Extracto
Antecedentes
epitelio-mesenquimal transición (EMT) desempeña un papel crucial papel en la progresión y la agresividad del carcinoma colorrectal. E-cadherina es el marcador molecular mejor caracterizada de la EMT, pero su significado pronóstico en los pacientes con CCR no son concluyentes.
Metodología
Los estudios elegibles se buscaron desde el PubMed, Embase y Web of Science bases de datos. Se analizó la correlación entre la expresión de E-cadherina y características clínico y el pronóstico. El análisis de subgrupos también se realizó de acuerdo a la ubicación del estudio, el número de pacientes, el nivel de calidad de los estudios y el valor de corte.
Principales Hallazgos
Un total de 27 estudios con 4244 casos cumplieron los criterios de inclusión . El meta-análisis sugiere que la expresión de E-cadherina downregulated tuvo un impacto desfavorable sobre la supervivencia global (OS) de CRC (n = 2730 en 14 estudios; HR = 2,27; IC del 95%: 1,63 a 3,17; Z = 4,83; p = 0,000) . El análisis de subgrupos indicó que la baja expresión de E-cadherina se asoció significativamente con una peor OS en pacientes asiáticos (n = 1054 en 9 estudios; HR = 2,86, IC del 95%: 2.13 a 3.7, Z = 7,11; p = 0,000), pero no en Europa los pacientes (n = 1552 en 4 estudios; HR = 1,14 IC del 95%: 0,95 a 1,35, Z = 1,39; p = 0,165). Además, reduce la expresión de E-cadherina indica un sistema operativo desfavorable sólo cuando el valor de corte de baja expresión de E-cadherina era & gt; 50% (n = 512 en 4 estudios; HR = 2,08; IC del 95%: 1,45 a 2,94, Z = 4,05; p = 0,000). E-cadherina expresión downregulated fue en gran medida relacionada con el grado de diferenciación, estadios de Dukes, el estado de ganglios linfáticos y metástasis. El OR combinado fue de 0,36 (IC del 95%: 0,19 a 0,7, Z = 3.03, P = 0,002), (IC del 95%: 0,21 a 0,55, Z = 6.61, p = 0.000) 0,34; IC 0,49 (95%: 0.32- 0,74, Z = 3.02, P = 0,002) y 0,45 (IC del 95%:. 0,22-0,91, Z = 3.43, P = 0,001), respectivamente
Conclusiones
Este estudio mostró que la baja o ausente expresión de E-cadherina detectada por inmunohistoquímica sirvió como un factor pronóstico importante de la CRC. Sin embargo, regulado por disminución la expresión de E-cadherina parece estar asociado con un peor pronóstico en pacientes con CCR de Asia, pero no en los pacientes europeos CRC. Además, este meta-análisis sugiere que el umbral negativo de E-cadherina debe ser & gt; 50% cuando se detectó su expresión en la mancha inmunohistoquímica
Visto:. Él X, Z Chen, Jia M, X Zhao (2013) downregulated E-cadherina expresión indica peor pronóstico en pacientes asiáticos con cáncer colorrectal: evidencia de meta-análisis. PLoS ONE 8 (7): e70858. doi: 10.1371 /journal.pone.0070858
Editor Syed A. Aziz, Health Canada y la Universidad de Ottawa, Canada |
Recibido: Abril 29, 2013; Aceptado: 24 Junio 2013; Publicado: July 29, 2013
Derechos de Autor © 2013 He et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Zhejiang, china (Grant No. 2009c03012-4). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo, y sus intervalos de porcentajes de supervivencia a 5 años del 90% para los pacientes con el Stage 1 a 10% en los casos de metástasis [1]. Por lo tanto, la formación de metástasis a distancia es el determinante y el evento más letal durante el curso de la enfermedad. De hecho, aproximadamente 25% de los pacientes con CCR presentan con metástasis de hígado en el momento del diagnóstico. Aunque la metástasis hepática puede ser tratado con éxito mediante la resección quirúrgica, más de dos tercios experiencia recaída [2]. Por otra parte, el 30-40% de los casos será por desgracia desarrollar metástasis dentro de 2 años después de la resección del tumor primario. Por lo tanto, es importante descubrir los mecanismos biológicos que subyacen a las metástasis de CCR y formular estrategias para intervenir en este proceso.
La creciente evidencia sugiere que la transición epitelio-mesenquimal (EMT) desempeña un papel crucial en la progresión y la agresividad de carcinoma colorrectal [3] - [6]. EMT fue reconocida por primera vez como un componente esencial del desarrollo embrionario, la remodelación de tejidos, y la reparación de heridas [7]. Más tarde, se informó de EMT para participar en la progresión y metástasis de muchos tumores epiteliales [8]. Durante el proceso de la EMT, las células epiteliales regulan negativamente de forma activa los sistemas de adhesión célula-célula, la polaridad perder, y adquieren un fenotipo mesenquimal. Este fenotipo permite a las células tumorales para infiltrarse en los tejidos circundantes, y por lo tanto la licencia de estas células para producir metástasis en sitios distantes. Varios marcadores han sido reconocidos como indicadores de la EMT, tales como E-cadherina, vimentina, N-cadherina, y Caracol [8], [9]. E-cadherina es el marcador molecular mejor caracterizada de la EMT y la pérdida de expresión de E-cadherina es un sello distintivo de EMT [9], [10]. Por lo tanto, se espera que la E-cadherina ser un biomarcador útil asociada a invasividad, la mala diferenciación y fenotipo maligno en CRC. Sin embargo, la correlación entre la expresión de E-cadherina detectada por inmunohistoquímica y la supervivencia del paciente sigue siendo controvertido, y el número de casos registrados en numerosos estudios publicados no era lo suficientemente grande. Por lo tanto, es necesario analizar los datos de E-cadherina sistemáticamente en CRC para sacar una conclusión razonable sobre su significado pronóstico.
En este estudio, se realizó un meta-análisis para investigar la expresión de E-cadherina y la pronóstico de los pacientes con CCR para determinar si la expresión de e-cadherina baja se asocia con un mal resultado y las características clínico-patológicas de CRC.
Metodología
Búsqueda bibliográfica
Nos lleva a cabo una búsqueda del PubMed, Embase y web of Science bases de datos utilizando los términos: "e-cadherina", "CDH1", "neoplasias colorrectales", "cáncer colorrectal", "cáncer de colon", "cáncer rectal", "Real", con todas las combinaciones posibles . Las referencias de todos los estudios se realizaron búsquedas manuales de los estudios elegibles adicionales. Los artículos de revisión y bibliografías de otro artículo pertinente también fueron inspeccionados para encontrar artículos relacionados
Los criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión en el meta-análisis fueron los siguientes:. (1) para evaluar E -cadherin expresión por inmunohistoquímica en los tejidos humanos CRC; (2) para evaluar las relaciones entre la expresión de E-cadherina y CRC características patológicas o pronóstico; (3) que se publicará en el idioma Inglés; (4) que proporciona información suficiente para estimar la razón de riesgo (HR) o el odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC).
Los artículos no estaban en el alcance de nuestro análisis que cumplían con los los siguientes criterios: (1) las letras, opiniones, resúmenes de congresos, informes de casos; (2) objetos que no ofrecen datos suficientes para calcular la frecuencia cardíaca sobre la supervivencia global (SG); (3) artículos publicados en la no-Inglés; (4) la superposición de artículos
La extracción de datos y la evaluación de la calidad del estudio
Dos investigadores (HX y JMY) revisaron cada estudio elegible y extrajeron los datos siguientes:. El nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, número de pacientes, el sexo de los pacientes, localización tumoral, estadio de la enfermedad, fuente de anticuerpos, el valor de corte, el estado de los datos de terapia adyuvante y de supervivencia. problemas controvertidos fueron arbitrados por el tercer investigador (ZXY). Se utilizó la escala de evaluación de calidad de Newcastle-Ottawa para evaluar la calidad de cada estudio [11].
El análisis estadístico
La odds ratio (OR) y su IC del 95% se combinaron para evaluar la asociación entre la expresión de e-cadherina y los factores clínico-patológicos, tales como el grado de diferenciación, estadios de Dukes, profundidad de la invasión, el estado de ganglios linfáticos y metástasis. Para el análisis conjunto de la expresión de E-cadherina en los resultados de supervivencia, los CRI y su IC del 95% fueron las estadísticas de resumen recomendada para el meta-análisis de sistema operativo. Si estas variables estadísticas fueron descritos en la bibliografía, se combinaron directamente; de lo contrario, se calcularon a partir de datos numéricos disponibles en los artículos de acuerdo con los métodos descritos por Parmar [12]. Una u observados & lt; 1 implica parámetros desfavorables para el grupo con una disminución de la expresión de E-cadherina. Un HR observada & gt; 1 implica una peor supervivencia para el grupo con una disminución de la expresión de E-cadherina. El impacto de la disminución de la expresión de E-cadherina en la supervivencia o factores clínico-patológicos se consideró estadísticamente significativa si el IC del 95% no se superponga con 1. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante Chi-Q de base cuadrada prueba estadística [13]. Y el I
2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total, lo cual es debido a la heterogeneidad entre los estudios en lugar del error de muestreo y se mide de 0% a 100% [14]. Un P & gt; 0,10 para la prueba Q indican una falta de heterogeneidad entre los estudios, a continuación, las RUP y los CRI agrupados estimación de cada estudio se calcularon mediante el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [15]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [16]. Se utilizó la prueba de Egger para examinar la posibilidad de sesgo de publicación. El sesgo de publicación se indica cuando el valor p de la prueba de Egger & lt; 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA versión 12.0 (Stata Corporation, la estación de Collage, Texas, EE.UU.). Todos los valores de p son para una prueba de dos laterales y consideraron estadísticamente significativas cuando p. & Lt; 0,05
Resultados
Descripción de los estudios
Un total de 549 estudios fueron identificados a partir una búsqueda de las bases de datos anteriores usando la estrategia de búsqueda descrita anteriormente (Figura 1). Después de analizar los resúmenes y el texto completo de estos estudios, un total de 27 estudios elegibles fueron finalmente elegido en este meta-análisis [17] - [43]. Las características clínicas de estos 27 estudios incluidos se resumen en la Tabla 1. Estos estudios fueron publicados de 1996 al 2012, y el total de 4244 pacientes con CRC se inscribieron y se investigó la relación entre la expresión de E-cadherina y características patológicas o el sistema operativo. Los tamaños de muestra variaron de 37 a 1.164 pacientes. 11 estudios incluyeron a menos de 100 pacientes y 4 estudios incluyeron más de 200 pacientes. De estos 27 estudios, se llevaron a cabo 7 estudios en Japón, 4 de cada uno en China y Grecia, en Turquía 2, 1 cada uno en Corea, Hungría, Italia, Rumania, Europa, Argentina, Rusia, Noruega, Suecia e Inglaterra. 17 estudios seleccionados el porcentaje de tinción negativa como el punto de corte, incluyendo 10 estudios de más de 50%, 4 estudios de menos de 50% y 3 estudios de 50%.
La calidad metodológica de los estudios
las cualidades de 27 estudios incluidos en este metanálisis fueron evaluados de acuerdo con el Newcastle-Ottawascale (NOS). NOS evaluó ocho elementos de la metodología, los cuales fueron clasificados en las tres dimensiones de la selección, la comparabilidad, y el resultado. Para la calidad, los resultados variaron de 0 (mínimo) a 9 (más altos), y estudios con puntuaciones de 6 o más fueron calificados como de alta calidad. 16 estudios incluidos, obtuvieron puntuaciones de 6 o más en la evaluación metodológica, indicando que eran de alta calidad (Tabla 1).
Impacto de la expresión de E-cadherina en la supervivencia global del cáncer colorrectal
La meta-análisis se realizó sobre 14 estudios que evaluaron la asociación de la expresión de E-cadherina con el sistema operativo. El CR agrupado fue 2,27 (IC del 95%: 1,63 a 3,17; Z = 4,83; p = 0,000) (Figura 2) con la heterogeneidad (I
2 67,3% p = 0.000). Se sugiere que la pérdida de E-cadherina era significativamente con el peor pronóstico de CRC y expresión baja o ausente E-cadherina fue un factor pronóstico importante en el CCR. Por otra parte, también se realizaron análisis de subgrupos según la ubicación del estudio, el número de pacientes, el nivel de calidad y el valor de corte. Los resultados mostraron que la relación significativa entre la expresión baja de E-cadherina y OS se exhibió especialmente en los países asiáticos (HR = 2,86; IC del 95% 2.13 a 3.7, Z = 7.11, p = 0.000). Además, la reducción de la expresión de E-cadherina indica un sistema operativo desfavorable sólo cuando el valor de corte de baja expresión de cadherina E & gt; 50% (n = 512 en 4 estudios; HR = 2,08; IC del 95%: 1,45 a 2,94, Z = 4,05; P = 0,000) (Tabla 2). El análisis de subgrupos de otros factores tales como el nivel de calidad, el número de pacientes no alteró el impacto pronóstico significativo de la expresión de E-cadherina downregulated (Tabla 2). En un análisis de sensibilidad, hemos eliminado un estudio a la vez y evaluamos el resto, el HR Resumen varió de 2,07 (IC del 95%: 1,52 a 2,82) después de excluir el estudio de Kang et al a 2,45 (IC del 95%: 1,71 a 3,5 ) después de excluir el estudio de Andras et al (Tabla 3)
HR & gt;. 1 implícita una peor supervivencia en el grupo con la negativa /disminución de la e-cadherina expresión y pérdida de e-cadherina fue significativamente con el peor pronóstico de pacientes con CCR.
la correlación de la expresión de E-cadherina con parámetros clínico
Trece estudios evaluaron la correlación de la expresión de E-cadherina con el grado de diferenciación. El OR combinado fue de 0,36 (IC del 95%: 0,19 a 0,7, Z = 3.03, P = 0,002) con la heterogeneidad (I
2 67,4% p = 0,000) (Figura 3A) (Tabla 4), y sugirió que downregulated E-cadherina expresión se asoció con la diferenciación de CCR. Siete estudios evaluaron la correlación de la expresión de E-cadherina con etapas de Dukes. El OR combinado fue de 0,34 (IC del 95%: 0,21-0,55, Z = 6.61, P = 0,000), lo que indica que la baja expresión de E-cadherina se asoció con la progresión del CCR (Figura 3B) (Tabla 4). También se evaluó la asociación entre la expresión de E-cadherina y el estado de ganglios linfáticos y metástasis. El OR combinado fue de 0,49 (IC del 95%: 0,32-0,74, Z = 3,35, p = 0,001) y 0,45 (IC del 95%: 0,22 hasta 0,91, Z = 2,24, p = 0,025) (Figura 3C y 3D) (Tabla 4 ), lo que sugiere que la expresión de E-cadherina downregulated se asoció con metástasis de CCR. Por otra parte, no hubo una asociación significativa entre la expresión de E-cadherina con AJCC etapa y la profundidad de la invasión. El OR combinado fue de 0,74 (IC del 95%: 0,54 a 1,0, Z = 0.18, P = 0,051), y 0,47. (IC del 95%: 0,19 a 1,16, Z = 1,64; p = 0,1), respectivamente (Tabla 4)
A. RUP con sus correspondientes IC del 95% de la expresión de E-cadherina con el grado de diferenciación. O & lt; 1 sugirieron que los parámetros desfavorables para el grupo con la negativa /disminución de la expresión de E-cadherina y regulados por disminución de E-cadherina expresión se asocia con pobre diferenciación de CCR. B. RUP con sus correspondientes IC del 95% de la expresión de E-cadherina con etapas de Dukes. O & lt; 1 indican que la baja expresión de E-cadherina se asoció con la etapa de CCR avanzado de Dukes. C. RUP con sus correspondientes IC del 95% de la expresión de E-cadherina con la metástasis de ganglios linfáticos. D. RUP con el correspondiente IC del 95% de la expresión de E-cadherina con metástasis a distancia.
El sesgo de publicación
prueba de Egger indicó que no había evidencia de sesgo de publicación significativo después de evaluar el gráfico en embudo (Figura S1-S5) de los estudios incluidos en el meta-análisis.
Discusión
E-cadherina es un cosuppressor bien descrito que era importante en la adhesión celular. Disminución de la producción de E-cadherina, uno de los eventos centrales EMT subyacentes, se ha relacionado con el aumento de la invasividad en varios tipos de cáncer [9], [44] - [46]. Sin embargo, no hay consenso sobre la asociación entre la expresión de E-cadherina reducida detectado por IHC y pobre supervivencia en pacientes con CCR en la actualidad. El meta-análisis es un enfoque sistemático aplicado ampliamente para la evaluación de los indicadores de pronóstico en los diferentes ensayos. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis cuantitativo para determinar la asociación entre la expresión de E-cadherina y la supervivencia y las características clinicopatológicas de CRC.
Para explorar la relación con la supervivencia CRC, nuestro análisis combinó los resultados de 14 estudios que comprende 2730 pacientes con CRC, lo que indica que la relación entre la expresión de e-cadherina reducida y peor pronóstico de CRC era obviamente (HR = 2,27 IC del 95%: 1,63 a 3,17; Z = 4,83; p = 0,000). Además, la relación significativa no se cambió en un análisis de sensibilidad eliminación de cada estudio. El análisis de subgrupos reveló que la baja expresión de E-cadherina sólo se asoció significativamente con un mal pronóstico en los países asiáticos, aunque no en los países europeos. Recientemente, también se informó de la E-cadherina estar relacionado con el cáncer gástrico o cáncer de pulmón de células no pequeñas entre los asiáticos, pero no europeos [47], [48]. Estas observaciones estuvieron de acuerdo con nuestra conclusión y sugirieron que la expresión de E-cadherina podría ser diferente racial como factor pronóstico. Además, se encontró que el valor de corte de baja expresión de E-cadherina también alteró el significado pronóstico. El valor pronóstico de la expresión baja de E-cadherina existía cuando el umbral era & gt; 50% en lugar de ≤50%. Por otra parte, las correlaciones significativas se observaron también entre la expresión de E-cadherina y características clínico-patológicas, incluyendo el grado de diferenciación, estadios de Dukes, el estado de ganglios linfáticos y metástasis
.
En este meta-análisis, sin haber solucionado heterogeneidad altamente significativa entre los 27 estudios. Aunque se utilizaron modelos de efectos aleatorios para analizar los datos, la heterogeneidad era todavía un problema potencial de afectar a los resultados del metanálisis. Mientras tanto, sólo elegimos los estudios con métodos de inmunohistoquímica para reducir la heterogeneidad tan pronto como sea posible, pero la fuente y diluciones de los anticuerpos primarios, las normas de evaluación, los parámetros clínico-patológicos, lugar de estudios, número de pacientes, el sexo y la edad de los pacientes y el nivel de calidad eran muy diferentes , lo que contribuyó a la heterogeneidad inevitable. Cuando se realizó el análisis en el sistema operativo sin tener en cuenta otros factores, se detectó heterogeneidad obvia (I
2 = 67,3%, P = 0,000). Por lo tanto, se realizó un análisis estratificado según el estudio de ubicación, nivel de calidad, el número de pacientes y el valor de corte para identificar el origen de la gran heterogeneidad, y encontramos que cuando el análisis se realizó sobre la base del lugar de estudios, la heterogeneidad desapareció. Por lo tanto, la heterogeneidad en este estudio podría ser explicado por el origen étnico del paciente.
Mientras tanto, hubo algunas limitaciones en este meta-análisis. En primer lugar, el estudio incluido en nuestra meta-análisis se limitó únicamente a artículos publicados en Inglés, lo que probablemente provocaron sesgo adicional. En segundo lugar, la credibilidad de los CRI calculados a partir de los datos o extraídos de las curvas de supervivencia podría ser menor que la de un análisis directo de la varianza.
En resumen, hemos demostrado que la expresión baja o ausente E-cadherina se conecta de forma significativa con la metástasis y peor pronóstico del CCR en pacientes asiáticos en este estudio. Además, se recomendó un valor de corte de más de 50 por ciento cuando la definición negativa de la E-cadherina se determinó de acuerdo con el porcentaje negativo de células tumorales en la tinción inmunohistoquímica. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos grandes y bien diseñados para confirmar aún más nuestros resultados.
Información de Apoyo
figura S1. parcela de sesgo de publicación
de Egger no mostró sesgo de publicación para los estudios relativos a la asociación de la expresión de E-cadherina con la supervivencia global (OS) en el meta-análisis: la relación entre el tamaño del efecto de los estudios individuales (HR, eje vertical) y la la precisión de la estimación del estudio (error estándar, eje horizontal)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s001 gratis (TIF)
figura S2. parcela de sesgo de publicación
de Egger no mostró sesgo de publicación para los estudios con respecto a la expresión de E-cadherina y el grado de diferenciación en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s002 gratis (TIF)
Figura S3. parcela de sesgo de publicación
de Egger mostró la presencia de sesgo de publicación para los estudios con respecto a la expresión de E-cadherina y estadios de Dukes en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s003 gratis (TIF)
figura S4. parcela de sesgo de publicación
de Egger no mostró sesgo de publicación para los estudios con respecto a la expresión de E-cadherina y el estado de ganglios linfáticos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s004 gratis (TIF)
Figura S5. parcela de sesgo de publicación
de Egger no mostró sesgo de publicación para los estudios con respecto a la expresión de E-cadherina y la metástasis en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s005 gratis (TIF) sobre Table S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s006 gratis (DOC)