Extracto
Antecedentes
La vacunación contra el virus del papiloma humano oncogénicos (VPH) tipos 16 y 18 reducirá la prevalencia de este tipo, por lo tanto también la reducción del riesgo de cáncer de cuello uterino en las mujeres vacunadas. Este (medible) el efecto de hato se limitará al principio, pero se espera que aumente con el tiempo. A un cierto nivel de inmunidad de grupo, la adaptación de cribado para el estado de vacunación ya no puede ser vale la pena el esfuerzo adicional. Por otra parte, la detección uniforme puede ser la única opción viable. Por ello, investigó en qué nivel de inmunidad de grupo es rentable para reducir también la intensidad de cribado en las mujeres vacunadas.
Métodos
Se utilizó el modelo MISCAN-Cuello del útero para determinar la estrategia de cribado óptimo para una población antes de la vacunación y en las mujeres vacunadas (~ 80% menos de riesgo), suponiendo una disposición a pagar de 50.000 € por año de vida ajustado por la calidad obtenida. Se consideró que la prueba del VPH, las pruebas de citología y co-pruebas y variamos la edad de inicio de la detección, el intervalo de cribado y el número de pantallas de toda la vida. A continuación, calcula la relación coste-efectividad incremental (ICER) de detección de mujeres no vacunadas con la estrategia optimizada para la población antes de la vacunación en comparación con la estrategia optimizada para las mujeres vacunadas, asumiendo diferentes niveles de inmunidad de rebaño.
Resultados
detección del VPH primaria con la citología clasificación fue la estrategia óptima, con 8 pantallas de por vida para la población antes de la vacunación y 3 para las mujeres vacunadas. El ICER de cribado de mujeres no vacunadas 8 veces en lugar de 3 € 28.085 fue en ausencia de inmunidad de grupo. En torno al 50% inmunidad de grupo, el ICER llegó a 50.000 €.
Conclusión
A partir de un nivel de inmunidad de grupo del 50% en adelante, la detección de intensidad en función del nivel de riesgo antes de la vacunación se convierte en no rentable para las mujeres no vacunados. La reducción de la intensidad de detección de la detección uniforme puede entonces ser considerado
Visto:. Naber SK, Matthijsse SM, Rozemeijer K, C Penning, de Kok Imcm van Ballegooijen M (2016) de detección del cáncer de cuello uterino en las cohortes vacunadas contra el VPH En parte - Un análisis coste-eficacia. PLoS ONE 11 (1): e0145548. doi: 10.1371 /journal.pone.0145548
Editor: Magdalena Grce, Instituto Rudjer Boskovic, Croacia
Recibido: 2 Septiembre 2015; Aceptado: 4 de diciembre de 2015; Publicado: 29 Enero 2016
Derechos de Autor © 2016 Naber et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la infección con el virus del papiloma humano (VPH) se ha identificado como una causa necesaria para el cáncer de cuello uterino [1]. Tanto la vacuna bivalente (dirigido a tipos de VPH 16/18), que se utiliza en los Países Bajos, y la vacuna tetravalente (dirigido a tipos de VPH 6/11/16/18) son eficaces en la prevención de los dos tipos altamente oncogénicos 16 y 18 [2, 3], que se encuentran en aproximadamente el 80% de los cánceres invasivos de cuello uterino [4]. Recientemente, una vacuna nonavalente ha sido aprobado [5], la orientación siete oncogénicos (y dos) no oncogénicos de VPH tipos y por lo tanto potencialmente prevenir casi el 90% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo [6].
En los Países Bajos, una campaña de actualización dirigido a todas las niñas de 13 a 16 años de edad en 2009. Desde 2010, todas las niñas de 12 años de edad, se les ofrece la vacunación. La cobertura de vacunación de tres dosis ha aumentado de forma constante desde el 49% en la cohorte de 1.993 a luz a un 61% en la cohorte de 2000 del nacimiento [7, 8]. En estas cohortes vacunadas en parte, la prevalencia de HPV-16/18 infecciones es menor que en la población antes de la vacunación. Por lo tanto, las mujeres no vacunadas en esas cohortes serán en menor riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. Mientras que este efecto protector de la vacunación indirecta, la llamada inmunidad de grupo, se limitará en un primer momento, se espera que aumente con el tiempo [9]. Se puede estimar por el porcentaje de reducción en el VPH-16/18 prevalencia entre las mujeres no vacunados que se les ofreció la vacunación, en comparación con las cohortes no vacunadas totalmente. En los Países Bajos, el cribado primario del VPH se llevará a cabo en el año 2016. A partir de entonces, podría ser relativamente fácil de monitorear la prevalencia del VPH-16/18 en las mujeres vacunadas.
En muchos países desarrollados, las cohortes vacunadas están acercando al inicio edad de detección del cáncer de cuello uterino. Especialmente en entornos donde las mujeres tanto vacunados y no vacunados están bien representados, no está claro cuál es la estrategia de cribado se debe ofrecer. En las cohortes más jóvenes vacunados (con inmunidad limitada), las mujeres vacunadas están en riesgo mucho más bajo que las mujeres no vacunadas y cribado basado en el estado de vacunación es probable más rentable que el uniforme actual cribado [10-13]. Sin embargo, las mujeres vacunadas pueden no aceptar que se ofrecen menos de detección, por el solo hecho de que adhirieron a las guías de vacunación. El cribado basado en el estado de vacunación también requiere la vinculación del sistema de invitación cribado con los registros de vacunación, que puede no ser (totalmente) es posible en todos los escenarios.
Mientras el seguimiento de las mujeres vacunadas contra el VPH en los ensayos y ajustes basados en la población no es tiempo suficiente para observar las diferencias (estadística) en las tasas de cáncer de cuello uterino entre las cohortes vacunadas y no vacunadas, los países son reacios a reducir la frecuencia de detección. En los EE.UU., se recomienda el mismo protocolo de detección para mujeres tanto vacunados y no vacunados [14, 15]. directrices europeas, incluso afirman que las vacunas contra el VPH no pueden reemplazar o modificar los protocolos de detección de cáncer cervical rutina actual [16].
Lo que se dio cuenta simplemente, es que las mujeres de bajo riesgo (ya sea debido a la vacunación o la inmunidad de grupo) también se podrían perjudicada por el cribado demasiado intensivo. Estas mujeres se les ofrecerá más pruebas de detección de los necesarios, lo que aumenta la probabilidad de que haya sido sometido al ginecólogo en la ausencia de lesiones clínicamente relevantes. Las mujeres con citología anormal o resultados positivos de la prueba de VPH suelen experimentar miedo, sentimiento de culpa, angustia y ansiedad sobre el cáncer de cuello uterino, lo que reduce su calidad de vida [17, 18]. La justificación ética de la detección continua optimizado para las mujeres no vacunadas en lugar de a los que se adhirieron a las directrices de vacunación, por lo tanto, es cuestionable. Por otra parte, es probable que sea muy ineficaz y poco rentable para hacerlo. Para evitar esta ineficiencia, la exploración debería ser optimizado para las mujeres vacunadas tan pronto como las mujeres no vacunados están protegidos sustancialmente a través de la inmunidad de grupo. Se investigó en qué nivel de inmunidad de grupo estaría justificada para las mujeres no vacunadas
Materiales y Métodos
Usando el modelo MISCAN-Cuello uterino, determinamos dos estrategias de cribado óptimos:. Una para una pre cohorte de la vacunación, y uno para una cohorte vacunados. Para determinar el nivel de inmunidad de grupo para el que sería rentable para reemplazar la primera estrategia para la segunda, ambas estrategias se aplicaron a una cohorte sin vacunar, asumiendo diferentes niveles de inmunidad de grupo.
modelo MISCAN-Cuello uterino
el modelo MISCAN-cuello del útero, que se describe con más detalle en el modelo de perfil (S1 Apéndice), se utilizó para estimar los costos y los efectos de las diferentes estrategias de cribado [19]. En todos los análisis que aquí se presenta, simulamos una cohorte de 1 millón de mujeres. Si bien ninguna de estas mujeres se supone que está afectado por la vacunación cuando se determina la estrategia de cribado óptimo para la población antes de la vacunación, todos ellos fueron asumidos para ser vacunados cuando se determina la estrategia de cribado óptimo para las mujeres vacunadas. Ambas estrategias óptimas se aplicaron a las mujeres no vacunadas asumiendo diferentes niveles de inmunidad de rebaño.
Una fracción de estas mujeres adquirirá VPH-infecciones y /o desarrollar neoplasia intraepitelial cervical (CIN) lesiones. Si estos precursores se conviertan en cáncer de cuello uterino, las mujeres pueden morir de la enfermedad. Si la población se somete a cribado, la enfermedad puede ser detectada y tratada en una etapa anterior. Como resultado, la muerte cáncer de cuello uterino se puede prevenir o pospuesto
La población en riesgo de cáncer de cuello uterino se simuló basa en los datos demográficos y la histerectomía [20, 21].; la mortalidad por otras causas se estimó usando la mortalidad observada por edades en los Países Bajos en 2013 [20]. La incidencia específica por edad de VPH-infecciones que progresan a cáncer de cuello uterino se calibró a la incidencia específica por edad de cáncer de cuello uterino, que se obtuvo a partir del Registro de Cáncer de Holanda (NCR) [22]. La incidencia específica por edad de las lesiones pre-invasivas que no progresan a cáncer de cuello uterino fue calibrado de manera que las tasas de detección de simulación de lesiones CIN se ajustan a las tasas de detección observadas en los Países Bajos. Estas tasas de detección observadas fueron obtenidas de la red holandesa y Base de Datos Nacional de Patología (PALGA) para el periodo 2000-2007 [23]. La incidencia de las infecciones de VPH de alto riesgo que no progresan a CIN fue calibrado de manera que la prevalencia simulada de todas las infecciones de VPH de alto riesgo del VPH se ajusta a la prevalencia observada de alto riesgo [24, 25].
en el modelo, la enfermedad se subdivide en siete etapas secuenciales: VPH-infección de alto riesgo, tres etapas de pre-invasivas (CIN de grado I, II y III), y tres etapas invasivas (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) etapas IA , IB y II +) [26]. etapas Pre-invasivos y FIGO IA pueden ser diagnosticadas mediante la detección solamente, porque no hay síntomas desarrollarán, mientras que las etapas IB y II + también pueden ser diagnosticados clínicamente. Debido a que por lo general no son precursores progresiva [27]; en el modelo, la mayoría de las infecciones por VPH se borrará sin que se produzca nunca en la neoplasia, y lesiones en las etapas de pre-invasoras pueden desaparecer espontáneamente. En la situación hipotética sin competir mortalidad otra causa, la neoplasia invasora preclínicos no detectados siempre progresar a cáncer clínico. grados CIN I y II pueden desarrollarse en ausencia de un HPV-infección de alto riesgo; en ese caso la lesión siempre retrocederá. CIN de grado III o peor sólo pueden desarrollarse si la infección por VPH de alto riesgo está presente [28]
Screening políticas
Hemos simulado cuatro políticas de detección diferentes:. (A) de detección del VPH primaria con reflejo de triaje citología y triaje citología después de seis meses (futuro programa de cribado holandés), (B) la citología primaria con triaje de reflejo del HPV, (C) combinar el VPH primaria y citología (es decir, co-pruebas) con el cribado de VPH después de 12 meses, y (D ) citología primaria con la citología y el cribado de VPH después de seis meses y el triaje citología después de 18 meses (actual programa de cribado holandés). Políticas (A) y (B) ya se encuentran para ser rentable en caso de no inmunidad de grupo [29]; políticas (C) y (D) se incluyen debido a su semejanza con la práctica actual en los EE.UU. y en los Países Bajos, respectivamente.
Screening horarios
Screening horarios difieren según la edad de inicio, el intervalo de cribado y el número de pantallas en toda la vida. Posibles edades iniciales fueron de 25, 30, 35, 40 y 45 años. El intervalo de cribado varía de 5 a 20 años y el número de pantallas de por vida fue de 1 a 12. Debido a que el cribado de mujeres mayores de 80 años no es probable que sea beneficioso [30], todas las estrategias terminó en o antes de la edad de 80. En de esta manera, se crearon 312 horarios de proyección.
Supuestos para la detección y el tratamiento
a medida que tuvo como objetivo la detección optimizada para las mujeres que se adhieren a las directrices de evaluación, que supone una asistencia completa tanto en el cribado primario y el triaje prueba (S1 Tabla). La sensibilidad de la citología (la probabilidad de que el resultado es al menos atípica células escamosas de significado indeterminado (ASCUS)) se supone que es el 40% para el grado CIN I, 50% para CIN de grado II y 75% para CIN de grado III o cáncer [ ,,,0],31]. En la calibración del modelo, se estimó la sensibilidad de la detección en lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado mínimo (H-SIL) que es de 4% para CIN de grado I, 18% para CIN de grado II, 56% para CIN de grado III y 60% para el cáncer de cuello de útero . La especificidad de la citología se estimó en 97,6%. Sobre la base de la diferencia observada en la detección del cáncer de grado III o las tasas de CIN entre la citología y la prueba de VPH, se asumió la sensibilidad de la prueba de VPH es de 85% para un VPH de alto riesgo de la infección [32]. Aunque la contaminación y la reactividad cruzada pueden provocar que las pruebas de VPH para producir resultados positivos en ausencia de VPH-infecciones de alto riesgo, se asumió la especificidad para detectar la presencia de VPH para ser 100% y modelado una posible falta de especificidad mediante la inclusión de rápido desmonte infecciones.
la detección de lesiones pre-invasivas y su gestión asociada, incluyendo el tratamiento si es necesario, se asumió que conducirá a una tasa de curación del 100%. Una mujer puede, sin embargo, adquirir nuevas infecciones por VPH-y desarrollar lesiones CIN CIN después del tratamiento. Para el cáncer invasivo, se determinó específicas por edad y etapa específica de las probabilidades de supervivencia basada en datos de la NCR [33]. Ya que los cánceres detectados mediante cribado se encuentran en una etapa más temprana que los diagnosticados clínicamente, las mujeres tienen una mayor probabilidad de supervivencia. Utilizando los datos de NCR, se estimó que si un cáncer invasivo es detectado mediante cribado, la probabilidad de morir de cáncer de cuello uterino se reduce en un 89,4%, 50% y 20% para la FIGO estadios IA, IB y II +, respectivamente [33].
Supuestos para los costes y pérdidas de utilidad
Los costos estimados se basan en una perspectiva social, y se reportan en 2013 euros (S2 Tabla). los costes de evaluación incluyen los costos para el sistema de invitación y el aseguramiento de la calidad, el tiempo y los gastos de viaje de la mujer, siendo seleccionados, los costos de la toma de frotis, los costos de la evaluación de la citología, los costes de los ensayos se repiten después de un resultado de la prueba inadecuada y gastos de inscripción en PALGA . los costos de diagnóstico para las mujeres que se refiere a los costos de tratamiento, colposcopia para lesiones pre-invasivos detectados, los costos de tratamiento para el cáncer cervical invasivo y los costes de los cuidados paliativos se derivaron de estudios de costos previos realizados en los Países Bajos [34]. Una pérdida pequeña (psicológico) en la calidad de vida fue asumido por asistir a cribado (incluyendo la espera del resultado) y por estar en el triaje (incluyendo asistir a proyecciones de seguimiento) [35]. mayores pérdidas en la calidad de vida fueron asumidos para ser diagnosticados y tratados para CIN o cáncer, y por tener una fase terminal de cáncer de cuello uterino [36, 37]. Tanto los costos de salud y los efectos fueron descontados con una tasa anual del 3%.
Supuestos para la vacunación
Hemos asumido la eficacia de la vacuna bivalente como se ha observado en el ensayo PATRICIA
42,43 , que es del 25,3% para el VPH-infecciones sin anomalías citológicas [38], y el 35,0%, 54,8% y 93,2% para el grado CIN I, II y III, respectivamente (Tabla 1) [2]. Como pruebas de vacunación no han mostrado ninguna disminución en la eficacia de la vacuna hasta ahora [39], se asumió la protección de la vacunación a ser de por vida. Debido al limitado seguimiento de los ensayos, una reducción en la incidencia de cáncer de cuello uterino no se ha observado todavía. Sin embargo, los estudios dan estimaciones de la reducción del tipo específico en la prevalencia del VPH [40, 41]. En combinación con la distribución del tipo de VPH observado en los casos de cáncer de cuello uterino en el oeste de Europa [4], la eficacia de la vacuna para el cáncer de cuello uterino se estimó en 83,8%. En este cálculo se supuso que todos los cánceres de cuello uterino son causados por un único tipo de HPV oncogénico, evitando de este modo sobreestimar el efecto de la vacuna. Asumimos además que todos los tipos oncogénicos son la misma probabilidad de ser co-infectados con otros tipos oncogénicos, y la disminución en las tasas de todos los VPH-positividad de tipo específico con el mismo porcentaje (6,6%) para dar cuenta de múltiples infecciones.
en la ausencia de inmunidad de grupo, se suponía que las mujeres no vacunadas tener el riesgo de cáncer de cuello uterino como se observa actualmente en los Países Bajos [42]. la inmunidad de grupo completo se supone que es igual de eficaz que la vacunación en la prevención de ambos VPH-infecciones, lesiones CIN y cáncer de cuello uterino. Cuando el nivel de inmunidad de grupo se supone que es, por ejemplo, 25%, entonces el 25% de las infecciones, lesiones y cánceres que se habrían evitado mediante la vacunación, se han evitado en mujeres no vacunadas.
Los análisis y los resultados
Para una pre-vacunación y un vacunados cohorte, simulamos las estrategias de cribado descritos anteriormente y determinamos sus costos y efectos reducidos en comparación con ningún cribado. Para ambas cohortes, la estrategia de cribado óptimo se determinó como sigue. En primer lugar, se excluyeron todas las estrategias de cribado dominadas, es decir, aquellas estrategias que eran más costosos y menos eficaces que (combinaciones de) otras estrategias. Luego clasificamos las estrategias eficientes en función del número de años de vida ajustados por calidad (AVAC) ganado y calculadas su incrementales relación coste-efectividad (ICER), es decir, los costos adicionales por AVAC adicional ganado en comparación con la siguiente estrategia menos eficaz, eficiente. Para cada cohorte, la estrategia de detección óptima se define entonces como la estrategia con un ICER justo por debajo del umbral de la disposición a sueldo de 50.000 € por AVAC ganado, que es un umbral utilizado comúnmente en análisis de rentabilidad para el cribado del cáncer cervicouterino [29 , 44].
Las dos estrategias de cribado óptimos se aplicaron a las mujeres no vacunados suponiendo niveles de inmunidad del rebaño de 0%, 25%, 50%, 75% y 100%. Para todos estos niveles, el ICER de la detección optimizada para la cohorte antes de la vacunación en comparación con el cribado optimizado para se calculó la cohorte vacunada. Si el ICER alcanza por encima de 50.000 € por AVAC ganado, Presentación optimizado para el nivel de riesgo antes de la vacunación ya no se consideró rentable para las mujeres no vacunadas.
análisis de sensibilidad
En los análisis de sensibilidad, variamos los siguientes parámetros.
eficacia de la vacuna
en primer lugar, hemos utilizado la eficacia de la vacuna a partir de dos ensayos de eficacia aleatorios en los que se utilizó la vacuna tetravalente (FUTURE I [45] y FUTURE II [46 ]). La eficacia se encuentra en estos ensayos fue inferior a la de la vacuna bivalente, es decir, 29,7%, 42,9% y 45,5% para el grado CIN I, II y III, respectivamente lesiones [47]. Debido a que en estos ensayos la prueba del VPH fue utilizado solamente cuando se observaron anormalidades citológicas, no se conoce la reducción de VPH-infecciones en mujeres sin anomalías citológicas. En lugar de ello, se utilizó la reducción en mujeres VPH positivas con ASCUS, que fue del 21,4% [47]. Una vez más, la eficacia de cáncer de cuello uterino se estimó mediante la reducción de tipo específico en la prevalencia del VPH [41, 48] y la distribución del tipo de VPH en el cáncer cervical [4], lo que resultó en una estimación de 80,2%.
en segundo lugar, se calculó la eficacia de todos los estadios de la enfermedad mediante el uso de la reducción del tipo específico en la prevalencia del VPH observada en el ensayo Patricia y la distribución del tipo de VPH observado en los Países Bajos (por VPH-infecciones sin anomalías citológicas) [43] y en Europa occidental (por lesiones CIN y cáncer de cuello uterino) [4]. Esto resultó en una eficacia de la vacuna supuesta de 52,6% para el VPH-infecciones, y de 34,4%, 55,8% y 62,5% para el grado CIN I, II y III respectivamente. Para el cáncer de cuello uterino, la eficacia se mantuvo en su valor de caso base del 83,8%.
Por último, este enfoque indirecto de la combinación de la reducción de tipo específico en la prevalencia del VPH con la distribución del tipo de VPH en el VPH-infecciones, lesiones CIN y el cáncer cervical también se utilizó para determinar la eficacia de la vacuna para la vacuna tetravalente. La eficacia de la vacuna fue asumido 42,6% para VPH-infecciones, 28,6%, 50,6%, 57,7% para el grado CIN I, II y III, respectivamente, y el 80,2% para el cáncer de cuello uterino.
Antecedentes de riesgo para el cáncer cervical en las mujeres vacunadas.
en lugar de asumir un riesgo de fondo iguales para las mujeres vacunadas y no vacunadas, se incluyeron dos análisis de sensibilidad en los que el riesgo de fondo en las mujeres vacunadas se supone que el 50% más alto y el 50% más bajo que en las mujeres vacunadas.
resultados
análisis del caso base
en una cohorte antes de la vacunación, 6-anual de detección del VPH primaria en el rango de edad 30-72 años es más rentable (S3 Mesa). Esto se corresponde con 8 pantallas en toda la vida. La estrategia óptima para las mujeres vacunadas es también el cribado primario del VPH, pero en un rango de edad más pequeña (35-59 años) y con un intervalo más largo (cada 12 años), lo que corresponde con 3 pantallas de toda la vida (S4 Tabla).
efectos sobre la salud.
en comparación con el cribado 3 veces, 8 veces el cribado reduce las muertes por cáncer de cuello uterino con 161 por cada 100.000 mujeres no vacunadas en ausencia de inmunidad de grupo, y con 28 en el caso de la inmunidad de grupo completo (Tabla 2) . Se produce de este modo 388 y 34 más AVAC ganados al asumir el 0% y el 100% de inmunidad del rebaño, respectivamente (Tabla 3). Sin embargo, también se requiere más pruebas de pantalla, más referencias para tratamientos de colposcopia y más CIN. Por un lado la muerte, además, impedido, el número adicional requerida de referencias para la colposcopia se incrementó de 34 a 0% la inmunidad de grupo a 118 para el 100%.
Para los diferentes niveles de inmunidad de grupo, los resultados se dan por cada 100.000 mujeres no vacunadas.
Para los diferentes niveles de inmunidad de grupo, los resultados se dan por cada 100.000 mujeres no vacunadas.
costos y rentabilidad.
Screening 8 veces en lugar de 3 aumenta los costos totales con aproximadamente € 10.9 con 11,1 millones de €, y suponiendo que no hay inmunidad de grupo completo, respectivamente. En consecuencia, el ICER de cribado de 8 veces en lugar de 3 aumentó de € 28.085 por AVAC ganado en ausencia de inmunidad de grupo a € 35.042, € 47.530, € 77.541 y € 322.234 para el 25%, 50%, 75% y 100% del rebaño inmunidad, respectivamente. A partir de la figura 1, el nivel de inmunidad de grupo para el que se estima el cribado 8 veces costaría aproximadamente 50.000 € por AVAC ganado en comparación con el cribado 3 veces, es del 52%.
análisis de sensibilidad
cuando eficacia de la vacuna se calculó indirectamente del futuro juicio, la estrategia de cribado óptimo para las mujeres vacunadas implicó una ronda de cribado adicional a los 71 años (Tabla S5). En todos los análisis de sensibilidad de otra, la estrategia óptima para las mujeres vacunadas se mantuvo sin cambios (S6 y S7 Tablas).
Al igual que en el análisis del caso base, el ICER de utilizar la estrategia óptima para la cohorte antes de la vacunación en lugar de a la cohorte vacunada, aumentó al aumentar el nivel de inmunidad de grupo (Tabla 4). En los análisis de sensibilidad con diferentes supuestos de eficacia, Presentación optimizado para la población antes de la vacunación puede considerarse rentable siempre y cuando el nivel de inmunidad de grupo es inferior al 50% -52%. Cuando las mujeres no vacunadas tendrían un riesgo de fondo 50% menor de cáncer de cuello uterino, el cribado puede ser optimizado para las mujeres vacunadas, independientemente del nivel de inmunidad de grupo. Si por el contrario, las mujeres no vacunadas tienen un 50% más de riesgo de fondo, Presentación optimizado para la población antes de la vacunación debe continuarse hasta que la inmunidad de grupo alcanza por encima de ~ 68%.
Discusión
tanto para un pre-vacunación y una cohorte vacunados, detección del VPH primaria es más rentable que la citología primaria o co-pruebas. El número óptimo de pantallas de toda la vida varió de 8 para la cohorte antes de la vacunación, a solamente 3 para la cohorte vacunada. Para las mujeres no vacunadas, los efectos adversos y los costes del cribado se vuelven más importantes a medida que aumenta el nivel de inmunidad de rebaño. Ofrecer a estas mujeres 8 en lugar de 3 pantallas de toda la vida de forma incremental requerido 34 referencias de colposcopia por muerte evitada por 0% inmunidad de grupo, que aumentó a 118 referencias para el 100% inmunidad de grupo. El ICER de cribado de 8 veces en lugar de 3 aumentó de € 28.085 por AVAC ganado en ausencia de inmunidad de grupo a € 322.234 en la inmunidad de grupo completo. El cribado optimizado para el nivel de riesgo en las mujeres vacunadas se vuelve más rentable que el cribado optimizado para el nivel de riesgo antes de la vacunación, cuando la inmunidad de grupo alcanza por encima de 50% -55%.
Para prever si y cuando la inmunidad de grupo alcanzará este nivel, los países tienen que supervisar el VPH-16/18 prevalencia en las mujeres vacunadas, a partir de una medición de línea de base antes de la vacunación fiable. Un estudio transversal reciente entre las mujeres de 18-24 años en Australia, en los que la cobertura de vacunación fue de 55% -74% para 1-3 dosis [49], mostró una reducción en el VPH-16/18 prevalencia de 93% y 35 % en las mujeres vacunadas y no vacunadas, respectivamente, en comparación con la prevalencia antes de la vacunación [50]. A partir de estos primeros datos, el nivel de inmunidad de grupo estimada será igual a (0,35 /0,93 ≈) 38%. Cobertura de vacunación
No hemos incorporado como un parámetro independiente en nuestros análisis, la razón por la cual es la siguiente. La cobertura de vacunación juega un papel de dos maneras: en primer lugar, se determina el número de mujeres no vacunadas existen (lo cual es importante cuando se evalúa la manera de detectar ellos), y en segundo lugar, es uno de los principales determinantes de la inmunidad de grupo. Los modelos matemáticos han sido creados para estimar el nivel de inmunidad de grupo dada la cobertura de vacunación [51-53]. Estos modelos han sido de gran ayuda en la toma de análisis relativos a la vacunación (también en los niños), mediante la estimación de su efecto indirecto en los no vacunados. Sin embargo, cuando se trata de decisiones de detección que dependen de la actual o futuro próximo inmunidad de grupo, parece más apropiado para buscar la orientación de las medidas reales (de prevalencia del VPH en los no vacunados) que a partir de las predicciones basadas en modelos de los niveles de inmunidad de rebaño. De hecho, la relación exacta entre la cobertura y la inmunidad de grupo sólo se establecido sobre la base de tales mediciones.
El manuscrito se centró principalmente en el efecto de disminuir la frecuencia de detección de la detección uniforme para las mujeres no vacunadas. Para las mujeres vacunadas, este ajuste sería rentable por definición. Mientras tanto, es importante señalar que los daños de examinar los vacunados 8 veces en lugar de 3 eran más pequeños que los años de vida ganados (Tabla 3), lo que significa que la detección no ajustado no se tradujo en una pérdida neta en la salud de las mujeres vacunadas.
Hemos optimizado la estrategia de cribado para el nivel de riesgo antes de la vacunación y para el nivel de riesgo en las mujeres vacunadas. Para las cohortes vacunadas en parte, podría ser beneficioso tener una estrategia de cribado que es un compromiso de estas dos estrategias. De hecho, cuando se ignoran los costos y los esfuerzos relacionados con la reestructuración de las directrices de evaluación, es probable que sea rentable para reducir la frecuencia de detección gradualmente mientras aumenta el nivel de inmunidad del rebaño. Ajuste de las directrices nacionales de detección cada pocos años no es una solución muy viable sin embargo. Del mismo modo, podría ser costo efectivo para adaptar de detección para el estado de vacunación. Nuestros resultados han demostrado que tan pronto como el nivel de inmunidad de grupo alcanza el 50%, entonces es beneficioso (en términos de coste-efectividad) para mujeres no vacunadas para reemplazar la detección optimizados para el nivel de riesgo antes de la vacunación con la detección optimizado para el nivel de riesgo en las mujeres vacunadas. Si esto ya sucede en unos pocos años, a continuación, establecer el cribado adaptada por ejemplo, el desarrollo de un registro de vacunación que está vinculado al sistema de detección de invitación, puede no valer la pena. La (falta de) la acumulación de inmunidad de grupo a través del tiempo es crucial para decidir si el establecimiento de cribado adaptado tendría un valor de estos esfuerzos adicionales. Hemos realizado nuestro análisis bajo el supuesto de que es más realista que los países continuarán cribado de todas las mujeres de manera uniforme, y que una vez de sólo ajuste se realiza tan pronto como esto parece justificado para las mujeres no vacunadas.
limitaciones notables son la siguiendo. En primer lugar, se supone que la eficacia de la vacuna tiene una duración de por vida. Aunque hasta ahora, los ensayos de vacunación de HPV han demostrado una eficacia sostenida [2, 3], es posible que la eficacia se desvanecerá en el futuro. Si la protección se desvanecen y de los refuerzos de vacunación oferta no sería una opción, entonces el cribado optimizados para las mujeres vacunadas, probablemente sería más intensa que en los análisis actuales, y las mujeres no vacunadas podrían ser examinados en consecuencia de un nivel inferior inmunidad de grupo en adelante. En segundo lugar, como el seguimiento de los ensayos de vacunación es muy limitada para dar estimaciones significativas () de la eficacia de la vacuna para el cáncer de cuello de útero, tuvimos que estimar esta eficacia indirectamente. La disminución de la CIN de grado III lesiones sí indica que la vacuna es probable que evitar lesiones clínicamente relevantes, y por lo tanto también el cáncer [2, 47]. Si la disminución del riesgo de cáncer de cuello uterino sería menor de lo esperado, las mujeres vacunadas también requeriría más intensivas, de nuevo lo que significa que las mujeres no vacunadas podrían ser examinados en consecuencia de un nivel de inmunidad de grupo inferior. En tercer lugar, se asumió un riesgo de fondo iguales para las mujeres vacunadas y no vacunadas. Debido a motivos de rechazo de la vacunación puede variar ampliamente (por ejemplo, la falta de conocimientos sobre el VPH, bajo riesgo percibido de la infección, las preocupaciones sobre la seguridad, los valores religiosos) [54], los antecedentes de riesgo en las mujeres vacunadas podría tanto ser mayor o menor en comparación con las mujeres vacunadas . En el análisis de sensibilidad se demostró que incluso si el riesgo de fondo en las mujeres vacunadas sería un 50% mayor, entonces las mujeres no vacunadas ya podrían ser examinados como mujeres vacunadas de ~ 68% la inmunidad de grupo en adelante. Por último, no hemos modelado los efectos de la vacuna nonavalente, ya que su uso es todavía limitado en comparación con la vacuna bivalente y tetravalente. Si la vacunación con esta vacuna más potente llevaría a una estrategia de cribado óptimo de menor intensidad en las mujeres vacunadas, el nivel de inmunidad de grupo a la que las mujeres no vacunadas podrían ser examinados en consecuencia sería mayor.
Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio de evaluación a nivel de la inmunidad del rebaño lo que una sola vez uniforme (igual para las mujeres vacunadas y no vacunadas) análisis de la adaptación se convierte, teniendo en cuenta los riesgos, los beneficios y los costos, una opción. Debido a que las mujeres vacunadas se están acercando a la edad en que se inicia la detección del cáncer de cuello uterino, los resultados de este estudio serán relevantes en un futuro próximo. Esto demuestra, que el tiempo que el ajuste por etapas o de selección dicotómica basado en el estado de vacunación se consideran inviable, uno puede esperar hasta que la prevalencia del VPH-16/18 entre las mujeres no vacunadas cae por debajo del 50% del nivel previo a la vacunación, antes de considerar el cribado de ajuste. Mientras tanto, también las pruebas necesarias para que una disminución en el riesgo de cáncer de cuello uterino en las mujeres vacunadas deben estar disponibles.
Apoyo a la Información
S1 apéndice. MISCAN-Cuello uterino perfil de modelo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0145548.s001 gratis (DOCX)
S1 tabla. supuestos del caso base para el cribado
ASC-US = células escamosas atípicas de significado indeterminado.; CIN = neoplasia intraepitelial cervical; HSIL = alto grado de lesión intraepitelial escamosa; VPH = virus del papiloma humano. * Resultados de la prueba de VPH potencial de falsos positivos se modelaron como el VPH-infecciones con una corta duración
doi:. 10.1371 /journal.pone.0145548.s002 gratis (DOCX)
S2 tabla. . supuestos del caso base de costos y utilidades
VPH = virus del papiloma humano; CIN = neoplasia intraepitelial cervical;