Extracto
Objetivo
Para evaluar la eficacia y seguridad el perfil de la combinación de vandetanib a la quimioterapia en pacientes con cáncer avanzado de pulmón no microcítico (CPNM).
Métodos
MEDLINE, EMBASE, el Registro Cochrane central de Ensayos Controlados (cENTRAL), ASCO resúmenes, Los resúmenes de la ESMO, Base de datos Wanfang, CNKI fueron buscados. Los estudios elegibles fueron los ensayos clínicos aleatorios (ECA) que compararon el perfil de eficacia y seguridad de la adición de vandetanib a la quimioterapia sola con la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado. Los resultados incluyeron la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (PFS), índice de respuesta general (ORR) y toxicidades. Todos los meta-análisis se realizaron mediante Review Manager 5.1. Se utilizó el modelo de efectos fijos ponderado por el método de Mantel-Haenszel. Cuando se encontró heterogeneidad considerable (
p Hotel & lt; 0,1, o I
2 & gt; 50%)., Un análisis más detallado (análisis de subgrupos, el análisis de sensibilidad o modelo de efectos aleatorios) se realizó para identificar la causa potencial de
resultados
los resultados reportados en 5 ECA con 2284 pacientes fueron incluidos en el análisis. En comparación con la quimioterapia sola, la adición de vandetanib dio lugar a una significativa ya la SLP (HR 0,79 [0,72-0,87],
p Hotel & lt; 0,00001) y un PRO mayor (RR 1,75 [1,43-2,15],
p
. & lt; 0,00001), pero no logró mostrar ventaja en OS (HR 0,96 [0,87-1,06],
p = 0,44
)
Conclusión
vandetanib tiene actividad en CPNM. La identificación de biomarcadores predictivos se justifica en los ensayos futuros para seleccionar un subconjunto de pacientes con CPNM avanzado que pueden beneficiarse de vandetanib
Visto:. Tian W, W Ding, Kim S, Zheng L, L Zhang, Li X, et al. (2013) La eficacia y perfil de seguridad de combinar vandetanib con quimioterapia en pacientes con avanzado de células no pequeñas de cáncer de pulmón: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (7): e67929. doi: 10.1371 /journal.pone.0067929
Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, China
Recibido: Diciembre 21, 2012; Aceptado: 23-may de 2013; Publicado: 4 Julio 2013
Derechos de Autor © 2013 Tian et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81274142, 30300139), el Proyecto clave de la Comisión de Educación Municipal de Shanghai (07zz43), la Fundación de Ciencias Naturales de la Comisión de Ciencia y Tecnología de la municipalidad de Shanghai (11ZR1423400). M. P. fue apoyado en parte por la Fundación Jiayan y la Fundación Kaiser Comunidad de Beneficios Beca de investigación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer mundo de ancho, con aproximadamente 221.130 casos nuevos en los Estados Unidos en 2011, y el 85% eran del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [1]. A pesar de que la quimioterapia basada en platino doblete es el tratamiento estándar actual para pacientes con NSCLC avanzado, la mediana de supervivencia ha habido más de 10 meses [2].
Agentes de segmentación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de crecimiento epidérmico receptor del factor de (EGFR) vías de señalización se han validado clínicamente en pacientes con NSCLC avanzado [3], [4]. Por otra parte, EGFR es conocido para regular la expresión de VEGF, y el aumento de la expresión del VEGF se asocia con la resistencia a la inhibición del EGFR [5], [6]. Esto sugiere que un enfoque terapéutico racional sería la combinación de la inhibición de los receptores EGFR y la señalización de VEGFR mediante el uso de un agente de objetivos múltiples sola sin aumentar la toxicidad.
En los últimos años, se han realizado una serie de ECA para investigar la eficacia de la adición de vandetanib, un agente contra el cáncer oral una vez al día, que se dirige a VEGFR, EGFR y RET (reorganizado durante la transfección) de señalización [7], [8], a la quimioterapia estándar en pacientes con CPNM avanzado, pero con resultados diversos. No está claro si este tipo de la combinación de un objetivo terapéutico con quimioterapia proporciona un beneficio clínico. Por lo tanto, hemos llevado a cabo este meta-análisis para evaluar la evidencia disponible de los ECA pertinentes. Vamos a discutir los efectos combinados, sus posibles aplicaciones clínicas y las direcciones futuras en este campo.
Métodos
Estrategia de búsqueda de
Hemos recogido los ensayos elegibles mediante búsquedas en MEDLINE , EMBASE, el Registro Cochrane central de ensayos controlados (cENTRAL), ASCO resúmenes, resúmenes de la ESMO, base de datos, y Wanfang CNKI hasta octubre de 2012. se utilizó el Cochrane de alta Sensibilidad estrategia de búsqueda para identificar los ensayos controlados aleatorios en MEDLINE (formato de Ovidio), como se muestra en la Tabla 1. y la estrategia de búsqueda en MEDLINE se adaptó en otras bases de datos.
se recogieron y se identificaron todos los ensayos controlados aleatorios sobre vandetanib para NSCLC avanzado. Todas las listas de referencias de los ensayos seleccionados mediante la búsqueda electrónica para identificar más se escanearon los ensayos relevantes. También hemos buscado resúmenes publicados de actas de la conferencia de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)
Criterios de inclusión
Los criterios de elegibilidad:. (1) tipo de participantes: adultos con localmente avanzado (estadio IIIB) previamente tratados o sin tratar o metastásico (estadio IV) NSCLC. (2) Tipo de estudio: los estudios debían ser ECA que comparan la eficacia y perfil de seguridad de la adición de vandetanib a la quimioterapia sola con la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado. Esto incluye el uso de cualquier dosis y horarios de vandetanib como terapia de primera o segunda línea. (4) Tipo de publicación: Se incluyeron todos los artículos completos en los datos originales. Resúmenes o datos no publicados también se incluyeron si la información suficiente sobre el diseño del estudio, las características de los participantes, las intervenciones y los resultados estaba disponible y si la información completa y los resultados finales fueron confirmados por el primer autor.
Criterios
Exclusión
se excluyeron los estudios cuasialeatorios que fueron considerados para poseer una calidad insuficiente. Se excluyeron los estudios cruzados con el fin de evaluar el efecto global del tratamiento sobre la supervivencia.
Extracción de datos y Evaluación de la Calidad
Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de todos los estudios incluidos. Tipos de medida de resultado incluyeron SG, SLP, Orr y toxicidades. Sólo se analizaron los eventos más frecuentes de toxicidad. Se utilizaron los métodos de resumir los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de datos (OS) y la SSP-tiempo hasta el evento proporcionados por Jayne Tierney F
et al
. [9]. Las horas de datos del tiempo transcurrido hasta el evento (SG y SLP) se extrajeron de los estudios originales o valoradas por el número de notificación de reacciones y el correspondiente
p-valor
de las estadísticas de log-rank, o mediante la lectura fuera de las curvas de supervivencia. Se evaluó la calidad metodológica de los estudios que utilizan la puntuación de Jadad [10]. Se calificó cada parámetro de calidad de los ensayos como partitura (5), puntuación más alta (≥3), y una baja puntuación (≤2). Se utilizó el nombre del primer autor y el año de publicación del artículo para su identificación.
Análisis estadístico
Todos los meta-análisis se realizaron mediante Review Manager 5.1. los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento se compararon mediante un cociente de riesgo (HR). Los datos dicotómicos se compararon mediante un riesgo relativo (RR). intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon para cada estimación y se presentan en diagramas de bosque. La heterogeneidad estadística en los resultados de los ensayos se evaluó mediante la prueba de chi-cuadrado, y se expresa por la I
2 índice, según lo dispuesto por Higgins
et al
. [11]. Se utilizó el modelo de efectos fijos ponderado por el método de Mantel-Haenszel. Cuando se encontró heterogeneidad considerable (
p Hotel & lt; 0,1, o I
2 & gt; 50%) se realizó, su posterior análisis (análisis de subgrupos, el análisis de sensibilidad o modelo de efectos aleatorios) para identificar la causa potencial.
Resultados
Estudio de identificación
Nuestra búsqueda sistemática proyectará 67 ensayos, y se encontró 5 publicaciones relacionadas con 5 ensayos clínicos aleatorizados (2.284 pacientes) que compararon la quimioterapia con o sin vandetanib en pacientes con NSCLC avanzado [12] - [16]. Estas publicaciones incluyen 5 4 artículos completos [12] - [15] y 1 resumen de congreso de la ASCO reunión anual [16]. Otros estudios elegibles eran posibles solo con armas o sin quimioterapia de combinación y por lo tanto fueron excluidos. Tres de fase II [12], [13], [16] y dos de fase III [14], se incluyeron [15] Los ensayos. No había consistencia por los revisores en la identificación de los estudios y la extracción de datos. La lista de verificación PRISMA y Diagrama de Flujo de los estudios se muestran en la Lista de verificación de PRISMA S1, PRISMA Diagrama de flujo S1 y Figura 1.
Características de los estudios incluidos
Se han facilitado las características de los ensayos incluidos en la Tabla 2 y metodológicos detalles potencialmente relacionados con el sesgo de los 5 ensayos se proporcionan en la Tabla 3. Todos los ensayos incluyeron 5 ilustraciones en relación con la asignación al azar, y 2 de los ensayos describieron los métodos detallados utilizados para la aleatorización [14], [15]. Por lo tanto, todos los ensayos se describieron como 1 o 2 puntuación basada en criterios de asignación al azar. Todos los ensayos describieron el uso de la metodología de doble ciego. Tres ensayos informaron la información de detalle de los retiros [12], [14], [15]. Todos los 5 ensayos se calificaron como de alta puntuación (≥3), y finalmente fueron incluidos en el análisis.
supervivencia global
El impacto del tratamiento con vandetanib en OS era extraída directamente de los datos publicados de los 5 ensayos incluidos. Ninguno de los 5 ensayos reportaron una mejoría estadísticamente significativa en OS. El meta-análisis mostró que, la combinación de vandetanib y la quimioterapia resultó en ninguna mejora estadísticamente en la SG en comparación con la quimioterapia sola (HR 0,96 [0,87-1,06],
p = 0,44
), sin aparente heterogeneidad entre los estudios (
p = 0,74
, I
2 = 0%) (Figura 2). En base a su falta de eficacia en OS en pacientes no seleccionados, tomamos más análisis de subgrupos para definir grupos potenciales que pueden beneficiarse potencialmente de vandetanib. El análisis exploratorio de los subgrupos definidos por la histología (adenocarcinoma o escamosas), el sexo (masculino o femenino), el consumo de tabaco (fumadores o no fumadores) y la línea de tratamiento (primera o la terapia de segunda línea), mostró resultados similares, sin significación estadística en todos los subgrupos (Figura 3). Cuando se encontró heterogeneidad evidente en el subgrupo de varones (I
2 = 61%) y los fumadores (I 2 = 74%
), se utilizó el modelo de efectos aleatorios. Sin embargo, esto no cambió los resultados finales de los análisis que no mostraron significación estadística.
supervivencia libre de progresión
Todos los 5 ensayos informaron los resultados de la SSP como el principal punto final. En comparación con la quimioterapia sola, la combinación de vandetanib y la quimioterapia resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la SLP (HR 0,79 [0,72 a 0,87],
p
& lt; 0,00001), sin aparente heterogeneidad entre los estudios (
p
= 0,92, I
2 = 0%) (Figura 4).
en general Tasa de respuesta
Todos los 5 ensayos incluidos en el análisis informó la ORR. La combinación de vandetanib y la quimioterapia mejoró significativamente la TRG (RR 1,75 [1,43-2,15],
p Hotel & lt; 0,00001), sin aparente heterogeneidad entre los estudios (
p = 0,56
, I
2 = 0%) (Figura 5).
las toxicidades
El resultado de las toxiticies con grado ≥ 3 para la adición de vandetanib a la quimioterapia se evaluó. Sólo ciertas toxicidades fueron descritos consistentemente en los 5 artículos. Se evaluó la toxicidad de erupción y tos causados principalmente por la orientación EGFR, la toxicidad de la hipertensión causada principalmente por la orientación VEGFR, y otras toxicidades comunes se produjo en el procedimiento de la quimioterapia de rutina, por ejemplo, la diarrea, náuseas, vómitos y anemia. El análisis mostró que las toxicidades de grado ≥ 3 aumentó con la adición de vandetanib fueron erupción cutánea (RR 6,13 [3,56 a 10,54],
p Hotel & lt; 0,00001) (
p = 0,12
, I
2 = 49%) y diarrea (RR 1,61 [1,08-2,40],
p
= 0,02) (
p = 0,23
, I
2 = 29%). Las otras toxicidades, incluyendo la hipertensión (RR 2,83 [0,68 a 11,69],
p = 0,15
) (
p = 0,54
, I
2 = 0%), tos (RR 1,01 [ ,,,0],0,23-4,48],
p
= 0,99) (
p = 0,46
, I
2 = 0%), náuseas (RR 0,79 [0,31-1,97],
p
= 0,61) (
p = 0,86
, I
2 = 0%) y vómitos (RR 0,67 [0,28-1,61],
p = 0,37
) (
p = 0,37
, I
2 = 0%) no mostraron diferencias estadísticamente significativas. Curiosamente, la adición de vandetanib mostró una incidencia significativamente menor de la anemia (RR 0,37 [,22-,65],
p = 0,0005
) (
p = 0,17
, I
2 = 48 %) (Figura 6). Como también fueron prolongación del intervalo QTc y hemorrágicos eventos de todos los grados efectos secundarios importantes de TKI focalización VEGFR, tomamos otro análisis de estos eventos también. El análisis mostró que la prolongación del intervalo QTc de todos los grados se incrementó con la adición de vandetanib (RR 13,03 [3,62-46,89],
p Hotel & lt; 0,0001) (
p = 0,82
, I
2 = 0%). Y los eventos hemorrágicos de todos los grados mostraron ninguna diferencia estadística (RR 1,00 [0,81-1,25],
p = 0,97
) (
p = 0,47
, I
2 = 0%) ( la Figura 7).
publicación Bias
para reducir al mínimo el potencial de sesgo de publicación, se utilizó la estrategia de búsqueda altamente sensible para identificar los ensayos relevantes. Por otra parte, los papeles se recogieron estrictamente de acuerdo con el sesgo de los criterios de inclusión y publicación se detectó mediante el gráfico en embudo. Sin aparente sesgo de publicación se encuentra en el análisis (Figura 8).
Discusión
terapias contra el cáncer que se dirigen específicamente a las vías de señalización bien definidos importantes para la proliferación de células de cáncer, invasión y metástasis tales como EGFR o vía VEGFR han mostrado prometedores beneficio clínico en el tratamiento de NSCLC avanzado [3], [4]. Además, EGFR es conocido para regular la expresión de VEGF, y la resistencia a inhibidores de tirosina quinasa (TKI) dirigidos EGFR puede estar asociada en parte con un aumento tanto en host y VEGF derivado de tumor [5], [6]. Estas fueron la base para vandetanib, un agente contra el cáncer oral una vez al día, que se dirige a VEGFR, EGFR y la señalización de RET, al combinarse con la quimioterapia para NSCLC avanzado en los ensayos clínicos.
Nuestra meta-análisis mostró que la adición de vandetanib a la quimioterapia aumenta la ORR y la SSP, pero no mejora la SG en pacientes con NSCLC avanzado. Los resultados fueron consistentes con el meta-análisis publicado recientemente sobre este tema realizada por Xiao YY
et al
. [17]. Sin embargo, los ensayos clínicos incluidos en nuestro análisis son más completos. Debido a que el volumen de casos en el Herbst
et al
. ensayo fue el más grande (que ocupa aproximadamente el 61% entre los cinco ECA), que llevó a un 68%, 61% y 57% de peso relativo en el sistema operativo, el análisis de la SLP y la ORR, respectivamente. Sin embargo, cuando se realizó un análisis adicional con la resta de la Herbst
et al
. datos de los ensayos, los resultados globales fueron similares [HR para el sistema operativo fue de 0,99 [0,83-1,18],
p = 0,88
(
p = 0,62
, I
2 = 0%), HR para la SLP fue de 0,80 [0,68-0,93],
p = 0,005
(
p = 0,84
, I
2 = 0%), el RR de la ORR fue del 1,82 (1.34- 2,48),
p = 0,0001
, (
p = 0,42
, I
2 = 0%)]. Por lo tanto, el peso de la Herbst
et al
. el juicio no tuvo impacto en los resultados generales.
El efecto adverso más frecuente del tratamiento con vandetanib fue el exantema. efectos secundarios causados por vandetanib, y en particular erupción, parecían ser más frecuente en dosis más altas. El meta-análisis llevado a cabo por Rosen
et al
. mostró que los pacientes que recibieron vandetanib 300 mg tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar todos los grados de erupción cutánea en comparación con los controles, con un riesgo relativo de 2,43 (IC del 95%, 1,37-4,29;
p = 0,002
) [ ,,,0],18]. Nuestra meta-análisis mostró que vandetanib 100 mg también podría aumentar el riesgo de erupción grade≥3 (RR 5,77 [3,32 a 10,04],
p Hotel & lt; 0,00001). El riesgo de diarrea grade≥3 también aumentó con el tratamiento de todas vandetanib dosificación. Sin embargo, el tratamiento de vandetanib 100 mg no mostró diferencias estadísticamente (RR 1,50 [0,99-2,26],
p
= 0,05). La prolongación del QTc en vandetanib requiere una mayor vigilancia posterior a la comercialización.
Curiosamente, encontramos que la anemia se mitigó en el grupo de combinación. Pero a conclusiones definitivas no se pueden extraer ya sólo 2 ensayos incluidos en este análisis reportaron el efecto secundario de la anemia [14], [15]. La explicación de la incidencia de anemia reducted tratados con vandetanib podría ser que la inhibición de VEGF señalización mejorada eritropoyesis por medio de factor de inducida por hipoxia (hifa), que había sido confirmado en modelos preclínicos [19]. El conocimiento de estos eventos adversos es crítico para los médicos para garantizar el mejor beneficio clínico posible.
OS es el punto final de referencia para la mejoría clínica en pacientes con cáncer. El metanálisis no mostró mejoría en el sistema operativo, pero significativo en la SSP. La rápida aparición de resistencia a vandetanib puede ser responsable de esta discrepancia entre OS y la SSP, y la capacidad de superar la resistencia a fármacos, obviamente, puede cambiar resultado el resultado del paciente y es un importante esfuerzo futuro. La mejora significativa en SLP sugiere que vandetanib tiene actividad en CPNM, y puede haber un subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse de este fármaco que está aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento del cáncer medular de tiroides avanzado. Los análisis de subgrupos definidos por la histología (adenocarcinoma o escamosas), el sexo (masculino o femenino), el estado de humo (fumadores o no fumadores) y la línea de tratamiento (primera o segunda línea de tratamiento) no mostraron diferencias significativas en la SG. Esto indica que hay una necesidad crítica para la identificación de biomarcadores para pacientes susceptibles de beneficiarse de vandetanib.
Hanrahan
et al
. encontraron que, en pacientes con baja VEGF plasmático basal tratados con vandetanib 100 mg /día y docetaxel parecía tener una mayor SSA y SG en comparación con los tratados con docetaxel solo, mientras que los pacientes con alto VEGF inicio del estudio mostraron los resultados del tratamiento similares en ambos grupos, pero no definitivo conclusiones sobre el papel de VEGF como un biomarcador predictivo para el beneficio de vandetanib pueden extraerse de este estudio debido a su limitación [20]. Sin embargo, el valor pronóstico de VEGF en plasma de línea de base debe ser evaluado en los ensayos clínicos futuros.
Además, EGFR y KRAS son los proto-oncogenes más frecuentemente mutado en NSCLC [21]. ITC EGFR focalización se han convertido en importantes opciones terapéuticas para los pacientes con NSCLC avanzado, los pacientes cuyos tumores que albergan una mutación de EGFR clásico o translocación de ALK (cinasa del linfoma anaplásico) pueden beneficiarse sustancialmente de erlotinib o gefitinib [22] - [24]. Whethere o no EGFR y ALK mutaciones pueden predecir el beneficio de vandetanib deben ser investigados. Utilizando el estado de mutación KRAS para la selección del tratamiento con EGFR-TKI sigue siendo controvertido. Un meta-análisis de 22 estudios llevados a cabo por Mao
et al
. identificado la mutación KRAS como un biomarcador predictivo negativo para el tratamiento de EGFR-TKI en pacientes con CPNM [25]. Sin embargo, Guan
et al
. encontrado que a pesar de la mutación KRAS fue un factor de mal pronóstico, pero no es un predictor independiente de la respuesta a EGFR-TKI o quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón [26]. La relación del estado de la mutación KRAS y desde el beneficio del tratamiento con vandetanib Queda por aclarar.
Existen
Varias limitaciones en este meta-análisis. En primer lugar, aunque el sesgo de publicación no se ha encontrado por los gráficos en embudo, el pequeño número de los ensayos limitó el poder del análisis. En segundo lugar, un estudio hemos identificado se informó en una forma de resumen [16], lo que hizo difícil extraer datos completos para el análisis, aunque este estudio era poco probable que cambie los resultados globales debido a su tamaño pequeño de la muestra. Por otra parte, todos los ensayos incluidos en este análisis se utiliza PFS como criterio principal de valoración. El único ensayo, llevado a cabo por de Boer
et al
., Tuvieron una supervivencia independiente de análisis de seguimiento [15].
En conclusión, vandetanib ha mostrado actividad en NSCLC. La identificación de biomarcadores predictivos se justifica en los ensayos futuros para seleccionar un subconjunto de pacientes con CPNM avanzado que pueden beneficiarse de vandetanib.
Apoyo a la Información
Prisma Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0067929.s001 gratis (DOC)
PRISMA Diagrama de flujo S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0067929.s002 gratis (DOC)