Extracto
Introducción
Se presenta la eficacia y la seguridad de crizotinib tratamiento entre los pacientes chinos con CPCNP en estadio avanzado.
Métodos
se analizaron retrospectivamente los pacientes con EML4-ALK positivo CPNM avanzado que fueron tratados con crizotinib partir de mayo de 2012-agosto de 2013. los parámetros clínicos basales , protocolo de tratamiento, se observó respuesta a la terapia y la supervivencia. El objetivo principal fue evaluar la eficacia de crizotinib en pacientes que fueron tratados previamente pacientes o que tenían un pobre estado funcional ECOG (PS).
Resultados
Cuarenta pacientes fueron evaluables para la seguridad y la eficacia. La mediana de edad fue de 43 años, 100% tenían enfermedad adenocarcinoma y el estadio IV, y el 42,5% eran mujeres. Seis pacientes recibieron tratamiento de primera línea con crizotinib, 17 pacientes tuvieron tratamiento previo 1, y 17 pacientes tenían más de 2 líneas de tratamiento previo. Los pacientes recibieron una media de 5 ciclos de tratamiento (intervalo 1-15 ciclos). Después del primer ciclo, 92,5% (37/40) de los pacientes archivada remisión parcial (PR). Al final del período de seguimiento, la tasa global de PR fue del 70% (28/40), y la progresión de la enfermedad (PD) ocurrió en 30% de los pacientes (12/40). La mediana de la SLP fue de 28 semanas (IC del 95% 15,4 40,5 semanas), y la mediana de SG fue de 40 semanas (IC del 95%: 38,6 a 49,3 semanas). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron vómitos (47,5%), trastorno de la visión (27,5%) y el aumento de ALT /AST (42%); la mayoría de las toxicidades fueron de grado 1/2. relacionada con el tratamiento de grado 3/4 AA observados incluyeron una mayor ALT /AST (10%) y vómitos (5%). La tasa de fusión ALK-EML4 y el número de ciclos previos de quimioterapia no pareció afectar significativamente la eficacia de crizotinib. Sin embargo, PS 0-2 pacientes habían mejorado la SLP (50 semanas frente a 24 semanas, p = 0,015).
Conclusiones
crizotinib era seguro, bien tolerado y eficaz en pacientes chinos con pre-tratada ALK-reorganizado NSCLC. CDV se ha mejorado y PS parece tener un efecto sobre la eficacia de crizotinib, pero el tratamiento previo y la tasa de fusión ALK no hacer
Visto:. Cao Y, Xiao G, Qiu X, YE S, T Lin (2014 ) eficacia y seguridad de crizotinib entre los chinos EML4-ALK-positivo, en estadio avanzado de células no pequeñas cáncer de pulmón pacientes. PLoS ONE 9 (12): e114008. doi: 10.1371 /journal.pone.0114008
Editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Italia |
Recibido: 6 Agosto, 2014; Aceptado: 15 Octubre 2014; Publicado: December 12, 2014
Derechos de Autor © 2014 Cao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que, por razones aprobadas, algunas restricciones de acceso se aplican a los datos subyacentes a los hallazgos. Los datos relevantes que subyacen en este documento contienen información clínica del paciente. son los datos a disposición de todas las partes interesadas que lo soliciten a la Comisión Académica del Hospital Kiang Wu
Financiación:. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
Más del 50% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y las mutaciones de oncogenes conocidos son candidatos para la terapia personalizada o específica. ALK es un objetivo de la tirosina quinasa identificado recientemente en NSCLC [1]. ALK es aberrante activa por reorganización cromosómica o inversión que conduce a la expresión de una quinasa de fusión oncogénico, como EML4-ALK. El gen de fusión ALK se ha encontrado en aproximadamente el 5% de los pacientes de raza caucásica de NSCLC y se produce en 3.3 a 6.1% de los pacientes chinos [2] - [4]. ALK y EGFR son en general mutuamente excluyentes, por lo que es un objetivo potencial para el tratamiento.
crizotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa oral que se dirige a ALK, MET y ROS1. trabajo preclínicos demostraron que las células cancerosas que alberguen EML4-ALK fueron altamente sensibles a la inhibición ALK [5]. Varias fases I y II de los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de crizotinib en etapa avanzada, los pacientes con CPNM ALK-positivos, dando como resultado la aprobación acelerada de crizotinib por la FDA en agosto de 2011 [6], [7]. En el recientemente publicado estudio PERFIL 1007, 159 pacientes previamente tratados fueron aleatorizados para recibir crizotinib o quimioterapia con pemetrexed o docetaxel hasta la progresión de la enfermedad. Crizotinib tuvieron una supervivencia significativamente más larga libre de progresión (7,7 frente a 3,0 meses) y una mayor tasa de respuesta global (65,3% vs. 19,5%) que la quimioterapia [8]. Estudios previos incluían sólo un pequeño número de pacientes asiáticos y sólo incluyeron pacientes con buen PS (ECOG 0-2). La eficacia de crizotinib en pacientes chinos y en pacientes con PS & gt; 3 era, por tanto, desconocido
En este estudio, y prospectivo de los resultados clínicos de los pacientes con CPNM tratados con China crizotinib en nuestro centro y la eficacia y seguridad adicional generada. datos de estos pacientes.
Métodos
pacientes y tratamiento
Cuarenta pacientes con ALK-positivo, en estadio avanzado NSCLC que recibieron crizotinib en nuestro centro desde mayo 2012 hasta septiembre 2013 se revisaron retrospectivamente. Para todos los pacientes, la positividad de ALK se confirmó a nivel local por hibridación fluorescente (FISH) in situ o PCR usando la muestra de diagnóstico o quirúrgicos iniciales. Los pacientes que habían recibido quimioterapia previa o ITC del EGFR fueron elegibles. Los pacientes recibieron crizotinib a una dosis de 250/200 mg dos veces al día.
Las evaluaciones de eficacia
evaluaciones tumorales se realizaron antes del tratamiento crizotinib, 4 semanas después del primer ciclo, y cada 8 semanas. El criterio de valoración principal fue la respuesta objetiva [respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) y enfermedad estable (SD)] según lo determinado por los criterios RECIST versión 1.0. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (OS), y la duración de la respuesta objetiva. La calidad de vida (QOL) se midió utilizando la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento-Cuestionario de Calidad de Vida (EORTC QLQ-C30).
Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad
La incidencia y gravedad de los EA fueron clasificados según terminología común Criterios del Instituto Nacional del cáncer de Eventos adversos (CTCAE) versión 3.0. hallazgos del examen físico, signos vitales, y los estudios de laboratorio fueron monitorizados regularmente.
Los análisis estadísticos
Los análisis en este estudio eran descriptivo y exploratorio. El análisis de eficacia incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos un ciclo de crizotinib. Los análisis de respuesta objetiva se basaron en todos los pacientes con mediciones del tumor evaluables. SSA, SG y la duración de la respuesta se calcularon a partir de curvas de Kaplan-Meier. El análisis de la seguridad incluyó a todos los pacientes que terminaron al menos un ciclo de tratamiento.
Declaración de Ética
El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Kiang Wu. consentimiento informado
Resultados
Base de datos demográficos de los pacientes tratados se resumen en la tabla 1. De los 40 pacientes incluidos en este informe, 24 (60%) pacientes tuvieron un rendimiento ECOG Todos los pacientes dieron por escrito. de estado (PS) de 0-2, y 16 (40%) pacientes tuvieron PS de 3 o mayor. Todos los pacientes tenían adenocarcinoma que fue negativo para las mutaciones de EGFR. La mayoría (85%) habían recibido quimioterapia previa, incluyendo los regímenes dobles de platino. La mediana del número de regímenes de quimioterapia previos tenía dos años. La mejor respuesta a la quimioterapia era PR.
En los 40 pacientes que recibieron al menos un ciclo de crizotinib, la duración media del tratamiento fue de 5 ciclos (rango 1-15 ciclos). El tratamiento se suspendió para la progresión de la enfermedad en el 70% de los pacientes; otras razones para la interrupción del tratamiento incluyeron eventos adversos, problemas financieros y razones desconocidas. Tres pacientes requirieron reducción de la dosis debido a los efectos secundarios.
En general, 37 de 40 (92,5%) pacientes lograron una RP después del primer ciclo de tratamiento (tabla 2). No se documentaron los CR. Al final del estudio de seguimiento, 28 pacientes (70%) fueron clasificados como de haber logrado un beneficio clínico (PR o SD) con una mediana de duración del beneficio clínico de 24 semanas (4-60). Un paciente, un hombre de 48 años de edad, mantuvo una PR durante 60 semanas y todavía está en tratamiento. Un total de 12 pacientes tuvieron progresión de la enfermedad, incluyendo 9 casos de metástasis cerebrales. Diecisiete pacientes murieron durante o después del estudio. La mediana de SG fue de 40 semanas (IC del 95%: 38,6 a 49,3 semanas). (Fig. 1A)
A. Global de 40 pacientes tratados con crizotinib chinos. B. supervivencia libre de progresión por diferentes subgrupos PS de 40 pacientes tratados con crizotinib chinos. PS, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) estado funcional
Los pacientes con buena línea de base (0-2) PS tenía una mejor PFS entonces aquellos con mala (& gt; 3). PD (50 semanas frente a 24 semanas, p = 0,015). (Fig. 1B) Otros factores, incluyendo el tratamiento previo recibido, no parece afectar a la eficacia de crizotinib (datos no mostrados).
Todos los pacientes tuvieron una mejoría en la calidad de vida debido al alivio de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón. Estos síntomas incluyen dolor, disnea, tos, fiebre, anorexia y fatiga. La mayoría de los pacientes mejoraron durante el primer ciclo de tratamiento. Los pacientes con mal PS y la corta esperanza de vida también derivar un beneficio en términos de alivio de los síntomas.
crizotinib fue bien tolerado (tabla 3). Los acontecimientos adversos más comunes observados con crizotinib fueron vómitos (47,5%), elevación de las transaminasas hepáticas (40%), trastornos de la visión (27,5%) y diarrea (5%). El grado más común 3/4 AA asociado con crizotinib incluido transaminasas elevadas (10%) y vómitos (5%). Cuatro pacientes experimentaron aumentos de grado 3 en la ALT /AST, que se produjo en el primer ciclo de tratamiento. Dos de estos pacientes fueron tratados con una dosis crizotinib reducido de 250 mg al día (de 250 mg dos veces al día), sin otro tratamiento, hasta que se alcanzaron los niveles normales de ALT /AST. Dos pacientes dejaron de crizotinib hasta ALT normalizado. La duración de crizotinib o tratamiento ruptura dosis reducida fue de 2-3 semanas. Uno de los pacientes tratados con la dosis completa de crizotinib (250 mg bid) se quejó de vómitos continuos (2-3 episodios todos los días en la primera semana), que no respondió al tratamiento con un antagonista 5-HT3. Cuando la dosis se redujo a 250 mg una vez al día, se detuvo vómitos. Ella toleró bien el tratamiento con la dosis completa una semana más tarde, cuando recibió tratamiento antiemético adicional con aprepitant.
Discusión
Este es el primer informe de los datos de eficacia y seguridad de crizotinib entre los chinos pacientes. En el presente estudio, se incluyeron los pacientes con mal PS después de un extenso tratamiento previo. Nuestros datos confirman que crizotinib fue muy eficaz en pacientes chinos, con los pacientes pobres PS derivadas alivio sintomático. Veintiocho pacientes (70%) de 40 pacientes fueron clasificados como de haber logrado un beneficio clínico (PR o SD), con una mediana de duración del beneficio clínico de 24 semanas (4-60). Diecisiete pacientes murieron durante o después del estudio. La mediana de SG fue de 40 semanas (IC del 95%: 38,6 a 49,3 semanas).
in vitro e in vivo han validado ROS1 y ALK objetivos como útiles en NSCLC [9]. La tasa de reordenación ALK es baja entre los pacientes con CPNM, y no hay diferencia en la prevalencia entre los pacientes asiáticos y no asiáticos. Los pacientes con EGFR de tipo salvaje en el CPNM avanzado tienen pocas opciones de tratamiento si se produce la progresión de la enfermedad después de quimioterapia de primera o de segunda línea. La aprobación de crizotinib proporciona una opción para los pacientes con CPNM ALK-positivo. En el estudio de 1007 PERFIL de los pacientes tratados previamente con ALK-positivo, en estadio avanzado NSCLC, crizotinib en más del doble los mediana de la SSA en comparación con la quimioterapia estándar. En nuestro estudio, 34 de los 40 pacientes habían recibido 2-3 líneas de quimioterapia, y 22 de ellos derivados beneficio clínico (PR o SD) de tratamiento crizotinib. Nuestros datos no muestran una diferencia significativa en las tasas de respuesta en función del número de líneas previas de tratamiento (datos no mostrados).
Entre los 9 pacientes que desarrollaron PD en las metástasis cerebrales, 6 pacientes tenían nuevas lesiones en el cerebro. Crizotinib parece tener mala penetración de la barrera hematoencefálica, lo que reduce el efecto contra el cáncer de este fármaco en los tumores cerebrales metastásicos. Sospechamos que crizotinib está sujeta al mismo mecanismo que el ITC del EGFR, donde una proporción baja de CSF-plasma se produce en los pacientes que continúan teniendo control de la enfermedad sistémica con gefitinib o erlotinib pero la progresión de visualización o de nueva aparición enfermedad del SNC [10]. Se necesitan más estudios para explorar las propiedades farmacocinéticas de crizotinib. En la actualidad, para los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o no controlados, pero el control de la enfermedad sistémica con crizotinib, sugerimos la radioterapia al cerebro al tomar crizotinib simultáneamente. Se necesitan más estudios para confirmar esta estrategia.
Los estudios anteriores sólo se incluyeron pacientes con buen PS (ECOG 0-2). Sin embargo, el estado funcional de la mayoría de los pacientes empeora después de la quimioterapia intensa. Los medicamentos orales como crizotinib son una opción razonable de tratamiento para estos pacientes. Nuestro estudio incluyó a 16 pacientes con PS 3 o 4 y la esperanza de vida corta. eficacia dramática se observó en algunos pacientes poco después del comienzo del tratamiento. Todos los 16 pacientes experimentaron alivio de los síntomas, por ejemplo, en el dolor y la anorexia, que pueden afectar seriamente la calidad de vida. Otros pacientes también se benefician en términos de alivio de los síntomas. Como resultado, se observó una mejora significativa en la calidad de vida global basal en pacientes tratados con crizotinib.
Los acontecimientos adversos observados en pacientes tratados con crizotinib en este estudio retrospectivo fueron generalmente consistentes con los acontecimientos adversos conocidos de la droga (AE) perfil. Los acontecimientos adversos más comunes fueron vómitos (47,5%), elevación de las transaminasas hepáticas (40%), trastornos de la visión (27,5%) y diarrea (5%). Los acontecimientos adversos de grado 3/4 más comunes incluyen las transaminasas elevadas (10%) y vómitos (5%). Sólo unos pocos pacientes se necesitan modificaciones de la dosis o interrupciones en el tratamiento.
Conclusión
Nuestros datos son consistentes con los resultados de eficacia y seguridad ya se ha informado y apoyar aún más el uso de crizotinib en pacientes con cáncer de pulmón ALK-positivo .