Extracto
Objetivo
Para describir las características de los ensayos clínicos controlados aleatorios ( ECA) de medicamentos contra el cáncer realizados en España entre 1999 y 2003 sobre la base de sus protocolos.
Métodos
Se realizó un estudio observacional de cohortes retrospectivo para identificar los protocolos de ECA sobre medicamentos contra el cáncer autorizados por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) durante 1999-2003. Un análisis descriptivo se completó y se evaluó la asociación entre variables basadas en el ámbito del estudio y el patrocinio.
Resultados
Se identificaron un total de 303 protocolos, que incluían 176,835 pacientes potencialmente elegibles. Tres cuartos de los estudios se basa internacionalmente, el 61,7% eran de fase III, y el 76,2% fueron patrocinados por las compañías farmacéuticas. Los resultados evaluados con mayor frecuencia fueron la tasa de respuesta (24,7%), la supervivencia global (20,7%), y la supervivencia libre de progresión (14,5%). De todos los protocolos, el 10,6% la intención de incluir a más de 1000 pacientes (media: 2.442, SD: 2724). En comparación con sus homólogos nacionales, los estudios basados internacionalmente fueron significativamente mayores (p & lt; 0,001) y tenían más probabilidades de poner en práctica la aleatorización centralizado (p & lt; 0,001), el cegamiento de la intervención (p & lt; 0,001), y la supervivencia como resultado primario (p & lt; 0,001). Además, los estudios basados más internacionalmente fueron patrocinados por las compañías farmacéuticas (p & lt; 0,01). En un alto porcentaje de los protocolos, la información disponible no era suficientemente explícito para evaluar la validez de cada ensayo. En comparación con otros países europeos, la proporción de españoles fármacos contra el cáncer protocolos registrados en www.clinicaltrials.gov (7%) fue menor.
Conclusión
ECA sobre medicamentos contra el cáncer realizados en España entre 1999 y 2003 eran más propensos a ser promovido por las compañías farmacéuticas en lugar de por los grupos nacionales sin fines de lucro. Los primeros eran más a menudo parte de los estudios internacionales, que por lo general tenían una mejor calidad metodológica que las nacionales. Existen algunas iniciativas en curso en todo el mundo que tienen como objetivo aumentar la transparencia y la calidad de la investigación futura
Visto:. Bonfill X, Ballesteros M, Gich I, Serrano MA, García López F, G Urrútia (2013) Descripción de los protocolos de ensayos controlados aleatorios de fármacos contra el cáncer realizado en España (1999-2003). PLoS ONE 8 (11): e79684. doi: 10.1371 /journal.pone.0079684
Editor: Salomon M Stemmer, Davidoff Center, Israel
Recibido: 13 Junio, 2013; Aceptado: September 24, 2013; Publicado: 13 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Bonfill et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria - Instituto de Salud Carlos III (número de concesión PI060649). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) son el mejor diseño del estudio disponible para evaluar la eficacia de las intervenciones de atención de salud [1]. Por otra parte, la realización de ECA es un requisito ineludible de las agencias reguladoras para autorizar la comercialización de nuevos tratamientos o para la aprobación de nuevas indicaciones o usos para un fármaco determinado [2]. Es importante que las características principales de cada ensayo se ponen a disposición antes de que se realizó el estudio. Esta medida facilita el escrutinio de diseño por sus compañeros y otros expertos, fomenta la publicación, y promueve el resultado completo de informes [3]. Con el fin de lograr este objetivo, algunas instituciones como la Organización Mundial de la Salud [4], La Colaboración Cochrane [5], y el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas recomiendan registro prospectivo de todos los ECA en los registros de acceso público [6].
Cada ECA debe llevarse a cabo de acuerdo con un protocolo correspondiente, el cual debe especificar justificación del estudio, metodología, logística, y las consideraciones éticas, entre otros aspectos. Por lo tanto, los protocolos proporcionan el modelo para la planificación de todas las etapas de un estudio, desde la captación de participantes para la difusión de resultados [7,8]. En la mayoría de los países, protocolos y otros documentos complementarios deben ser aprobados por un comité de ética de la investigación antes de los ensayos clínicos pueden llevar a cabo.
En España, todos los ECA debe recibir la autorización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) y estar inscrito en el registro de ensayos clínicos AEMPS. Este registro es una iniciativa pionera en todo el mundo [9-12] que permite la evaluación de los diferentes aspectos relacionados con la calidad de los ECA.
El objetivo de nuestro estudio fue analizar diferentes aspectos de la ECA sobre medicamentos contra el cáncer autorizados en España. En este artículo vamos a describir nuestras principales conclusiones sobre la base de la información disponible en los protocolos del período comprendido entre 1999 y 2003. También se identificaron todas las publicaciones derivadas de estos estudios mediante la realización de búsquedas electrónicas en las bases de datos bibliográficos y poniéndose en contacto con patrocinadores o investigadores. Los detalles de este proyecto serán proporcionados en futuros documentos que se centran en el sesgo de difusión y otras cuestiones relacionadas con la calidad metodológica.
Materiales y Métodos
Se realizó un estudio observacional de cohortes retrospectivo, que incluyó a todos los protocolos de ECA sobre medicamentos contra el cáncer autorizados por la AEMPS entre 1999 y 2003. se seleccionó este período para que haya tiempo suficiente para potencial la finalización del estudio y publicación de resultados. Sólo los ECA con un grupo de control y la asignación al azar adecuada, independientemente de la fase de estudio (II a IV), se incluyeron.
Se identificaron ECA sobre fármacos contra el cáncer a partir de la base de datos AEMPS mediante la evaluación de todos los títulos registrados en el período de interés. Luego se evaluó de forma manual, en su caso, sus protocolos correspondientes y se extrajeron los datos sobre la planificación, los participantes, las intervenciones y las medidas de resultado, entre otras variables. Se revisaron estos datos, editadas, y posteriormente se introdujeron en una base de datos. Además, se identificaron ECA que se registraron en ClinicalTrials.gov y calcular si sus protocolos incluidos los 20 artículos requeridos por la Organización Mundial de la Salud [13].
Se utilizaron medidas de tendencia central (media y mediana) y de dispersión (desviación estándar y rango) en el análisis descriptivo de las variables cuantitativas, así como proporciones para las variables cualitativas. prueba de chi-cuadrado de Pearson para las variables categóricas χ
2 se utilizó para analizar las posibles asociaciones entre las variables. La significación estadística se consideró para los valores de p ≤0.05.
Dado que este proyecto de investigación no se trataba de pacientes o el uso de datos clínicos, no solicitamos la aprobación formar nuestro comité de ética INSTITUCIÓN, que está de acuerdo con La legislación española en la investigación biomédica (Ley 14/2007).
Resultados
Se identificaron 303 protocolos de ECA que habían sido aprobados durante el período de interés. En total, estos ECA se propusieron incluir 176,835 pacientes con cáncer. Las localizaciones tumorales más estudiados frecuencia fueron: mama en 70 estudios (23,1%), de pulmón en 50 (16,5%), colorrectal en 20 (6,6%), ovario en 19 (6,3%), de próstata en 18 (5,9%), el linfoma en 16 (5,3%), de cabeza y cuello en 12 (4,0%), y otros lugares en 79 (26,0%). Diecinueve estudios evaluaron el tratamiento de los síntomas relacionados con el cáncer (6,3%), sin centrarse específicamente en la localización del tumor. Las principales características de los ECA incluidos se muestran en la tabla 1.
Ámbito (%)
variable
Nacional (67)
Internacional ( 236)
total
P
*
Año de authorization199913 (19,4) 44 (18,6) 570.90200014 (20,8) 54 (22,8) 68200115 (22,3) 48 (20,3) 63200212 (17,9) 34 (14,4 ) 46200313 (19,4) 56 (23,7) 69Type de hypothesisNon-inferiority13 (19,4) 39 (16,5) 520,58 NSSuperiority54 (80,5) 197 (83,4) 251Sample size0-10019 (28,3) 28 (11,8) 470,00101-50037 (55,2) 116 (49,1 ) 153501-10005 (7,4) 62 (26,2) 67More de 10015 (7.4) 27 (11,4) 32No datos1 (1.4) 3 (1.2) 4Type de sponsorAcademic37 (55,2) 35 (14,8) 720.00Pharmaceutical industry30 (44,7) 201 (85,1) 231RCT phasePhase II26 (38,8) 67 (28,3) 930.00Phase III 29 (43,2) 158 (66,9) 187Phase IV12 (17,9) 11 (4,6) 23Groups de medicamentos comparisonDifferent 35 (52,2) 141 (59,7) 1760.36Different combinaciones de una sola drug21 (31,3) 51 (21,6) productos 72Medicinal versus observación o placebo11 (16,4) 42 (17,7) 53Other0 (0) 2 (0.8) 2Type de randomizationCentralized45 (67,1) 201 (85,1) 2460.00Non-centralized6 (8,9) 8 (3,3) 14No Data16 (23,8) 27 (11,4) 43Type de maskingOpen-label56 (83,5) 149 (63,1) 2050.00Blind11 (16,4) 87 (36,8) 98Primary outcomeResponse rate29 (43,9) 46 (19,4) 750.00Overall survival3 (4,5) 50 (21,1) 53Progression survival3 exento (4,5) 33 (13,9)-36Disease libre survival8 (12,1) 19 (8,0) 27Time a progression3 (4,5) 11 (4,6) 14Time a failure2 tratamiento (3.0) 10 (4.2) 12Symptom control2 (3.0) 7 (3.0 ) 9Safety /toxicity5 (7.6) 3 (1.3) supervivencia1 8Relative (1.5) 6 (2.5) 7Quality de vida 1 (1,5) 3 (1.3) 4Other7 (10,6) 45 (19,0) 52No data2 (3,0) 4 (1,7) 6Table 1. diferencias por ajuste (nacional frente internacional) de las principales características de los protocolos autorizados por la AEMPS entre 1999 y 2003.
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el número medio de protocolos ECA autorizado por año fue 60,6 (rango 46-69), sin una tendencia específica en el período estudiado. Hubo más estudios de fase III (61,7%) que en la fase II (30,6%) o estudios de fase IV (7,5%). De todos los protocolos, 67 (22,1%) correspondieron a los estudios exclusivamente nacionales (con una media de 10,6 centros se espera que participen) en comparación con 236 (77,8%) estudios internacionales.
La mayoría de los ECA (76,2%) fueron patrocinados por las empresas farmacéuticas, mientras que el 23,8% restante tenía patrocinadores no comerciales. patrocinio comercial fue más significativa entre los estudios internacionales (85,1%) que entre los estudios nacionales (44,7%) (p = 0,00). Los medicamentos en investigación que requieren cualificación producto bajo investigación clínica, que son novedosos medicamentos que no hayan sido autorizadas en España y que contienen una sustancia activa no incluida en cualquiera de los medicamentos autorizados en España, fueron los estudios más comunes (40,5%). También hubo ECA sobre los medicamentos con una autorización de comercialización se utiliza tanto en condiciones diferentes a las autorizadas previamente (dosis, vía, etc.) (18,5%), una nueva indicación (14,5%), o en las mismas condiciones de uso autorizadas (14,1%). El resto de los ECA por objeto evaluar nuevas indicaciones, dosis y vía de administración (& lt; 1%). En el 11,5% de los protocolos, el estado de autorización del medicamento en investigación, no se indicó. La aleatorización se centraliza en el 81,2% de los estudios, mientras que no hay información detallada sobre este asunto estaba disponible para el 14,2%. Sólo el 32,3% de los estudios tenía un poco de enmascaramiento de la intervención (simple o doble ciego), mientras que el 67,7% tenía un diseño abierto. ECA con una hipótesis de superioridad (82,8%) fueron más comunes que aquellos con una hipótesis de no inferioridad (17,2%).
En general, los protocolos analizados se refiere 641 grupos de tratamiento, incluyendo estudios comparativos con 2 grupos (83,2%), 3 grupos comparativos (10,8%), y entre 4 y 6 grupos comparativos (6,0%). En cuanto al tipo de comparación, 176 (58,1%) ECA compararon diferentes fármacos o regímenes terapéuticos (A vs B; A + B vs C + D), 72 (23,8%) en comparación diferentes combinaciones de un solo fármaco (A + B vs A) y 53 (18,0%) en comparación un solo fármaco o una combinación de fármacos contra la observación o el placebo. Un estudio comparó diferentes tiempos de iniciación de un tratamiento único.
En total, se utilizaron 611 medicamentos en investigación, lo que corresponde a 166 principios activos diferentes, ambos antineoplásicos y no antineoplásicos. Los agentes antineoplásicos evaluados con mayor frecuencia fueron cisplatino (5,7%), docetaxel (5,7%), 5-fluorouracilo (4,2%), carboplatino (4,2%), y paclitaxel (4,2%), así como los regímenes con múltiples medicamentos (en 178 casos). Los agentes antineoplásicos no estudiadas con más frecuencia fueron dexametasona (1,4%), la epoetina alfa (1,1%), prednisona (0,9%) y aprepitant (0,6%).
Los resultados primarios evaluados con mayor frecuencia fueron la tasa de respuesta (24,8%), la supervivencia global (20,7%), la supervivencia libre de progresión (14,2%), la incidencia de cáncer (10,2%), la supervivencia libre de enfermedad (8,9 %), la falta de tiempo hasta el tratamiento (6,6%), el control de los síntomas (3,9%), seguridad /toxicidad (3,0%), calidad de vida (1,3%), y otros resultados (3,9%). El resultado primario fue incierto en el 3,6% de los protocolos
La media del número de pacientes que se espera por el juicio de acuerdo a los protocolos fue 591 (SD: 1169)., Que oscila entre 15 y 15.000 (mediana: 328). Hasta 500 pacientes debían ser incluidos en 66,8% de los estudios, entre 501 y 1000 en 22,1%, y más de 1001 en 10,6% (especialmente estudios de cáncer de mama). Tamaño de la muestra no se justificaba en 4 protocolos.
En comparación con estudios nacionales, los estudios internacionales eran más propensos a incluir muestras de mayor tamaño, las empresas farmacéuticas han como patrocinadores, ser estudios de fase III, aplicar al azar central, enmascarar la intervención, y usar la supervivencia como el resultado primario (véase la Tabla 1 para la comparación entre los ECA nacionales e internacionales).
de los 246 ECA autorizados en el período entre 2000 y 2003, 35 (7%) se registraron en ClinicalTrials. gov. Todos los artículos recomendados por la OMS se incluyeron en el 70% de los protocolos.
Discusión
El cáncer es el área clínica en la que se llevan a cabo el mayor número de ECA sobre los medicamentos en todo el mundo [14]. En España, el número de ensayos en esta área representa alrededor de un tercio de las ECAs totales [15] y alrededor de una cuarta parte de los registrados en ClinicalTrials.gov [16]. Por lo tanto, es de gran interés para describir en detalle las características de los ECA desarrollados en el campo de la oncología. Esto, a su vez, fomentaría un análisis de algunas medidas que podrían mejorar su calidad y relevancia clínica.
protocolos ECA permiten comités éticos y las autoridades reguladoras para evaluar los parámetros científicos, éticos y administrativos de un estudio. Ellos son la base de la información proporcionada a los participantes y los investigadores de orientación y los patrocinadores que se llevan a cabo los ensayos. Además, las enmiendas al protocolo permitirá rastrear los cambios pertinentes introducidos como ECA están en marcha [7].
Este documento describe los protocolos originales de los ECA en Oncología identificados en el registro prospectivo de la AEMPS presentados y autorizados en España entre 1999 y 2003. Los datos contenidos en los protocolos de ECA son más completos que los que se encuentran en los registros internacionales existentes . Sin embargo, sólo unos pocos estudios que utilizan datos de protocolos de ECA se han publicado hasta la fecha, y se centran principalmente en los aspectos que deben mejorarse con el fin de aumentar la relevancia y aplicabilidad de los protocolos [15,17].
Un hallazgo relevante de nuestro estudio es que la mitad de los ECA autorizados estudió nuevas moléculas o nuevas indicaciones de medicamentos ya aprobados. Este patrón se ha incrementado con el tiempo en diferentes países [15,18], lo que denota el alto grado de innovación y el interés comercial en esta área clínica importante.
Aproximadamente tres cuartas partes (77,8%) de los ECA identificados en este estudio se basan-internacional, la mayoría de las cuales fueron patrocinados por las compañías farmacéuticas. Sin embargo, no siempre es posible detectar no explícitos, indirectos, patrocinios comerciales [19]. Tenemos la intención de investigar esta cuestión en un futuro próximo. Como era de esperar, los ECA internacionales tenían un tamaño de muestra más grande (un tercer estudio participaron más de 500 participantes, en comparación con 15,0% en los estudios basados nacionales).
Fase III ECA eran más propensos a ser internacional basada en que la base nacional. Esto puede explicarse por una mayor proporción de los estudios patrocinados por las compañías farmacéuticas, que se realizan con fines de regulación de nuevos medicamentos en investigación, y que requiere un enfoque metodológico más exigente. Por otro lado, la proporción relativamente mayor de los ensayos de fase IV entre los estudios nacionales posiblemente refleja la distinta naturaleza de los ECA promovida por grupos cooperativos. Estos ECA están más centrados en la eficacia comparativa de los tratamientos ya autorizados y /o en la exploración de los aspectos de interés clínico, que no necesariamente tienen un propósito comercial. Esta interpretación se ve reforzada por el hecho de que los ensayos internacionales en su mayoría a prueba hipótesis de superioridad de los nuevos medicamentos en investigación.
Algunos autores informan que los nuevos tratamientos no siempre son mejores que los convencionales [20-22] y que ECA patrocinados por la industria farmacéutica son más propensos a reportar el éxito del tratamiento en comparación con una intervención ya existente [23 ]. Además, la relevancia clínica del efecto observado es a menudo limitada [24]. Actualmente estamos llevando a cabo un estudio para determinar qué porcentaje de los ensayos identificados evaluar un nuevo éxito del tratamiento informe de intervención, así como la relación, en su caso, con el patrocinador del estudio. Este sería el objeto de un próximo documento. Por otra parte, los estudios futuros deben explorar el impacto que los nuevos tratamientos tienen en el manejo clínico de cáncer en el ámbito clínico en términos de beneficios para los pacientes.
En cuanto a la calidad de los ECA, ECA internacionales con asignación al azar centralizada y el cegamiento se asociaron con niveles más elevados en su diseño, en comparación con los ECA nacionales. Por el contrario, los ECA académicos sin declaradas de interés comercial o de apoyo parecían llevarse a cabo con menor rigor metodológico, posiblemente debido a las limitaciones económicas o logísticas. La falta de detalles que se encuentran en la sección de métodos de los protocolos de estos ECA sugiere que los investigadores sin apoyo comercial no estaban tan familiarizados con la legislación vigente en el diseño de los ECA que sus contrapartes en las compañías farmacéuticas. De hecho, la variabilidad en el contenido del protocolo y la calidad que nos encontramos limita nuestro análisis
Sólo el 7,0% de los ECA identificados en este estudio fueron registrados en ClinicalTrials.gov, que es inferior a lo que se ha visto en otros países europeos países. El hecho de que durante este período de tiempo de registro prospectivo de ensayos en ClinicalTrials.gov sólo era obligatorio para los ensayos realizados en los EE.UU. pueden explicar que bajo porcentaje. Además, no fue hasta el año 2005 que el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas solicita registro prospectivo de los ensayos un requisito para su publicación [6]. Mucho menos probable, sin embargo, es que algunos protocolos fueron registrados en bases de datos públicas que no fueron explorados en este estudio. Además, la media anual de ECA Española contra el Cáncer ha registrado en ClinicalTrials.gov en el período en estudio (33.2) es mucho menor que las de países como Alemania (53,0), Francia (56,5), o Canadá (117,5), lo que podría indicar una menor actividad de investigación en España en el área de cáncer o una tasa de registro más bajo de protocolos en esa plataforma.
Nuestro estudio es pionero en el sentido de que describe de forma exhaustiva las principales características de los ECA sobre el cáncer realizadas en España . Sin embargo, tiene algunas limitaciones potenciales. En primer lugar, los criterios de selección dieron lugar a la exclusión de las fases I y II de los ensayos clínicos sin grupo control o la asignación al azar, que es un diseño común en el campo de la oncología (por ejemplo, los estudios de búsqueda de dosis). Esto podría subestimar el número real de ensayos clínicos sobre el cáncer autorizada en España. Sin embargo, hemos centrado en la fase III y IV ECA porque tienen un mayor potencial de impacto clínica. Además, sólo hemos podido estudiar los ensayos de medicamentos debido a que durante el período de tiempo analizado, la AEMPS sólo tenía la jurisprudencia sobre este tipo de ensayos.
Además, sólo tuvimos acceso completo a los protocolos inicialmente autorizadas pero no a las enmiendas, informes finales, etc. Esto no nos permiten detectar posibles cambios en los protocolos u otras contingencias que puedan haber ocurrido como se llevaron a cabo los estudios. También nos impidió la verificación cruzada adhesión al protocolo (por ejemplo, el número de pacientes incluidos, o los centros participantes).
Nuestro trabajo refuerza la utilidad de hacer el registro de todos los ensayos autorizados obligatorias en los registros de acceso público [25]. La campaña AllTrials [26], que se inició en 2012 con un amplio apoyo internacional, exige el registro de todos los ECA en los registros públicos, que a su vez puede garantizar el libre acceso a toda la información relevante del estudio y los resultados, incluidos los datos de pacientes individuales en lugar de sólo resúmenes o datos agregados.
Además, el nuevo reglamento de la Unión Europea sobre los ensayos clínicos actualmente en discusión especifica los elementos clave que deben ser incluidos en un protocolo de ECA sobre la base de las directrices de la ICH (19, 20, 21). Esta regulación aboga por el libre acceso a la información relevante de los protocolos, así como a todas las modificaciones y enmiendas pertinentes. Sin embargo, algunos autores ya han expresado su preocupación por las posibles limitaciones de la nueva regulación [27]. Además, el recientemente publicado Declaración iniciativa SPIRIT 2013 proporciona una guía más detallada que especifica el contenido esperado de un protocolo de ECA [28] que con el tiempo ayudará a mejorar la calidad de los protocolos ECA de patrocinadores sin fines de lucro.
En conclusión , el acceso a la información contenida en los protocolos de ensayos permite la descripción y análisis de la investigación llevada a cabo en un campo en particular. En el caso de la ECA oncológicos españoles, que fueron mucho más propensos promovidos por las compañías farmacéuticas que por grupos nacionales sin fines de lucro. Los primeros eran a menudo parte de los estudios internacionales, que en general tenían una mejor calidad metodológica que las nacionales. Existen algunas iniciativas en curso en todo el mundo que tienen como objetivo hacer que todo el proceso y los datos relacionados con la realización de ensayos clínicos más explícita y accesible, lo que debería aumentar la transparencia y la calidad de la investigación futura.
Reconocimientos
los autores desean dar las gracias a Héctor Pardo desde el Centro Cochrane Iberoamericano por su ayuda en la edición de la versión final de este artículo. También desean agradecer a Mariví Labrador por su ayuda en la extracción de datos.