Extracto
En los pacientes con cáncer de colon metastásico, respuesta a la quimioterapia de primera línea es un fuerte predictor de la supervivencia global (SG). En la actualidad, los oncólogos carecen de pruebas de diagnóstico para determinar qué régimen de quimioterapia ofrece la mayor oportunidad para la respuesta en un paciente individual. A continuación se presentan los resultados del análisis de la expresión génica de dos genes, ERCC1 y TS, medidos con la ResponseDX disponible en el mercado: ensayo de colon (Response Genetics, Los Ángeles, CA) en 41 pacientes de novo cáncer de colon metastásico diagnosticados entre julio de 2008 y agosto 2013 en la Universidad de California, San Diego. Además ERCC1 y los niveles de expresión de TS según lo determinado por los datos de supervivencia para los pacientes y RNAseq en TCGA fueron descargados desde el portal de datos TCGA. Se encontró que los pacientes con baja expresión de ERCC1 (n = 33) tuvieron significativamente mayor mediana de OS (36,0 frente a 10,1 meses, HR 0,29, IC del 95%: 0,095 a 0,84, log-rank p = 9.0x10
-6 ) y el tiempo medio de tratamiento al fracaso (TTF) tras quimioterapia de primera línea (IC 14,1 frente a 2,4 meses, HR 0,17, 95% 0,048 a 0,58, log-rank p = 5.3x10
-4) con respecto a los de alto la expresión (n = 4). Después de contar el covariables la edad, el sexo, el grado del tumor y el estado funcional del ECOG en un modelo de riesgo proporcional de Cox la asociación de baja ERCC1 con el sistema operativo más largo (HR 0,18, IC del 95%: 0,14 a 0,26; p = 0,0448) y TTF (HR 0,16, IC 95%: 0,14 a la 0,21; p = 0,0053) siguió siendo significativa. Los pacientes con baja expresión de TS (n = 29) tuvieron OS media significativamente mayor (36,0 frente a 14,8 meses, HR 0,25, IC del 95%: 0,074 a 0,82 log-rank p = 0,022) en relación con aquellos con alta expresión (n = 12) . La baja expresión combinada de ERCC1 /TS fue predictiva de respuesta en pacientes tratados con FOLFOX (40% vs. 91%, RR 2.3, la prueba exacta de Fisher p = 0,03, n = 27), pero no con FOLFIRI (71% frente a 71 %, RR 1,0, prueba exacta de Fisher p = 1, n = 14). En general, estos resultados sugieren que la medición de la expresión de ERCC1 y TS tiene potencial utilidad clínica en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico
Visto:. Choueiri MB, Shen JP, Gross AM, Huang JK, T Ideker, Fanta P ( 2015) ERCC1 y Expresión TS como biomarcadores pronósticos y predictivos en cáncer de colon metastásico. PLoS ONE 10 (6): e0126898. doi: 10.1371 /journal.pone.0126898
Editor Académico: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG
Recibido: 5 de Enero, 2015; Aceptado: 8 Abril 2015; Publicado: 17 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Choueiri et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel y sus archivos de soporte de información con excepción de los datos de TCGA, que se puede acceder a cualquiera de amplio Firehose (https://confluence.broadinstitute.org/display/GDAC/Home) o TCGA Portal de datos (https: //tcga-data.nci.nih.gov/tcga)
Financiación:. Sociedad Americana de Oncología clínica: www.asco.org, Premio joven Investigador de la JPS, Marsha Centro Rivkin contra el cáncer de ovario: www.marsharivkin .org, Premio Académico Científico de JPS, Estados Unidos Institutos nacionales de la Salud: www.nih.gov, R01 ES014811 a TI, U24 CA184427 a TI Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción cáncer
colorrectal sigue siendo el tercer tipo de cáncer más mortal en Estados Unidos, con una incidencia estimada de 132.700 nuevos casos y 49.700 muertes en 2015. la introducción de nuevos agentes citotóxicos y específicas para los pacientes con CCR metastásico (CCRm) ha mejorado en general de supervivencia (SG), con mediana de supervivencia esperada ahora más de 20 meses con muchos pacientes que sobreviven más allá de dos años [1]. El paradigma de tratamiento actual consiste en 5-fluorouracilo regímenes basados en combinación con oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán (FOLFIRI), potencialmente en combinación con la terapia de orientación, ya sea EGFR o VEGFR [2]. ensayos previos grandes, clínicos prospectivos han demostrado que cuando se utilizan como opciones de terapia de primera línea, las tasas de respuesta (RR) para FOLFOX o FOLFIRI son alrededor del 55% [3]. Actualmente, los oncólogos han limitado las herramientas de diagnóstico para predecir qué opción quimioterapia de primera línea es la mejor para un paciente individual. La elección de la terapia de primera línea es de gran importancia en CCRm ya que se ha demostrado que los pacientes que responden al tratamiento de primera línea tienen ya OS [4], y algunos de estos pacientes con enfermedad oligometastásica puede proceder a someterse a metastatectomy con intención curativa [5] .
Muchas biomarcadores predictivos potenciales para cáncer colorrectal metastásico se han reportado el uso de una variedad de tipos de datos moleculares [6-8]. Estos marcadores incluyen el estado de la mutación del gen KRAS [9, 10], BRAF [11, 12] y TP53 [13-15]. Otros marcadores de pronóstico incluyen la inestabilidad de microsatélites (MSI) [16, 17], el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el número de copias [18], 18q alélica desequilibrio, la expresión TP53, así como los niveles de expresión de timidilato sintasa (TS) [13, 19 ] y la reparación por escisión de la Cruz-Complementación Grupo 1 (ERCC1) [6, 20]. Sin embargo, fuera de la excepción del estado de la mutación KRAS predecir la respuesta a los anti-EGFR cetuximab y panitumumab anticuerpos, el valor clínico demostrado de otros biomarcadores se ha limitado [21, 22].
ERCC1 y los niveles de expresión de TS han sido previamente descrito como biomarcadores potencialmente prometedoras en cáncer colorrectal metastásico [23]. ERCC1 es conocido por estar implicado en la escisión de nucleótidos y vía de reparación, una parte de la respuesta celular al daño del ADN. Los pacientes con niveles bajos de expresión de ERCC1 se ha informado que tienen una respuesta mejorada y un sistema operativo de más tiempo en tumores gastrointestinales tratados con FOLFOX [23-26]. TS es una enzima responsable de la generación de trifosfato de desoxitimidina (dTMP), que es necesaria para la formación de la timina ácido nucleico. Más notablemente, TS es el objetivo de la antimetabolito utilizado comúnmente 5-fluorouracilo (5-FU). la expresión del gen TS ha demostrado ser predictivos de la respuesta a la terapia basada en 5-FU en pacientes con cáncer colorrectal metastásico [27-30]. Los bajos niveles de TS también se han correlacionado con la tasa de respuesta y la SG en pacientes tratados con FOLFOX, pero no tuvo valor pronóstico en los pacientes tratados con FOLFIRI [23, 27, 30]. Debido a que la expresión de genes es una variable continua, con fines de diagnóstico es importante para establecer un nivel de umbral que define una población con alta expresión y una población distinta con baja expresión. Para ERCC1, los valores umbral se han sugerido basado en la respuesta a la quimioterapia basada en platino en el colon, gástrico, de cabeza /cuello, vejiga y cáncer de pulmón de células no pequeñas [23]. Específico para cáncer colorrectal metastásico, la CONFIRM-1 y -2 ensayos incluyeron 122 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y estableció la utilidad clínica de los umbrales existentes para alta versus baja ERCC1 y la expresión génica de TS, medido por qPCR y normalizado contra actina [6]. En esos estudios, los pacientes con altos TS y /o alta ERCC1, mostró una SG más corta de 15,6 meses en comparación con los 37 meses en los pacientes que tenían bajos niveles de expresión de ambos genes
.
A la vista de estos datos, hemos incorporado a nuestra institución medición rutinaria de expresión de ERCC1 y TS como parte de la atención estándar para los pacientes con CCRm. En este artículo revisamos nuestra institución única cohorte de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de novo, así como una cohorte de The Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) para evaluar la utilidad clínica de ERCC1 y /o TS genes de expresión los niveles de expresión.
Materiales y métodos
Diseño del estudio
Para este estudio, se realizó un análisis retrospectivo de dos cohortes de pacientes con ERCC1 conocida y los niveles de expresión de TS. El tiempo de tratamiento al fracaso (TTF) a la quimioterapia de primera línea fue elegida como punto final primario. Los objetivos secundarios fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) a la terapia y la SG. TTF se calculó a partir del inicio del tratamiento, ya sea con FOLFOX o FOLFIRI hasta que la evidencia clínica o radiológica de progresión. OS se calcula a partir del momento de inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. La ORR fue calculado como la suma de respuestas completas o parciales, determinadas por la mejora en cualquiera de formación de imágenes de serie o de la medición de biomarcadores de serie. Los criterios de elegibilidad se definieron de la siguiente manera: El diagnóstico histopatológico de cáncer colorrectal metastásico, primera línea de tratamiento con FOLFOX-6 o FOLFIRI, con imágenes de tomografía computarizada (TC) el plazo máximo de tres meses a partir del inicio de la terapia. Los criterios de exclusión incluyeron la quimioterapia adyuvante previa, comorbilidades avanzadas definidos como infarto de miocardio reciente o angina inestable, no controlada la hipertensión o la diabetes mellitus, insuficiencia renal o hepática. También se excluyeron los pacientes con antecedentes clínicos incompletos o no disponibles. Los pacientes tratados con bevacizumab concurrente o cetuximab además de la quimioterapia citotóxica se incluyeron en el análisis. La Junta de Revisión Institucional de UCSD aprobó este estudio. Dada su naturaleza retrospectiva no representaba más que un riesgo mínimo para los participantes, por lo tanto, de acuerdo con el Código de Regulaciones Federales de Protección de Sujetos Humanos se le concedió una dispensa del consentimiento informado. Los datos para TCGA cohorte se obtuvieron de la página web Firehose Genoma datos de Analysis Center (GDAC). Todos los datos fueron descargados de los datos estándar de 15 de enero de 2014 y los análisis de ejecución
Análisis Molecular
El ResponseDX:. Ensayo de colon incluye PCR cuantitativa para medir la expresión génica de ERCC1, TS, y VEGFR así mutaciones como específicas. El ADN extraído se utilizó para detectar mutaciones en el exón 2 de KRAS usando PCR con cebadores específicos para mutaciones conocidas [18]. Los valores de umbral para las mediciones de la expresión de genes normalizados utilizados para estratificar a los pacientes en grupos de alta o baja expresión fueron 4.0 y 1.73 para TS y ERCC1, respectivamente. Estos valores umbral han sido establecidos previamente y se utiliza en los ensayos CONFIRMAR-1 y CONFIRM-2 [6]. funciones de Kaplan-Meier fueron utilizados para estimar las probabilidades de supervivencia. Gen medición expresión para los pacientes TCGA se realizó utilizando RNAseq, como se describe [31]. Debido a que no había antes umbral establecido para ERCC1 o los niveles de TS medida por RNAseq, para la cohorte TCGA el valor medio de ERCC1 y TS se utilizó como umbral.
Análisis estadístico
Análisis de TTF y OS curvas se realizaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se presenta como razón de riesgo (HR), la significación de las diferencias entre grupos se evaluó mediante el método de log-rank. Las diferencias en la distribución de las variables categóricas se evaluaron utilizando X
2 la prueba de Pearson. se reportan diferencias en la ORR como riesgo relativo (RR), la significación fue probada usando la prueba exacta de 2 caras de Fisher. Cox se utilizó el análisis de regresión múltiple de TTF y OS para evaluar la contribución de la edad, el sexo, el grado del tumor y el estado funcional del ECOG. La correlación entre ERCC1 y TS se calcula utilizando dos colas prueba de Pearson R. cálculo estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism versión 6.04 y OriginPro 2015.
Resultados
Características clínicas y moleculares
las historias clínicas de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico de novo tratados en nuestro centro entre julio de 2008 y agosto de 2013, fueron revisados. Cincuenta pacientes que tenían sus tumores probados por ResponseDX: Colón (Response Genetics, Los Ángeles, CA) como parte de la atención clínica de rutina fueron identificados, 41 cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en el análisis final (Tabla 1). características completos de los pacientes se resumen en la Tabla S1. Dieciocho pacientes eran hombres (44%) y 23 eran mujeres (56%). La mediana de edad fue de 57,6 años con un rango de 31 a 86. Veinticuatro (59%) de los pacientes fueron sometidos a cirugía del tumor primario y 12 (29%) fueron sometidos a una metastatectomy durante el curso de su tratamiento. La mayoría de los pacientes fueron tratados con FOLFOX primera línea (66%), que recibe un promedio de 9.5 dosis con intervalo de 2-20. Aproximadamente un tercio de los pacientes fueron tratados con FOLFIRI primera línea (34%), que recibe un promedio de 8,5 dosis con intervalo de 2-14. Antes del inicio del tratamiento, el 93% de los pacientes presentaba un estado funcional ECOG de 0 ó 1. Todos los pacientes fueron evaluados para ERCC1 y la expresión de TS y el estado de la mutación KRAS. El uso de valores de corte preestablecidos, 37 pacientes (90%) habían bajos niveles de expresión de ERCC1 y 29 pacientes (71%) habían bajos niveles de expresión de TS. ERCC1 mediana de expresión de TS y fue de 1,13 y 2,65, respectivamente. Veintidós pacientes (54%) tenían mutaciones en KRAS.
TCGA cohorte
Los datos clínicos y moleculares para una segunda cohorte de pacientes se obtuvo de TCGA. En total, 6202 pacientes en una cohorte-cáncer de la cacerola, incluyendo 62 pacientes con cáncer colorrectal metastásico tenían datos tanto para la expresión génica y OS. TTF y la tasa de respuesta no eran conocidos por todos los pacientes de la cohorte TCGA lo que el análisis se restringió a OS. En la cohorte de cáncer bandeja de todos los pacientes del TCGA 6202, hubo una diferencia mínima en la mediana de la SG entre los pacientes con niveles bajos y altos de ERCC1 (87,2 frente a 82,9 meses, HR 0.95, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,86 a 1,05; p = 0,009) (Fig 1A). Los pacientes con bajos niveles de TS, tuvieron una SG mayor mediana en comparación con los pacientes con niveles elevados de TS (102 vs 69,8 meses, HR 0,61, IC del 95%: 0,55 a 0,68; log-rank p & lt; 10
-9) (Figura 1B ). El efecto de ERCC1 se magnifica por la restricción de la cohorte de pacientes que sólo aquellos 1835 pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante (79,3 mo mediana de SG en baja frente a 54,9 ERCC1 para alta ERCC1, HR 0,72, IC del 95%: 0,61 a 0,85; p = 0,0001) . En la cohorte de los 62 pacientes con CCRm de TCGA, el efecto de la expresión de ERCC1 en la mediana de SG no fue significativa (que aún no es alcanzado en pacientes con baja ERCC1 frente a 39,5 meses en pacientes con alto ERCC1, HR 0,96, IC del 95%: 0,39 a 2,4, p = 0,93), con razón de riesgo similar a la de la cohorte-cáncer pan (Fig 1C). Del mismo modo no hubo una asociación significativa de la expresión de TS con el sistema operativo en la cohorte completa TCGA cáncer colorrectal metastásico (HR 0,98, IC del 95% 0.35 a la 2.7, p = 0,96) (Figura 1D). Entre los 27 pacientes con CCRm tratados con oxaliplatino, la razón de riesgo de baja ERCC1 fue una cuarta parte de la cohorte completa CCRm; pacientes con baja ERCC1 tuvieron la mediana de SG que aún no es alcanzado vs 39,5 meses para aquellos con alta ERCC1 (HR 0,22, IC del 95%: 0,045 a 1,5, p = 0,13) (Figura 1E). No hubo diferencia en la supervivencia entre los pacientes con ST bajos y alta expresión de TS en esta población (HR 0,77, IC del 95%: 0,12 a 4,8, p = 0,77) (Fig. 1F)
(A) OS de todos pacientes en TCGA estratificados por la expresión de ERCC1. (B) del sistema operativo de todos los pacientes en TCGA estratificados por la expresión de TS. (C) Sistema operativo de todos los pacientes con CCRm de TCGA estratificados por la expresión de ERCC1. (D) OS de todos los pacientes con CCRm de TCGA estratificados por la expresión de TS. (E) de OS sólo aquellos pacientes con CCRm tratada oxaliplatino estratificado por la expresión de ERCC1. (F) de OS sólo aquellos pacientes con CCRm tratados con oxaliplatino estratificó por la expresión de TS
UCSD Cohorte, ERCC1
Treinta y siete pacientes tenían niveles de expresión de ERCC1 por debajo del punto de corte de 1,73.; sólo 4 pacientes tenían niveles de ERCC1 por encima de este umbral. Los pacientes con baja ERCC1 tenían una tendencia hacia una mayor TRG a cualquier quimioterapia que aquellos con alta ERCC1 (83% vs 50%, RR 0,60; IC del 95%: 0.22 a 1.6, exacta de Fisher p = 0,16) (Tabla 2). La mediana de SG fue significativamente mayor en los pacientes con baja ERCC1 (36,0 frente a 10,1 meses, HR 0,29, IC del 95%: 0,095 a la 0,84 log-rank p = 9.0x10
-6) (Figura 2A). TTF mediana fue también mayor en los pacientes con baja ERCC1 (14,1 frente a 2,4 meses, HR 0,17, IC del 95%: 0,048 a la 0,58, log rank p = 5.3x10
-4) (figura 2B). Después de contar el covariables la edad, el sexo, el grado del tumor y el estado funcional del ECOG en un modelo de riesgo proporcional de Cox la asociación de baja ERCC1 con el sistema operativo más largo (HR 0,18, IC del 95%: 0,14 a 0,26; p = 0,0448) y TTF (HR 0,16, IC 95%: 0,14 a la 0,21; p = 0,0053) siguió siendo significativa. Entre los 37 pacientes con baja ERCC1, 24 recibieron tratamiento con FOLFOX y 13 recibieron FOLFIRI. Los tratados con FOLFOX mostraron una tendencia hacia la mayor mediana de OS en relación con FOLFIRI (36,0 frente a 22,6 meses, HR 0,91, IC del 95%: 0,32 a 2,4, p = 0,83), pero la diferencia no alcanzó significación estadística. En pacientes con bajo ERCC1, la TRG a FOLFOX fue del 86% frente al 72% para FOLFIRI (RR 1,3; IC del 95%: 0,78 a 2.1, exacta de Fisher p = 0,25).
(A) del sistema operativo en toda pacientes estratificados por la expresión de ERCC1. (B) TTF en todos los pacientes estratificados según la expresión de ERCC1. (C) del sistema operativo en todos los pacientes estratificados según la expresión de TS. (D) TTF en todos los pacientes estratificados según la expresión de TS
UCSD Cohorte, TS
Veintinueve pacientes tenían expresión TS menor que el valor umbral de 4,0.; doce tenían niveles de expresión por encima de este umbral. La mediana de SG fue significativamente mayor en los pacientes con baja expresión de TS (36,0 meses frente a 14,8 meses, HR 0,37, IC del 95%: 0,076 a la 0.80, log-rank p = 0,022) (Figura 2C). Sin embargo, después de controlar por covariables en un modelo de Cox la asociación de sistema operativo con el TS ya no era significativa (HR 0,47, IC del 95%: 0,31 a la 0,94; p = 0,16), reemplazado por una asociación entre el estado funcional del ECOG y la supervivencia (HR 0,35 , IC del 95% 0.28 a la 0,48; p = 0,006). Hubo una ligera tendencia en la misma dirección para TTF mediana en el grupo de baja expresión de TS al grupo de alta expresión (12.3 mo vs.11.7, HR 0,82, IC del 95%: 0,33 a 2,0, log-rank p = 0,18) que hizo no alcanzó significación estadística. (Fig 2D). La TRG a cualquier terapia en los pacientes con ST bajas fue del 86% frente a un 58% en el grupo de alto nivel de TS. (RR 0,68, IC del 95%: 0,41 a 1,1, exacta de Fisher p = 0,10) (Tabla 2)
UCSD cohorte, ERCC1 /TS Combinación
a continuación, evaluó si ERCC1 y TS podrían combinarse para formar un compuesto marcador capaz de identificar subpoblaciones con diferencias significativas en TTF, la ORR y OS. Veintinueve pacientes tenían bajos niveles de expresión de ambos ERCC1 y TS, ocho tenían bajos niveles de expresión de ERCC1 pero elevado TS, y cuatro pacientes tenían niveles elevados de ambos ERCC1 y TS. Ningún paciente muestra la combinación de alta ERCC1 con TS bajos. Curiosamente, los niveles de expresión de ERCC1 y TS se correlacionaron significativamente (Pearson
r
= 0,53; p = 0,0004) (Figura 3A). Los pacientes con alta ERCC1 y TS tuvieron la TTF más corto de sólo 2,4 meses, en comparación con 14,1 meses en pacientes con bajo y alto ERCC1 TS y 15,5 meses en los pacientes con bajos niveles de ERCC1 y TS (Figura 3B). La diferencia en la mediana de TTF entre la baja ERCC1-baja TS relativo de la cohorte a altas TS ERCC1-alta (IC 15,5 frente a 2,4 meses, HR 0,17, 95% 0,0012 a 0,11 log-rank p = 4.6x10
-4) fue estadísticamente significativa y se mantuvo significativa tras el control de las covariables (HR 0,13, IC del 95%: 0.11 a la 0,16; p = 0,0029). Se observaron tendencias similares con el sistema operativo, las altas TS-ERCC1 alta pacientes que tienen la mediana de SG más corta de 10 meses frente a 15 meses de bajas TS ERCC1-alta y de 36 meses para TS bajas de ERCC1-baja. La diferencia en la mediana de la SG entre la baja ERCC1-baja TS relativo de la cohorte a altas TS ERCC1-alta (36 vs. 10 meses, HR 0,10, IC del 95% 3.4x10
-5 a 0,0088, log-rank p = 3.8x10
-7) también fue estadísticamente significativa y permaneció así tras el control de las covariables (HR 0,092, IC del 95%:. 0,078 a la 0,11; p = 0,014)
(a) Correlación entre la expresión de ERCC1 y TS. (B) Tiempo al fracaso del tratamiento de todos los pacientes por combinación de ERCC1 /TS. (B) La supervivencia global de los pacientes por combinación de ERCC1 /TS
Los pacientes con un nivel elevado de ambos ERCC1 y TS tenía una tendencia a la baja de la ORR de 50% frente al 63% en pacientes con baja ERCC1 /TS altos y el 86% en pacientes con niveles bajos de ambos marcadores (Tabla 2). Los pacientes con baja expresión de ambos ERCC1 y TS tenían una particularmente alta tasa de respuesta del 91% cuando son tratados con FOLFOX. Entre todos los pacientes tratados con FOLFOX aquellos con baja expresión dual tuvieron una tasa de respuesta más alta en relación con aquellos con una alta expresión de uno o ambos ERCC1 /TS (40% vs. 91%, RR 2,3; IC del 95%: 0.77 a 6.7, exacta de Fisher prueba de p = 0,03, n = 27). El combinado ERCC1 /TS biomarcador no fue predictivo de respuesta a FOLFIRI (71% vs. 71%, RR = 1.0, la prueba exacta de Fisher p = 1, n = 14) (Tabla 3). Todos menos uno de los pacientes que iban a someterse a metastatectomy tenían una baja expresión de ambos genes. La tasa de metastatectomy en pacientes con elevada expresión de genes, ya sea del 8,3% (1/11), en comparación con el 27% (10/27) para aquellos con baja expresión dual (RR 3,2, IC del 95%: .46 a 23, Fisher exacta p = 0,252).
Discusión
el logro de una respuesta clínica a la terapia de primera línea es de importancia crítica en cáncer colorrectal metastásico, ya que se sabe que muchos de estos pacientes no habrá suficiente ajuste tolerar una combinación de fármacos quimioterapéuticos citotóxicos en la segunda línea debido a la disminución en el estado de rendimiento. FOLFOX y FOLFIRI, los dos principales regímenes de quimioterapia espina dorsal utilizados para tratar cáncer colorrectal metastásico se ha demostrado que tienen tasas de respuesta equivalentes cuando se promedia a través de una gran cohorte de pacientes con CCRm [3]. Sin embargo, dada la diversidad molecular tremenda entre diferentes tumores de colon individuales [31], presumiblemente hay subconjuntos de tumores más probabilidades de respuesta a un régimen que el otro. Sin embargo, para los pacientes con cáncer de colon metastásico, en la actualidad la mayoría de la quimioterapia citotóxica se da sin ningún biomarcador para predecir la respuesta. Era el objetivo de este estudio para investigar si los datos moleculares de la expresión génica disponible en el mercado y la mutación del panel ResponseDx de colon podrían utilizarse para predecir la respuesta a la terapia TTF y la primera línea.
Nuestro diseño del estudio fue inherentemente limitado por su diseño retrospectivo y tamaño de la muestra modesta, y se vio limitada además por el más pequeño de lo esperado número de pacientes con alta expresión de ERCC1. Cabe señalar hemos utilizado previamente establecido puntos de corte para ERCC1 y TS [6]. Debido a estas limitaciones, el estudio fue diseñado para detectar solamente particularmente grandes magnitudes de efectos con significación estadística. A pesar de estas limitaciones, una observación de potencial importancia clínica se puede hacer que los pacientes con bajos niveles de ERCC1 y TS tenían una muy alta tasa de respuesta del 91% (20/22) a FOLFOX. Es difícil hacer una comparación directa con la tasa de respuesta del 71% FOLFIRI (5/7), dado el pequeño tamaño de la muestra, sin embargo, si estas tasas de respuesta se confirman en estudios más amplios este hallazgo sugiere que, en ausencia de contraindicaciones para la terapia de platino , FOLFOX puede ser la primera línea preferida del tratamiento en estos pacientes. Estos pacientes con baja ERCC1 y la expresión de TS tenían una TTF significativamente más largo en relación con los pacientes con alta expresión de uno o ambos genes, independientemente de que se les dio la primera línea de FOLFOX o FOLFIRI, lo que sugiere una baja expresión dual de ERCC1 /TS podría ser un marcador de generales quimio-sensibilidad y no específicamente sensibilidad al platino.
Los doce pacientes con tumores que expresan altos niveles de TS o bien ERCC1 mostrado una tendencia hacia la peor tasa de respuesta con respecto a aquellos con baja expresión dual. La magnitud de la diferencia sería clínicamente significativa si se confirman en estudios más amplios, sin embargo, debido al tamaño limitado de la muestra que no alcanzó significación estadística en este estudio. Es interesante que la tasa de respuesta a FOLFIRI fue el mismo para los tumores con baja expresión de doble y los que tienen una alta expresión de uno o ambos ERCC1 o TS. En contraste, la tasa de respuesta a FOLFOX era sólo el 40% (2/5) para los tumores con alta expresión de uno o ambos ERCC1 o TS. A pesar de las conclusiones extraídas de una muestra de este tamaño deben ser tratados con precaución, estos resultados apoyan FOLFIRI como primera línea de quimioterapia para los tumores con alta expresión de cualquiera de ERCC1 o TS. Con precauciones similares se reporta el pronóstico sombrío de los cuatro pacientes con alta expresión tanto de ERCC1 y TS, que tiene TTF de sólo 2,4 meses y una SG de 10 meses. No hubo pacientes con alta y baja ERCC1 TS, por lo que la contribución relativa de ERCC1 y TS observaron a este mal pronóstico no puede ser evaluado en este estudio. Sólo hubo un paciente con alta ERCC1 y altas TS en nuestra cohorte que recibió tratamiento con FOLFIRI, y este paciente no respondió, lo que podría sugerir que la elevación concomitante de la expresión de ERCC1 y TS confiere resistencia a múltiples tipos de quimioterapia.
Hemos examinado la asociación de la expresión de ERCC1 y TS con el sistema operativo en TCGA pan-cáncer y cohortes CCRm para ver si las tendencias observadas podrían generalizarse a estas cohortes independientes. Para ERCC1 hubo una ligera tendencia hacia peores OS con alta expresión tanto en pan-cáncer y cohortes CCRm, cuya magnitud fue exagerada en los pacientes tratados con quimioterapia con platino. Este hallazgo es consistente con la función conocida de ERCC1 en la reparación del ADN después de la terapia de platino. Para TS no fue significativamente peor sistema operativo con alta expresión en la cohorte pan-TCGA cáncer, pero este efecto no se observó en la cohorte de cáncer colorrectal metastásico.
En conclusión, este estudio demuestra la utilidad potencial de la expresión del gen ERCC1 y TS como biomarcadores de pronóstico y posiblemente predictivos en cáncer colorrectal metastásico, en consonancia con estudios previos [6]. Se identifica una población con un mal pronóstico (alta expresión de ERCC1 /TS), así como una población con una muy alta tasa de respuesta a la quimioterapia FOLFOX (baja expresión de ERCC1 /TS). En el futuro el valor pronóstico y predictivo de la expresión de ERCC1 y TS se debe examinar el contexto de un ensayo clínico prospectivo más amplio.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Características de los pacientes.
tabla que muestra demográfica, histológicos y moleculares de tratamiento de datos para los 41 pacientes incluidos en la cohorte de UCSD
doi:. 10.1371 /journal.pone.0126898.s001 gratis (XLSX)
Reconocimientos
financiación de la investigación en PF en parte gracias al generoso apoyo de Arthur Athans en el nombre de su esposa, Barbara Mae Athans. Agradecemos el apoyo para este estudio de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (R01 ES014811 y U24 CA184427 a T.I.). J.P.S. fue apoyada por las subvenciones del Centro Rivkin Marsha para la investigación de cáncer de ovario y una Fundación Conquer cáncer de ASCO Young Investigator Award.