Extracto
Antecedentes
Muchos datos publicados sobre la asociación entre polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el gen del cáncer de próstata y la susceptibilidad ESR1 no son concluyentes. El objetivo de este Genoma Humano Epidemiología (enorme) revisión y meta-análisis es obtener una estimación más precisa de esta relación.
Métodos
Una búsqueda bibliográfica en PubMed, Embase, Web of Science y chino Biomédica (CBM) bases de datos se llevó a cabo, desde su inicio hasta el 1 de julio de 2012. los odds ratios (OR) crudo con intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon para evaluar la fuerza de asociación.
Los estudios de casos y controles se incluyeron doce con un total de 2.165 casos de cáncer de próstata y 3.361 controles sanos. Cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis, ESR1 PvuII (C & gt; T) y XbaI (A & gt; G) polimorfismos mostraron ninguna asociación con el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, en los análisis estratificados basados en el origen étnico y el país, los resultados indicaron que ESR1 PvuII (C & gt; T) polimorfismo se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de próstata entre las poblaciones asiáticas, especialmente entre la población indígena; mientras ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo puede aumentar significativamente el riesgo de cáncer de próstata en la población estadounidense. Por otra parte, también se realizó un análisis combinado de todos los estudios de casos y controles elegibles para explorar el papel del codón 10 (T & gt; C), el codón 325 (C & gt; G), el codón 594 (G & gt; A) y + 261g & gt; polimorfismos C en el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas entre estos polimorfismos y el riesgo de cáncer de próstata
Conclusión
Los resultados del presente metanálisis indican que ESR1 PvuII (C & gt; T). Polimorfismo puede ser una factor de riesgo para el cáncer de próstata entre las poblaciones asiáticas, especialmente entre la población indígena; ., Mientras que ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata entre la población estadounidense
Visto: Wang YM, Liu ZW, Guo JB, Wang XF, Zhao XX, Zheng X (2013) ESR1 génica polimorfismos y el cáncer de próstata de riesgo: una revisión enorme y meta-análisis. PLoS ONE 8 (6): e66999. doi: 10.1371 /journal.pone.0066999
Editor: Bandana Chatterjee, de la Universidad de Texas Health Science Center, Estados Unidos de América
Recibido: 29 Agosto, 2012; Aceptado: 14 de mayo de 2013; Publicado: 21 de junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este era financiado por la Fundación del Proyecto de Investigación de Ciencia y Tecnología del Departamento de Educación Superior de la provincia de Liaoning (núm L2011192). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuentemente diagnosticado y la sexta causa principal de muerte por cáncer en los hombres. Se representó el 14% (903.500) de los nuevos casos de cáncer en total y el 6% (258.400) del total de muertes por cáncer en los hombres en 2008 [1]. Generalmente, el cáncer de próstata se sabe que es una enfermedad multifactorial inducida por complejas interacciones entre factores genéticos y ambientales [2]. Los factores hormonales también desempeñan un papel fundamental en la progresión del cáncer de próstata a través de las vías de síntesis, el metabolismo y la transducción de señales de estrógeno [3]. En la última década, las evidencias apuntan a factores genéticos, tales como las variaciones en el gen hormonal, como los actores clave en el desarrollo del cáncer de próstata. Actualmente, una amplia gama de genes se han identificado algunas asociaciones de riesgo con cáncer de próstata, tales como AR, CYP17 /19, NOS, PSA, ESR1 /2, etc [4] - [12].
estrógeno receptor 1 (ESR1) se encuentra en el cromosoma 6, 6p25.1 locus y se extiende por aproximadamente 300 kb de longitud, incluyendo 8 exones e intrones 7 [13]. funciones ESR1 como un factor de transcripción activados por ligando compuesto de varios dominios importantes para la unión a la hormona, de unión al ADN, así como la activación de la transcripción; también puede interactuar con los receptores de estrógenos para estimular la proliferación de tejido epitelial mamaria y alterar la expresión de genes aguas abajo [14]. Generalmente, ESR1 está implicado en la susceptibilidad al cáncer de próstata mediante la estimulación de crecimiento de la próstata aberrante, el control del crecimiento de células de próstata y la programación de la muerte celular de próstata [15]. Recientemente, varios polimorfismos del gen ESR1 han sido identificados como candidatos para la susceptibilidad al cáncer de próstata y entre estos, ESR1 PvuII (rs2234693 C & gt; T) y XbaI (rs9340799 A & gt; G) se sugirieron polimorfismos poseer asociaciones significativas con el desarrollo de cáncer de próstata. Tanto PvuII y XbaI pueden afectar a la actividad de transcripción ESR1 y posiblemente contribuir al riesgo elevado de cáncer de próstata [3], [6], [16], pero los efectos exactos de las mutaciones del gen ESR1 en las células epiteliales de la próstata todavía se debaten a pesar del hecho de que estrógenos ya se utiliza en el cáncer de próstata treatming debido a sus efectos inhibidores del crecimiento [17]. Un reciente estudio de casos y controles observó ninguna asociación entre los polimorfismos genéticos seleccionados de ESR1 y el riesgo de cáncer de próstata [14]. Sun et al también sugiere que las variaciones genéticas comunes en ESR1 no se correlacionan fuertemente con la agresividad del cáncer de próstata y también se indica que los polimorfismos de ESR1 pueden no tener funciones biológicas [5]. Las conclusiones inconsistentes para vincular las mutaciones del gen ESR1 con el riesgo de cáncer de próstata puede ser debido a las limitaciones en el tamaño de la muestra en las investigaciones correspondientes, de la potencia estadística insuficiente en los estudios genéticos de rasgos complejos, como la edad, el origen étnico, el género, la histológico tipo, la diferenciación del estadio del tumor y la metodología de la investigación [16]. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles con el riesgo de cáncer de próstata y tuvo como objetivo revelar una relación más precisa entre los polimorfismos del gen ESR1 y la susceptibilidad al cáncer de próstata. Tal relación arrojará luz sobre un perfilado funcional completa del gen ESR1 para una mejor comprensión de los procesos biológicos asociados con la formación de cáncer de próstata y la progresión [17]. Por otra parte, la identificación de polimorfismos comunes en el gen ESR1 puede ser útil en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata, permitiendo que los pacientes reciben terapias contra el cáncer oportunas y eficaces.
Materiales y Métodos
Literatura de búsqueda
documentos relevantes publicados antes de julio 1
º 2012 fueron identificados a través de una búsqueda bibliográfica en PubMed, EMBASE, Red de Ciencia y Biomédica chino (CBM) bases de datos utilizando los siguientes términos: ( "polimorfismo genético" o " polimorfismo "o" SNP "o" polimorfismo de nucleótido único "o" mutación genética "o" variantes genéticas ") y (" neoplasias prostáticas "o" neoplasia de próstata "o" cáncer de próstata "o" cáncer de próstata ") y (" receptor de estrógeno alfa "o" receptor alfa estradiol "o" alfa ER "o" receptor de estrógeno 1 "o" ESR1 "). Las referencias de los artículos o libros de texto elegibles También se realizaron búsquedas de forma manual para encontrar otros estudios potenciales. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los autores
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios incluidos en el metanálisis han de cumplir los siguientes criterios:. (A) los estudios de casos y controles o estudios de cohortes se centraron sobre las asociaciones entre los polimorfismos de genes ESR1 y la susceptibilidad al cáncer de próstata; (B) todos los pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata debe ser confirmado por exámenes patológicos o histológicas; (C) publicó datos sobre las frecuencias de alelos o genotipos debe ser suficiente; (D) Los estudios fueron publicados en Inglés o chino. Los estudios fueron excluidos cuando eran: (a) no es un estudio de casos y controles o de un estudio de cohorte; (B) los duplicados de las publicaciones anteriores; (C) en base a datos incompletos; (D) los meta-análisis, cartas, comentarios o artículos editoriales. Si más de un estudio realizado por el mismo autor usando la misma serie de casos se han publicado, o bien se incluyeron los estudios con el tamaño de la muestra más grande o el estudio publicado más recientemente. La lista de verificación PRISMA apoyo está disponible como información de apoyo; ver Suplemento S1.
Extracción de datos
El uso de un formulario estandarizado, los datos de los estudios publicados fueron extraídos de forma independiente por dos autores. La siguiente información se extrajeron de cada artículo: el primer autor, año de publicación, país, idioma, origen étnico, el diseño del estudio, número de sujetos, fuente de casos y controles, muestra de la detección, el método de genotipo, alelo y genotipo frecuencias, y la evidencia de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en los controles. Se ha intentado ponerse en contacto con los autores cuando fue la presentación de datos incompletos o si era necesario resolver un conflicto aparente o inconsistencia en el artículo. En caso de conflicto evaluaciones, los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los autores.
Evaluación
Calidad de los estudios incluidos
Dos autores evaluaron de forma independiente la calidad de los trabajos de acuerdo con los sistemas de puntuación de calidad STROBE modificados [18 ]. Cuarenta elementos de evaluación relacionados con la evaluación de la calidad fueron utilizados en este metanálisis con puntuaciones que van de 0 a 40. Las puntuaciones de 0-20, 20-30 y 30-40 fueron definidos como baja, moderada y alta calidad, respectivamente. También desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los autores. Los sistemas de puntuación de calidad STROBE modificado de soporte está disponible en S2 Suplemento. La calidad metodológica de todos los estudios elegibles se evaluó utilizando la escala Newcastle-Ottawa (NOS) [19]. Los criterios de NOS utiliza un sistema de calificación de "estrella" para juzgar la calidad metodológica, que se basa en tres puntos de vista del estudio: la selección, la comparabilidad y la exposición. Partituras, osciló entre 0 estrellas (peor) a 9 estrellas (mejor), igual o superior a 7 indicaron que la calidad metodológica fue buena en general. La escala de evaluación de la calidad NOS apoyo está disponible en S3 Suplemento.
Análisis estadístico
La fuerza de asociación entre polimorfismos de genes ESR1 y la susceptibilidad al cáncer de próstata se midió mediante la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) menores de cinco modelos genéticos: modelo de alelos (mutante [M] alelo frente salvaje [W] alelo), modelo dominante (WM + MM frente a WW), modelo recesivo (MM frente WW + WM), modelo de homocigotos (MM frente WW ), y el modelo heterocigóticos (MM frente WM). La significación estadística de la OR agrupados se examinó utilizando la prueba Z. heterogeneidades entre los estudios se estimó utilizando estadístico Q de Cochran con un
P Hotel & lt; 0,05 heterogeneidad estadísticamente significativa [20]. También cuantificado el efecto de la heterogeneidad mediante la
Me
2
prueba (osciló de 0 a 100%), lo que representa la proporción de la variabilidad inter-estudio en el que se puede contribuir a la heterogeneidad en lugar de al azar [ ,,,0],21]. Cuando una prueba Q significativa tiene
P Hotel & lt; 0,05 o
Me
2 Hotel & gt; 50%, indica que la heterogeneidad entre los estudios existía y se llevó a cabo el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian Laird) para el metanálisis; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel). Para establecer los efectos de la heterogeneidad en base a los resultados de los meta-análisis, también se realizaron análisis de subgrupos según la etnia, país, fuente de controles y métodos de genotipo. Hemos probado si las frecuencias genotípicas de los controles fueron en HWE utilizando la χ
2 test. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión de cada estudio con el fin de evaluar la calidad y consistencia de los resultados. gráficos de embudo de Begger y prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación [22]. Todas las pruebas fueron de dos caras y un valor de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Todos los análisis se calcularon utilizando el software STATA, versión 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Las características de los estudios incluidos
De acuerdo con la criterios de inclusión, 12 estudios de casos y controles [4], [12], [23] - [32] se incluyeron fueron excluidos en este meta-análisis. El diagrama de flujo que muestra el proceso de selección de los estudios se muestra en la Figura 1. Un total de 2.165 casos de cáncer de próstata y 3.361 controles fueron incluidos en este meta-análisis. El año de publicación de los estudios implicados varió de 2001 a 2011. Todos los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata también fueron confirmados por exámenes histopatológicos. Cuatro estudios utilizaron controles basados en el hospital, mientras que los otros ocho estudios utilizaron controles basados en la población (poblaciones de la comunidad). Entre estos estudios, se realizaron cuatro estudios en poblaciones caucásicas, siete estudios en poblaciones asiáticas y un estudio en poblaciones mixtas. Las muestras de tejido fueron utilizados para la determinación del genotipo en tres estudios, mientras que el resto utiliza muestras de sangre para la determinación del genotipo. Diversos métodos de genotipos se realizaron entre estos estudios, incluyendo la cadena de la polimerasa polimorfismo de conformación de cadena de reacción de un solo (PCR-SSCP), desnaturalización cromatografía líquida de alto rendimiento (DHPLC), secuenciación de ADN directa, Taqman, y PCR-fragmentos de restricción polimórficos (RFLP-PCR ). Se consideraron seis polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el gen ESR, incluyendo PvuII (rs2234693 C & gt; T), XbaI (rs9340799 A & gt; G), codón 10 (rs2077647 T & gt; C), codón 325 (rs1801132 C & gt; G), codón 594 (rs2228480 G & gt; A) y + 261g & gt; C (rs746432 G & gt; C); y entre estos, PvuII (C & gt; T) y XbaI (A & gt; G) polimorfismo fueron los SNPs más comunes. Las frecuencias genotípicas entre los controles fueron consistentes con la prueba de Hardy-Weinberg (HWE), a excepción de cuatro estudios [25], [29], [31], [32]. Las características y la calidad metodológica de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1.
Asociación entre ESR1 PvuII (C & gt; T) polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata
Un resumen de los resultados del metanálisis sobre la asociación entre ESR1 PvuII (C & gt; T) y el riesgo de cáncer de próstata se proporcionan en la Tabla 2. Diez estudios incluyeron las correlaciones entre ESR1 PvuII (C & gt; T) polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata. La heterogeneidad obviamente existía bajo cuatro modelos genéticos (todos
P
& lt; 0,05), lo que podría ser el resultado de la diferencia en el origen étnico, país, fuente de controles y métodos de genotipo, por lo modelo de efectos aleatorios se llevó a cabo a la piscina Los resultados. Los resultados meta-análisis mostró que ESR1 PvuII (C & gt; T) polimorfismo no está vinculado con el riesgo de cáncer de próstata bajo todos los modelos genéticos (alelo T vs. alelo C: O CI = 1,10, 95%: 0,91 a 1,33,
P = 0,332
; TT + TC vs. CC: O IC = 1,05, 95%: 0,91 a 1,21,
P = 0,478
; TT vs CC + CT: OR = 1,21, 95% IC: 0,87 a 1,69,
P = 0,255
; TT vs CC: OR = 1,26 IC del 95%: 0,85 a 1,86,
P = 0,256
; TT vs CT: O = CI 1,19, 95%: 0,87 a 1,61,
P = 0,277
; respectivamente). En el análisis estratificado por grupo étnico, ESR1 PvuII (C & gt; T) se correlaciona significativamente con un mayor riesgo de cáncer de próstata entre las poblaciones de Asia (alelo T vs. alelo C: OR = 1,28, IC del 95%: 1,05 a 1,57,
P
= 0,015; TT + TC vs. CC: OR = 1,23, IC del 95%: 1,01 a 1,49,
P = 0,039
; TT vs CC + CT: OR = 1,59, IC del 95%: 01.10 a 02.30;
P = 0,016
; TT vs CC: O IC = 1,77, 95%: 1,16 a 2,72,
P = 0,009
; TT vs CT: OR = 1,49; IC del 95%: 1.6 a 2.9,
P = 0,023
; respectivamente) (Figura 2). Sin embargo, las asociaciones similares no se observaron entre las poblaciones caucásicas y africanas (todos los
P Hotel & gt; 0,05). El análisis de subgrupos en función del país sugirió que ESR1 PvuII (C & gt; T) pueden estar asociados con un mayor riesgo de cáncer de próstata entre la población india (alelo T vs. alelo C: OR = 1,37, IC del 95%: 1,13 a 1,67,
P = 0,001
; TT + TC vs. CC: OR = 1,34, IC del 95%: 1,01 a 1,78,
P = 0,040
; TT vs CC + CT: OR = 2,06, IC del 95% : 1,37 a 3,09,
P Hotel & lt; 0,001; TT vs CC: OR = 2,27, IC del 95%: 1,46 a 3,53,
P Hotel & lt; 0,001; TT vs CT: SI = 1,93; IC del 95%: 1,26 a 2,94,
P = 0,002
; respectivamente) (Figura 3), pero similares resultados no fueron encontrados en las poblaciones americanas o japonesas (todo el
P Hotel & gt; 0,05). Los análisis de subgrupos basados en la fuente de controles y métodos de genotipo, también hemos encontrado ninguna correlación entre ESR1 PvuII (C & gt; T) y el riesgo de cáncer de próstata (todo el
P Hotel & gt; 0,05) (tabla 2).
Asociación entre ESR1 XbaI (a & gt; G) polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata
Como se muestra en la Tabla 3, los resultados de este meta-análisis sobre la correlación entre ESR1 XbaI (A & gt; G) y el riesgo de cáncer de próstata se ha resumido. Las asociaciones entre ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata fueron investigados en seis estudios. La heterogeneidad no fue evidente conforme a todos los modelos genéticos (todos los
P Hotel & gt; 0,05), se utilizó un modelo de efectos así fijado. No se encontraron asociaciones entre ESR1 XbaI (A & gt; G) Riesgo de cáncer de próstata polimorfismo y bajo ninguna modelos genéticos (alelo G vs. alelo A: O IC = 1,09, 95%: 0,98 a 1,22,
P = 0,118
; GG + AG frente a AA: O IC = 1,14, 95%: 0,98 a 1,34,
P = 0,089
; GG vs AA + AG: OR = 1,08, IC del 95%: 0,86 a 1,34,
P = 0,523
; GG vs AA: OR = 1,19, IC del 95%: 0,92 a 1,55,
P = 0,174
; GG vs. AG: OR = 1,03 IC del 95%: 0,82 -1,30,
P = 0,797
; respectivamente). En el análisis de subgrupos basados en la etnia, los resultados indicaron que ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo podría aumentar significativamente el riesgo de cáncer de próstata entre las poblaciones africanas (alelo G vs. alelo A: O IC = 1,60, 95%: 1,00 a 2,57 ,
P = 0,049
; GG + AG frente a AA: OR = 2,15, IC del 95%: 1.12 a 4.13,
P = 0,022
; respectivamente), pero no se estableció debido suficiente fiabilidad para la estimación del tamaño del efecto de un único estudio [26]. Sin embargo, ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo no mostraron ninguna asociación estadística con el riesgo de cáncer de próstata entre las poblaciones caucásicas y asiáticas (todo el
P Hotel & gt; 0,05) (Figura 4). Los resultados de los análisis de subgrupos según el país mostraron que ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo fue ligeramente correlacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata en la población de Estados Unidos bajo el modelo de alelos (alelo G vs. alelo A: O IC = 1,14, 95%: 1,00 -1,30,
P = 0,045
), pero no entre las poblaciones japonesas e indias. También se realizó el análisis estratificados basado en fuente de controles y métodos de genotipo. Los análisis combinados mostraron que ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo podría estar asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata en los subgrupos basados en la población y PCR-RFLP. Sin embargo, las asociaciones similares no se encontraron en y Taqman o PCR-SSCP subgrupos (como se muestra en la Tabla 3) basado en el hospital.
Asociación entre otros SNPs en el gen ESR1 y el riesgo de cáncer de próstata
por otra parte, también se realizó un análisis combinado de todos los estudios de casos y controles elegibles para explorar el papel de ESR1 codón 10 (T & gt; C), el codón 325 (C & gt; G), el codón 594 (G & gt; a) y + 261g & gt; C polimorfismos en la susceptibilidad al cáncer de próstata. Sin embargo, no se observó una asociación significativa entre estos SNP y el riesgo de cáncer de próstata (todo el
P Hotel & lt; 0,05). (Como se muestra en el Apéndice S4)
El análisis de sensibilidad
se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de cada estudio individual de las RUP agrupados por omisión de los estudios individuales. Los resultados del análisis sugieren que no hay estudios individuales afectadas significativamente las RUP con pools tanto ESR1 PvuII (C & gt; T) y XbaI (A & gt; G) polimorfismos en el marco del modelo dominante (como se muestra en el Suplemento S5). Además, también se realizó un análisis de sensibilidad mediante la exclusión de cuatro estudios que se desviaron significativamente de HWE. Un análisis más detallado mostró que estos cuatro estudios no HWE también tienen ningún efecto sobre las RUP agrupados en tanto ESR1 PvuII (C & gt; T) y XbaI (A & gt; G). Polimorfismos en el marco del modelo dominante (como se muestra en el Suplemento S6)
el sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begger y prueba de regresión lineal de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de los estudios incluidos. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente conforme al modelo dominante (Figura 5). prueba de Egger tampoco mostró ninguna evidencia estadística significativa de sesgo de publicación bajo el modelo dominante (PvuII:
t = 0,88
,
P = 0,399
; XbaI:
t =
1,03,
P = 0,350
).
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log [OR] = logaritmo natural de O. línea horizontal, magnitud media del efecto. Nota: se utilizó parcela Embudo con seudo límites de confianza del 95%
Discusión
El estrógeno juega un papel importante en la expresión de genes que regulan los niveles hormonales, la evolución normal de la próstata y enfermedades de la próstata. [24], [26]. También se encontraron expresiones o mutaciones de los receptores de hormonas en las células cancerosas aberrantes que se asocia con la agresividad del cáncer de próstata [34]. Además, las variantes hereditarias en genes de receptores hormonales sexuales pueden tal vez interactuar con otras variantes en las vías metabólicas esteroidogénicas y cooperativamente [5]. Por lo tanto, el estado hormonal es claramente un factor importante en la biología del cáncer de próstata. El estrógeno ejerce sus efectos sobre tejidos prostáticos mediante la unión a y la activación de los receptores de estrógeno (ESR1 y ESR2). receptor de estrógeno (ESR1) participa en el metabolismo de esteroides sexuales y las funciones en la realización de las respuestas celulares adecuadas [27]. La acumulación de evidencias también indican que los receptores de estrógeno y de estrógeno juegan papeles cruciales en el desarrollo del cáncer de próstata y la progresión [33]. ESR1 se expresa en las células del estroma de la próstata y se cree que estimula la liberación de factor de crecimiento y causar la proliferación de células epiteliales. Ricke et al sugiere que es probable que un desequilibrio de su expresión puede ser crítico en la determinación de los efectos que el estrógeno tiene en última instancia de las células de cáncer de próstata [35]. Sin embargo, un estudio genético reciente mostró que las mutaciones en ESR1 eran factores de riesgo independientes [28].
ESR1 humano gen que codifica se encuentra en el cromosoma 6q24-27, consiste en ocho exones e intrones siete, y está a unos 140 kb de longitud, con dos regiones promotoras y cinco dominios funcionales, designados como a /B-F, en dos transcripciones diferentes en la región 5 '[30]. La propia proteína tiene 595 aminoácidos y pesos un peso molecular de 66.182 Da [4]. En la próstata normal, ESR1 se expresa en las células del estroma, pero no en células epiteliales. En contraste, se ha descubierto que ESR1 se expresa en el epitelio en los tejidos malignos de próstata [38], [39]. mutaciones del gen ESR1 pueden alterar la concentración de estrógenos reactivos en la próstata [28]. Varios polimorfismos en el gen ESR1, como PvuII (rs9340799 A & gt; G) y XbaI (rs2234693 C & gt; T), han sido estudiados para un evaluar sus relaciones causales con cáncer de próstata [23], [25], [37], [40 ]. Parece que las alteraciones heredadas del gen ESR1, posiblemente, puede explicar las diferencias en la incidencia interpoblacionales asociados a las enfermedades relacionadas con los estrógenos [29]. Muchas investigaciones han demostrado que el riesgo de cáncer de próstata se asoció con el polimorfismo del gen ESR1 [36], [37].
Para explorar la asociación entre polimorfismos de genes ESR1 y el riesgo de cáncer de próstata, se realizó un meta-análisis de 2165 los casos de cáncer de próstata y 3.361 controles. Esta es la primera meta-análisis de explorar la relación entre el cáncer de próstata y los polimorfismos del gen ESR1. Cuando todos los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis, los resultados mostraron que ESR1 PvuII (C & gt; T) y XbaI (A & gt; G) polimorfismos no se asociaron con el riesgo de cáncer de próstata, sin embargo, muchos estudios han deducido que el gen ESR1 polimorfismos estaban relacionados con la aparición y desarrollar el cáncer de próstata [11], [12], [26], [37], [41] - [43]. Una posible razón de la controversia es que un considerable grado de heterogeneidad existía entre los otros estudios debido a las diferencias de tamaño de las muestras, las estimaciones de exposición, origen étnico, fuente de controles y otras variables de confusión potenciales. Por lo tanto, se realizó un análisis estratificado basado en el origen étnico y el país. Los resultados mostraron que ESR1 PvuII (C & gt; T) polimorfismo podría aumentar el riesgo de cáncer de próstata entre las poblaciones asiáticas, especialmente entre la población indígena. ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo se confirmó que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de próstata en la población de Estados Unidos bajo el modelo de alelos, pero no entre las poblaciones japonesas e indias. Sin embargo, las estimaciones combinadas de población indígena fue ligeramente superior al de la población estadounidense, y sólo OR agrupado bajo el modelo de alelos fue significativa y podrían conducir a niveles inaceptablemente bajos de potencia estadística. Por lo tanto, este resultado debe ser verificada mediante estudios grandes y bien diseñados epidemiológicos poblacionales. Las diferencias étnicas en la susceptibilidad al cáncer de próstata son probablemente el resultado de factores genéticos y epidemiológicos, que pueden ser principalmente el resultado de factores genéticos, incluyendo mutaciones en los genes raros que confieren un alto riesgo y /o mutaciones en genes específicos que confieren modesto aumento de los riesgos [44] . Por otra parte, también se realizó un análisis combinado de todos los estudios de casos y controles elegibles para explorar el papel del codón 10 (T & gt; C), el codón 325 (C & gt; G), el codón 594 (G & gt; A) y + 261g & gt; polimorfismos C en el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas entre estos SNP y el riesgo de cáncer de próstata.
En la interpretación de los resultados del metanálisis actual, algunas limitaciones deben ser abordados. En primer lugar, el tamaño de la muestra es relativamente pequeña y puede no proporcionar la energía suficiente para estimar la asociación entre polimorfismos de genes ESR1 y el riesgo de cáncer de próstata. En segundo lugar, la heterogeneidad entre los estudios era evidente, lo que podría ser el resultado de la diferencia en el origen étnico, país, fuente de controles y métodos de genotipo. En tercer lugar, puede existir el sesgo de selección, ya que sólo se incluyeron artículos publicados en Inglés o chino. Además, nuestro meta-análisis también se basa en OR estimaciones no ajustadas porque no todos los estudios publicados presentan OR ajustadas, o cuando lo fueran, las RUP no fueron ajustados por los mismos factores de confusión potenciales, tales como el origen étnico, la edad, el género, la distribución geográfica, etc. . Aunque no se identificó ningún sesgo de publicación evidente sesgo potencial no puede ser completamente descartada. Sin embargo, es bien reconocido que muchos otros factores, como el gen-gen o genes-medio ambiente pueden afectar el riesgo de cáncer gastrointestinal. Por último, a pesar de todos los casos y los controles de cada estudio fueron bien definidos con criterios de inclusión similares, puede haber posibles factores que no se tuvieron en cuenta que podrían haber influido en nuestros resultados.
A pesar de estas limitaciones, nuestra meta -análisis todavía tenía algunos méritos y valores. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis sobre la relación de los polimorfismos de genes ESR1 y el riesgo de cáncer de próstata. Vale la pena mencionar que también establecimos una estrategia de búsqueda eficiente basado en los programas asistidos por ordenador y búsquedas manuales, lo que nos permitió incluir el mayor número posible de los estudios. De acuerdo con nuestros criterios de selección, la calidad de los estudios incluidos en este meta-análisis es suficiente. Los métodos explícitos para la selección de estudios, la extracción de datos, análisis de datos y estaban bien diseñados antes de iniciar. Finalmente, no hubo evidencia de sesgo de publicación en este meta-análisis y el análisis de sensibilidad indicó que los resultados son estadísticamente robusta
En resumen, este meta-análisis sugiere que ESR1 PvuII (C & gt; T). Polimorfismo puede ser un factor de riesgo potencial para el cáncer de próstata entre las poblaciones asiáticas, especialmente entre la población indígena; mientras ESR1 XbaI (A & gt; G) polimorfismo puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata en la población estadounidense. Tal relación puede proporcionar un mecanismo más completo de cómo funcionan mutaciones ESR1 en el desarrollo de cáncer de próstata, así como prometen un tratamiento más eficaz para el cáncer de próstata. Sin embargo, todavía se necesitan más estudios para justificar y validar la asociación entre el polimorfismo del gen ESR1 con otros polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer de próstata.
Información de Apoyo
suplemento S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999.s001 gratis (DOC): perfil del Suplemento S2.
Modificados sistemas de puntuación de calidad STROBE
doi: 10.1371. /journal.pone.0066999.s002 gratis (DOC): perfil del Suplemento S3. Francia El escala Newcastle-Ottawa para la evaluación de la calidad metodológica de los estudios de casos y controles
doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999.s003 gratis (DOC): perfil del Suplemento S4.
Meta-análisis de la asociación entre los otros cuatro SNPs de genes ESR1 y el riesgo de cáncer de próstata
doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999.s004 gratis (DOC): perfil del Suplemento S5. El análisis de sensibilidad
de los coeficientes odds ratio en la asociación de ESR1 PvuII (C & gt; T) y XbaI (A & gt; G) polimorfismos con el riesgo de cáncer de próstata bajo el modelo dominante
doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999 .s005 gratis (EPS): perfil del suplemento S6. El análisis de sensibilidad
después de la exclusión de los cuatro estudios que se desvían de HWE en la asociación de ESR1 PvuII (C & gt; T) y XbaI (A & gt; G) polimorfismos con el riesgo de cáncer de próstata bajo el modelo dominante
doi:. 10.1371 /journal.pone .0066999.s006 gratis (EPS)
Reconocimientos
Nos gustaría reconocer los útiles comentarios sobre este documento recibido de los colaboradores y el Dr. Liu Jiali (MedChina Medical Information Service Co., Ltd .). También nos gustaría dar las gracias a todos nuestros colegas que trabajan en el departamento de cuidados paliativos, la Shengjing afiliado del hospital de la Universidad de Medicina China.