó a cabo en una gran base de datos de los pacientes con CUP no específica. Este estudio ha generado una fácil de obtener en la cabecera puntuación que estimar el riesgo de 90 días de la mortalidad en una población tan. Nuestro análisis multivariante ha identificado cuatro factores independientes predictivos: PS & gt; 1, la presencia de al menos un co-morbilidad subyacente que requiere tratamiento, LDH elevado y niveles bajos de albúmina o proteína. La tasa de 90-día-mortalidad en los pacientes que tienen al menos 3 factores estaba a punto de 62 a 64% (véase la Figura 1). Este grupo de pacientes de mal pronóstico fue bien identificado; el IC del 95% de la tasa de no superponer el IC del 95% de las otras categorías (véase la Figura 1). Esta es una guía fiable para estimar el riesgo de muerte temprana y para la toma racional de decisiones compartida con el paciente.
Características
de los pacientes fueron consistentes con la literatura en pacientes con CUP. La mortalidad a los 90 días fue del 26% (120/350) en la serie de Van der Gaast [5] y el 33% (134/401) en la serie de la Culine [6]. Culine
et al.
Ha demostrado que los niveles de LDH y PS constituyen dos factores pronósticos más importantes para la Copa [6]. Van de Gaast
et al.
También ha identificado PS como factor pronóstico importante para la copa [5]. Seve
et al.
Ha demostrado previamente que la co-morbilidad fue también un importante factor pronóstico [17].
En el presente estudio, la LDH aparece como uno de los predictores independientes de 90 días mortalidad. Aunque LDH está relacionada con la carga tumoral, LDH también es alta en las enfermedades del hígado, en la hemólisis y en otras situaciones con destrucción células masivas. A pesar de su falta de especificidad, LDH sigue siendo un factor pronóstico bien establecido para muchas enfermedades metastásicas [6], [18] - [21]
Los bajos niveles de albúmina y de proteínas se asocian tanto con la pérdida de peso y la inducción de. respuestas inflamatorias sistémicas. Estos elementos están relacionados entre sí en el tratamiento del cáncer metastásico, y la hipoalbuminemia es una señal biológica frecuente de enfermedad avanzada. La albúmina sérica es un marcador bien establecido del estado nutricional y el estado general del paciente [18], [21], [23] - [24]. El valor pronóstico de este parámetro es también bien establecida [12], [18], [21].
A pesar de su carácter subjetivo, la estimación de la condición general por PS sigue siendo uno de los factores pronósticos más potentes en la copa pacientes [5] - [6]. marcadores biológicos (LDH, albúmina) que constituyen las variables más objetivas no superan PS en nuestro modelo y en los publicados anteriormente [5] - [6]
Como se informó anteriormente [17] - [18]., co -morbidity que requiere tratamiento constituye el cuarto factor predictivo de mortalidad a 90 días. Esta relación creemos que se refiere a nuestra capacidad para tratar al paciente. Es de destacar que en el presente estudio y en los publicados anteriormente que la edad no es un factor pronóstico en pacientes con CUP. Sin embargo, las enfermedades de base graves limitan nuestra capacidad de administrar de manera óptima la quimioterapia. Evaluación de co-morbilidad podría hacerse mediante la puntuación de ACE-27; ACE-27 & gt; 2 representan el punto de corte utilizado en el presente estudio [17]
Este estudio presenta varias limitaciones debido a su carácter retrospectivo.. En primer lugar, los datos que faltan no permitió el análisis de la totalidad de las cohortes [7]. Extenso análisis inmunohistoquímico y perfiles de genes no estaban disponibles. Varios estudios recientes han demostrado la importancia de la experiencia molecular e histológica en este campo, la revisión histológica del caso debe ser discutido [25-27]. Pero a pesar de estas investigaciones modernas, la gran mayoría de CUP permanece sin primaria subyacente identificable o altamente sospechosa. Por último, los tratamientos fueron heterogéneos entre los períodos de estudio y sitios de estudio. Sin embargo, no hay consenso sobre el tratamiento de la CUP no específica.
Para concluir, hemos desarrollado y validado un puntaje que se obtiene fácilmente a pie de cama que ayuda a los médicos a tratar a los pacientes con CUP no específica de una forma más lógica camino. Se requieren estudios adicionales para combinar esta partitura con más parámetros biológicos actuales (tales como perfiles de genes). El uso de gran base de datos multi-institucional podría ser útil para más estrechos intervalos de confianza del 95% de cada predictor y refinar sus papeles en el marcador final. En un análisis más detallado tenemos la intención de comparar esta puntuación a las otras herramientas de predicción publicados [4] - [7]. Un ensayo aleatorio que compara los beneficios de la quimioterapia paliativa versus mejor tratamiento de apoyo en pacientes que tienen 3 o 4 predictores de muerte temprana debe ser realizada.