Extracto
Propósito
La oxicodona es un agonista del receptor μ-opioide ampliamente utilizado en el tratamiento del dolor del cáncer. La vía metabólica predominante de oxicodona es CYP3A4 mediada por N-desmetilación para noroxicodona, mientras que una proporción menor sufre 3-O-desmetilación a la oximorfona por CYP2D6. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos de la aprepitant inhibidor de CYP3A4 leve sobre la farmacocinética de administrarse por vía oral de liberación controlada (CR) de oxicodona.
Método
Este diseño del estudio fue un abierto etiqueta, una sola secuencia con dos fases en pacientes con cáncer con dolor que continuaron a ser administrada por vía oral con dosis múltiples de oxicodona CR cada 8 ó 12 horas. La concentración plasmática de oxicodona y sus metabolitos se midieron hasta 8 horas después de la administración de la siguiente manera: en el día 1, CR oxicodona se administró solo; en días 2, CR oxicodona se administró con aprepitant (125 mg, al mismo tiempo de la dosificación de oxicodona de la mañana). Las concentraciones en el estado estacionario (Css) se midieron a partir del día 1 al 3.
Resultados
aprepitant aumentó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC
0-8 ) de oxicodona por 25% (p & lt; 0,001) y de la oximorfona por 34% (p & lt; 0,001), así como una disminución de la AUC
0-8 de noroxicodona por 14% (p & lt; 0,001). Por otra parte, aprepitant aumentó Css de oxicodona por 57% (p = 0,001) y de la oximorfona por 36% (p & lt; 0,001) y la disminución de Css de noroxicodona por 24% (p = 0,02) en el día 3 en comparación con el día 1.
Conclusiones
el uso clínico de aprepitant en pacientes que recibieron múltiples dosis de oxicodona CR para el dolor del cáncer significativamente alterado los niveles de concentración de plasma, pero no parece necesitar modificación de la dosis de oxicodona CR.
prueba de registro
UMIN.ac.jp UMIN000003580
Visto:. Fujiwara Y, M Toyoda, Chayahara N, N Kiyota, Shimada T, Imamura Y, et al. (2014) Efectos de aprepitant sobre la farmacocinética de la oxicodona de liberación controlada oral en pacientes con cáncer. PLoS ONE 9 (8): e104215. doi: 10.1371 /journal.pone.0104215
Editor: Emanuel F. Petricoin, George Mason University, Estados Unidos de América
Recibido: 21 Marzo, 2014; Aceptado: 1 de julio de 2014; Publicado: 14 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Fujiwara et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca de investigación en la aplicación de la Tecnología de la Salud del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón y fundamento Yokoyama-Rinsyo. Sin embargo, los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y el análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la oxicodona es un agonista del receptor μ-opioide que se utiliza ampliamente en el tratamiento del dolor por cáncer y dolor crónico [1]. Es una forma semi-sintético de la morfina con propiedades analgésicas similares y efectos secundarios tales como náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia, mareo y prurito [2]. A altas dosis o sobredosis, la oxicodona puede causar poco profunda depresión respiratoria, somnolencia progresar a estupor o coma, flacidez muscular esquelético, etc. La biodisponibilidad oral de oxicodona es de 60 a 87%, y es más alta que la de la morfina [3] - [5 ]. Sólo el 10% de la dosis de oxicodona se excreta sin cambios en la orina y se metaboliza ampliamente por el citocromo P450 duodenal y hepático (CYP) isoenzimas [6] [7]. La vía metabólica predominante de oxicodona es CYP3A4 mediada por N-desmetilación para noroxicodona, mientras que una proporción menor sufre 3-O-desmetilación CYP2D6 a la oximorfona, que es el metabolito activo. La oxidación adicional de estos metabolitos a través de CYP2D6 (y CYP3A4) produce noroxymorphine [6]. Ambos de estos metabolitos son metabolizados más en noroxymorphine.
El aprepitant, un selectivo de neuroquinina-1 agonista del receptor disponible por vía oral, es eficaz para agudos y retardados náuseas inducidas por la quimioterapia y vómitos (CINV) y se utiliza en combinación con un 5-hidroxitriptamina-3 (5HT
3) antagonista y un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) para el tratamiento de moderadamente y quimioterapia altamente emetogénica. La dosis recomendada de 125 mg de aprepitant es antes de la quimioterapia el día 1 y 80 mg una vez al día en los días 2 y 3 (125 mg /régimen de 80 mg).
El aprepitant se metaboliza por las isoenzimas CYP 1A2, 2C19 y 3A4, y ha demostrado ser un inhibidor moderado de CYP3A4 (K
i de aproximadamente 10 M durante 1 'y 4-hidroxilación de midazolam y N-desmetilación de diltiazem, respectivamente) in vitro y un inhibidor muy débil de CYP2C19 y CYP2C9 [8]. Por otra parte, los estudios de interacción fármaco-fármaco han indicado que aprepitant puede inhibir la actividad de la enzima CYP3A4. Cuando el régimen estándar oral de dexametasona para CINV (20 mg el día 1 y 8 mg en los días 2 a 5) se administra concomitantemente con aprepitant, el área bajo la curva de dexametasona concentración-tiempo (AUC) de 0 a 24 horas aumentó aproximadamente 2- doblar tanto en el día 1 y el día 5 en comparación con el régimen estándar de dexametasona oral por sí sola [9]. Cuando el régimen de metilprednisolona constaba de 125 mg por vía intravenosa en el día 1 y 40 mg por vía oral en los días 2 a 3, aprepitant aumentó el AUC de metilprednisolona intravenosa de 1,3 veces en el día 1 y de metilprednisolona por vía oral de 2,5 veces en el día 3 [9]. Por el contrario, varios estudios no han demostrado que el uso de aprepitant mediada efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de docetaxel o vinorelbina [10] [11] administrado por vía intravenosa
.
A-125 mg /80 mg régimen utilizado para aprepitant oral la administración de CINV, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de 1.600 ng /ml (aproximadamente 3,0 M) y 1.400 ng /ml (aproximadamente 2,6 M) se alcanzaron en aproximadamente 4 horas (Tmax) en el día 1 y el día 3, respectivamente [12 ]. A medida que la concentración intestinal de drogas tras la administración oral es aún mayor que la concentración de plasma, se espera que aprepitant administrada por vía oral inhibe CYP3A4 intestinal mayor que aprepitant administrado por vía intravenosa y que el fármaco por vía oral co-administrado se ve afectada en mayor medida por el efecto inhibitorio CYP3A4 intestinal de drogas por vía intravenosa administrada co [9], [13].
El uso concomitante de oxicodona y aprepitant se utiliza en la práctica clínica para la atención de los pacientes de cáncer. Sin embargo, aprepitant podría tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de oxicodona y sus metabolitos a través de la inhibición del metabolismo mediado por CYP3A de oxicodona. Como resultado, los efectos secundarios de la oxicodona pueden aumentar. En este estudio, por lo tanto, hemos investigado los posibles efectos de la leve aprepitant inhibidor de CYP3A4 en la farmacocinética de la oxicodona CR administrado por vía oral en pacientes con dolor por cáncer.
Métodos
El protocolo de este ensayo y lista de Verificación de tendencia son disponibles como información de apoyo; consulte Lista de comprobación S1, Protocolo S1 y S2.
Criterios de selección de pacientes
Los sujetos fueron inscritos en pacientes a los que siguieron siendo administrados CR oxicodona dos veces o tres veces al día para el dolor de cáncer y estaban previstos para recibir la quimioterapia con aprepitant para CINV. Dentro de los últimos 3 o más días para alcanzar el estado de equilibrio, los sujetos habían recibido una dosis fija de oxicodona CR. Los criterios adicionales de elegibilidad fueron años age≥18, histológicamente confirmado tumor sólido maligno, y una adecuada función orgánica [bilirrubina total en suero inferior a 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) de menos de 2,5 x LSN, alanina aminotransferasa (ALT ) menos de 2,5 × ULN, y la creatinina sérica de menos de 1,5 × ULN]. Los pacientes fueron excluidos si tenían trastornos gastrointestinales que podrían afectar a la ingestión o absorción de cualquiera de oxicodona CR o aprepitant, y si estaban recibiendo o que pueda recibir medicamentos o alimentos que podrían actuar como potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6 o inductores. Todos los pacientes proporcionados aprobación consentimiento informado por escrito y el estudio se obtuvo de la Junta del Hospital de la Universidad de Kobe de Revisión Institucional.
Diseño del estudio
Este estudio, que era un estudio abierto, de dos periodos, de un solo diseño de la secuencia se realizó en el hospital de la Universidad de Kobe. Los pacientes se les administró regularmente con-múltiples dosis de oxicodona CR oral cada 8 o 12 horas. Cada paciente se administró con la dosis apropiada de oxicodona CR oral para su dolor de cáncer. Recibieron CR oxicodona sola (tiempo) el día anterior de la quimioterapia planificada y oxicodona CR con aprepitant (período B) en el día de la quimioterapia. En la mañana del periodo B, aprepitant se toma por vía oral al mismo tiempo como CR oxicodona más de una hora antes de la quimioterapia. Los pacientes fueron participaron en este estudio durante el muestreo de sangre. Los pacientes en el hospital se les dio la dosis de agentes contra el cáncer de acuerdo con el programa de tratamiento estándar para los tipos de tumores y se les permitió recibir un tratamiento antiemético con dexametasona y un antagonista 5-HT
3 receptores en su caso.
Resultado
el objetivo del estudio fue investigar aprepitant podría tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de oxicodona y sus metabolitos a través de la inhibición del metabolismo mediado por CYP3A de oxicodona. El criterio de valoración principal fue la farmacocinética de la oxicodona y sus metabolitos con y sin administración de aprepitant. Las variables secundarias fueron la seguridad y eventos adversos como náuseas, vómitos, estreñimiento y somnolencia. Características de los pacientes y la información del medicamento se registraron durante todo el estudio. Los eventos adversos fueron evaluados utilizando la v4.0 CTCAE.
Las muestras de sangre
Las muestras de sangre para el análisis farmacocinético se recogieron inmediatamente antes y 1, 2, 3, 5 y 8 horas después de la administración de oxicodona en periodos se recogió a y B. Una muestra adicional para permitir el análisis de la concentración mínima antes de la administración de oxicodona en la mañana en el día siguiente del período de B. Después de la sangre se recogió en tubos que contienen heparina de litio, se separó el plasma dentro de 30 min por centrifugación a 1500 xg durante 10 min a 4 ° C y se almacenó a -80 ° C hasta su análisis. Las concentraciones plasmáticas de oxicodona, noroxicodona, oximorfona y se determinaron utilizando un método de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida. El límite inferior de cuantificación fue de 0,1 ng /ml.
El análisis farmacocinético
las características farmacocinéticas de oxicodona, noroxicodona, oximorfona y se determinaron utilizando el programa farmacocinético Pheoenix WinNonlin (Pharsight, Mountain View, California) . La Cmax y el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) se observó directamente de los datos. Las AUC con la extrapolación a 8 hora (AUC
0-8) se calculó mediante la regla trapezoidal. La regla trapezoidal lineal se utilizó para los sucesivos valores de concentración cada vez mayor, y la regla trapezoidal logarítmica para la disminución de los valores de concentración. relaciones de las AUC metabolito de la droga-a padre (AUCM /AUCp) se calcularon para comparar la abundancia relativa de cada metabolito.
Análisis estadístico
Este estudio fue diseñado con el fin de excluir un mayor clínicamente significativa la exposición a la oxicodona y sus metabolitos. La hipótesis nula fue que la coadministración de aprepitant no aumentaría la concentración plasmática de oxicodona en un grado clínicamente significativo, es decir, la relación de la media geométrica AUC
0 → 8 para oxicodona entre tiempo y el período B sería & lt; 1,33 . prospecto de oxicodona informa que la AUC de oxicodona en el estado estacionario fue de 216,2 ± 97,4 ng.hr/ml [media ± desviación estándar, coeficiente de variación (CV) fue de 45,1%] en pacientes con dolor por cáncer (n = 32). Se estimó que se necesitaban 20 sujetos para detectar una diferencia del 33% en el AUC
0 → 8 de oxicodona a una potencia del 80% y un nivel de significación p & lt; 0,05 (dos caras). Los cálculos utilizan los procedimientos de tamaño de la muestra en el software NCSS PASS 11. Los datos se expresan como la media geométrica ± SD. La significación estadística de las medias geométricas logarítmicas en AUC y Cmax se analizó mediante la prueba t de Student pareada, con un nivel de probabilidad de 0,05 utilizado como criterio de significación. Tmáx se analizó mediante una prueba de rangos con signo de Wilcoxon. Todos los análisis estadísticos se realizaron con NCSS 2007 (NCSS, LLC. Kaysville, UT).
Resultados
Población de pacientes
Veintiún pacientes fueron evaluados para la elegibilidad y 20 pacientes eran asignado a la intervención desde septiembre de 2010 a Diciembre 2012 (Figura 1). Sus características se enumeran en la Tabla 1. Hubo 17 hombres y 3 mujeres con estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 1 a 2. Los tipos de tumores predominantes fueron el cáncer de páncreas y cáncer de cabeza y cuello, con todos los pacientes que tienen la enfermedad en estadio IV. Cada paciente se administró regularmente con la dosis apropiada de oxicodona CR oral cada 8 o 12 horas (Tabla 2). La dosis diaria media de oxicodona fue 20 mg (rango, 10 a 60 mg) y la media fue de 21,5 mg, con la media para cada dosis de ser 10 mg (rango, 5-20 mg) y la media es de 9,25 mg.
oxicodona y sus metabolitos farmacocinética
los 20 pacientes fueron evaluados para la farmacocinética de la oxicodona y sus metabolitos con y sin administración de aprepitant. En cinco pacientes que se les administró con 5 mg de oxicodona CR oral cada 12 horas, la concentración de oximorfona plasma estaba por debajo del límite de cuantificación. Tabla 3 y 4 resumen los parámetros farmacocinéticos de oxicodona administrados solos o con aprepitant. La Figura 2 muestra las concentraciones medias geométricas en plasma de oxicodona y sus metabolitos en los pacientes (n = 6) que se administró con 10 mg de oxicodona CR cada 12 horas solo o con aprepitant. La relación de la media geométrica AUC
0-8 y Cmax de oxicodona más CR aprepitant [1,102 ng * h /ml (CV 29,9%) y 2,79 ng /ml (CV 28,0%), respectivamente] a las de CR oxicodona solos [882 ng * h /ml (CV 35,7%) y 2,28 ng /ml (CV 31,4%), respectivamente] fue de 1,25 (IC del 95%: 1,14, 1,36; CV 21,8%; p = 0,00004) y 1,22 (95% CI 1,11, 1,34; CV 20,6%; p = 0,0002), respectivamente. La relación de la media geométrica AUC
0-8 de noroxicodona y oximorfona con aprepitant [616 ng * h /ml (CV 51,6%) y 20,7 ng * h /ml (CV 65,8%), respectivamente] a los que no tienen aprepitant [718 ng * h /ml (CV 45,2%) y 14,9 ng * h /ml (CV 78,0%), respectivamente] fue de 0,86 (IC del 95%: 0,81, 0,91; p = 0,00005) y 1,34 (95% CI 1,20, 1,49 ; p = 0,00004), respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de oxicodona y sus metabolitos se vieron afectados significativamente por la presencia o ausencia de aprepitant.
▴ sin aprepitant, ▪ con aprepitant.
La concentración mínima de oxicodona y su metabolito en día 1 fueron similares a los de día 2, porque se ha alcanzado el estado estacionario. Sin embargo, estas concentraciones mínimas con aprepitant en día 3 fueron más altos que los de día 1 y día 2. La relación de la concentración mínima media geométrica de CR oxicodona más aprepitant en día 3 a las de CR oxicodona sola en día 2 fue 1,65 en oxicodona (p = 0,0001), 0.796 en noroxicodona (p = 0,00001), y 1,32 en oximorfona (p = 0,02), respectivamente.
en este estudio y la práctica clínica, no hubo aumento en la incidencia de efectos farmacológicos y de lado efectos de oxicodona debido al uso concomitante de aprepitant.
Discusión
La ruta metabólica predominante de oxicodona es mediado por CYP3A4 N-desmetilación a noroxicodona, mientras que una proporción menor sufre 3-O-desmetilación de oximorfona por CYP2D6 (Figura 3). Este estudio demostró que la inhibición de CYP3A4 de la N-desmetilación por aprepitant aumentó significativamente el AUC de oxicodona en un 25% y disminuyó el AUC de noroxicodona en un 14%, mientras que, posteriormente, el aumento de la AUC de oximorfona en un 34% a través de la vía alterna CYP2D6. Estimamos de antemano que un nivel significativo significativa clínica de la interacción entre la oxicodona y aprepitant sería un aumento del 33% en la relación de la media geométrica AUC
0 → 8 en condiciones donde el CV fue del 45,1%. En esencia, el impacto de aprepitant sobre la oxicodona fue menor de lo esperado pero el CV real en el AUC de oxicodona fue del 30 y el 35% en este estudio. Por lo tanto, consideramos que la significación estadística se logró como resultado. En este estudio y la práctica clínica, no habría ningún aumento en la incidencia de efectos secundarios y efectos farmacológicos de oxicodona debido al uso concomitante de aprepitant. Consideramos que un aumento de 25% (mediana 1,25; IC del 95% 1,14, 1,36) en la relación de la media geométrica AUC
0 → 8 es un efecto estadísticamente significativo, pero que, debido a su menor medida de lo esperado, en esta vez no hay necesidad de cambiar la dosis de oxicodona CR en el uso clínico de aprepitant en pacientes con cáncer, con la debida atención. Con respecto a la oximorfona, que es un metabolito activo, porque la oximorfona es un potente opioide que tiene de 4 a 6 veces menor afinidad por el receptor μ-opioide y menor concentración de oxicodona [6] [14], un aumento de la oximorfona sería poco probable que tenga un impacto significativo sobre la relevancia clínica. Sin embargo, debido a que la dosis recomendada de aprepitant es de 125 mg /80 mg régimen de más de 3 días, es importante seguir investigando los posibles efectos de los 125 mg /80 mg régimen de aprepitant sobre la farmacocinética de la oxicodona CR administrado por vía oral en pacientes con dolor por cáncer.
Aprepitant no tuvo ningún efecto inhibidor detectable sobre la farmacocinética de docetaxel o vinorelbina [10] [11] administrado por vía intravenosa, pero produjo un aumento de la concentración plasmática de dexametasona administrada por vía oral o oxicodona CR [9 ]. Se espera que un fármaco por vía oral coadministrado se ve afectada en mayor medida por un efecto inhibidor de CYP3A4 intestinal que el fármaco administrado por vía intravenosa-debido a la mayor concentración intestinal de aprepitant en comparación con la concentración en plasma. Por lo tanto, consideramos que este resultado para CR oxicodona puede no ser aplicable a la oxicodona administrada por vía intravenosa. En este estudio, los pacientes recibieron dosis individual y el horario de CR oxicodona y combinarse con diversos agentes contra el cáncer de acuerdo con el tratamiento estándar para sus tipos de tumores. Además, no realizó un ensayo controlado con placebo, debido a que el criterio principal de valoración en este estudio no es la farmacodinámica de oxicodona y sus metabolitos, pero farmacocinética. Estas son limitaciones de estudio, ya que este estudio se realizó en sujetos los cuales siguieron siendo administrados CR oxicodona de forma rutinaria para el dolor de cáncer. Más estudios para validar los efectos de aprepitant sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de liberación controlada se espera farmacocinético oxicodona oral.
La concentración mínima de oxicodona y sus metabolitos en el día 1 antes de la dosis fueron similares a los previamente en el día 2 -dose, a pesar de estas concentraciones mínimas con aprepitant el día 3 fueron más altos que los de día 1 y el día 2. Esto indicó que las concentraciones mínimas de CR oxicodona sola en el estado estacionario no se observaron la variabilidad entre días (Tabla 4). Mientras tanto, la relación de la media geométrica AUC
0-8 y la concentración mínima de CR oxicodona más aprepitant a las de CR oxicodona sola fue 1,25 (intervalo de 0,98 a 1,96) y 1,65 (intervalo de 0,54 a 3,41), respectivamente, con amplia entre pacientes variabilidad observada (figuras S1 y S2). Un estudio mostró que la farmacogenómica un genotipo CYP2D6 tuvo un impacto en las concentraciones plasmáticas de oxicodona y oximorfona y el metabolismo de la oxicodona [15]. En primer lugar, ahora estamos planeando un estudio más farmacogenómica. En segundo lugar, vamos a analizar las concentraciones plasmáticas de aprepitant e investigar la posible influencia de las concentraciones de aprepitant sobre la farmacocinética de la oxicodona CR administrado por vía oral.
En conclusión, aprepitant aumentó la exposición de oxicodona en un 25% debido a la inhibición de su CYP3A4 mediada por N-desmetilación. El uso clínico de aprepitant en pacientes que recibieron dosis repetidas de CR oxicodona para el dolor del cáncer significativamente alterado los niveles de concentración de plasma, pero no parece que necesita la modificación de la dosis de oxicodona CR en la co-administración clínica de aprepitant en pacientes con cáncer, con una atención adecuada.
Apoyo a la Información
Figura S1.
valor individual parcela de AUC
0-8 de (A) oxicodona (n = 20), (B) noroxicodona (n = 20), y (C) oximorfona (n = 15) en los pacientes que se les administró con oxicodona CR solo o con aprepitant. Dosis de oxicodona CR:. Círculo (5 mg), triángulo (10 mg), cuadrado (15 mg), y el Pentágono (20 mg)
doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s001 gratis (TIF)
figura S2. valor
individual parcela de concentración mínima de (a) oxicodona (n = 19), (b) noroxicodona (n = 19), y (c) oximorfona (n = 13) en los pacientes que se les administró oxicodona CR solo o con aprepitant. Dosis de oxicodona CR:. Círculo (5 mg), triángulo (10 mg), cuadrado (15 mg), y el Pentágono (20 mg)
doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s002 gratis (TIF)
Lista de verificación S1. .
TENDENCIA Declaración Lista de verificación
doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s003 gratis (PDF)
Protocolo S1.
Protocolo de estudio clínico (versión japonesa)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0104215.s004 gratis (PDF)
Protocolo S2.
Protocolo de estudio clínico (versión Inglés)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0104215.s005 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Estamos muy agradecidos por todos los pacientes que participado en este estudio y sus familias; la asistencia del personal de la División de Oncología Médica /Hematología.
Este trabajo fue apoyado por Yokoyama-Rinsyo fundación.