Extracto
isomerasa
Antecedentes
peptidil-prolil cis-trans NIMA-interactuando 1 (PIN1) juega un papel importante en el desarrollo del cáncer. La relación entre PIN1 -842G /C (rs2233678) polimorfismo y el riesgo de cáncer no fue concluyente de acuerdo con la literatura publicada.
Metodología /Principales conclusiones
Una búsqueda en la literatura, hasta febrero de 2013, se llevó a cabo PubMed, EMBASE y la base de datos nacional de china conocimiento Infraestructura (CNKI). Un total de 10 estudios de casos y de control que incluye 4619 casos y 4661 controles contribuido al análisis cuantitativo. odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación. En general, los individuos con la variante CG (OR = 0,728; IC del 95%: 0.585,0.906; P
heterogeneidad & lt; 0,01) y CG /CC (OR = 0,731; IC del 95%: 0.602,0.888; P
heterogeneidad & lt ; 0,01) genotipos se asociaron con un riesgo reducido de cáncer de manera significativa en comparación con aquellos con el genotipo GG salvaje. El análisis de subgrupos reveló que la variante CG (OR = 0,635; IC del 95%: 0.548,0.735; P
heterogeneidad = 0,240) y el GC /CC (OR = 0,645; IC del 95%: 0.559,0.744, Pheterogeneity = 0,258 genotipos) todavía mostraron un riesgo reducido de cáncer en los asiáticos; mientras que ninguna asociación significativa se observó en los caucásicos (CG vs.GG: OR = 0,926, IC del 95%: 0.572,1.499, P
heterogeneidad & lt; 0,01; GC /CC vs GG: OR = 0,892; IC del 95%: 0,589 , 1.353; P
heterogeneidad & lt; 0,01). Además, el análisis de sensibilidad confirmó la estabilidad de los resultados. gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger no revelaron ningún sesgo de publicación.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que el polimorfismo PIN1 -842G /C se asocia con una reducción significativa del riesgo de cáncer, especialmente en las poblaciones asiáticas
Visto:. Xu HR, Xu ZF, Sun YL, Han JJ, Li ZJ (2013) El -842G /C polimorfismos de PIN1 contribuye al cáncer de Riesgo: Un meta-análisis de 10 Case- Los estudios de control. PLoS ONE 8 (8): e71516. doi: 10.1371 /journal.pone.0071516
Editor: Qing Yi-Wei, la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: April 9, 2013; Aceptado: 30 de junio de 2013; Publicado: 27 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo con el apoyo de la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Shandong, china (2011HW069). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
fosforilación-Pro dirigido es un mecanismo de señalización crítico en diversos procesos celulares, incluyendo la transcripción, procesamiento del ARN, la progresión del ciclo celular, la proliferación y la diferenciación celular [1] - [3]. Se ha demostrado que la desregulación de este mecanismo puede llevar a la transformación celular y tumorigénesis [3], [4]. Peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interactuando 1 (PIN1), que pertenece a la familia conservada evolutivamente peptidil-prolil isomerasa (PPIasa), es una proteína kDa 18 que contiene un dominio catalítico carboxi-terminal y un proteico amino-terminal WW proteína de dominio de interacción que puede cambiar la conformación de fosfoproteínas de reconocer y unirse a motivos específicos fosfo-Ser /Thr-Pro [4], [5]. Se ha demostrado que PIN1 se asocia con diferentes vías de señalización, tales como la progresión del ciclo celular, la proliferación celular, así como la transformación neoplásica [6], [7]. Estudios anteriores han demostrado que PIN1 se sobreexpresa en una variedad de cánceres humanos [8], [9]. Además, sus niveles de expresión paralelas las propiedades malignas en varios tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata y carcinoma de células escamosas oral de [10] - [13]. Estos hallazgos sugieren que PIN1 puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer.
El gen que codifica la proteína PIN1 está asignada a 19p13.2 cromosoma. Varios estudios han investigado la relación entre los polimorfismos de nucleótido único (SNP, -842G /C, rs2233678) en la región promotora PIN1 y el riesgo de cáncer, como el cáncer de mama [14], [15], cáncer de pulmón [16], de esófago carcinoma [17], carcinoma hepatocelular [18], carcinoma nasofaríngeo [19], carcinoma de células escamosas de laringe [20], y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello [21]. Sin embargo, estos estudios arrojaron diferente o incluso resultados controvertidos
Para confirmar la asociación entre -842 (G & gt; C). Polimorfismos del gen de la aguja 1 y el riesgo de cáncer, se realizó este meta-análisis, poniendo en común todos los estudios elegibles para calcular la estimación del riesgo total de cáncer y evaluar la influencia de los tipos de cáncer y la etnicidad.
Métodos
identificación de Estudios
Una búsqueda bibliográfica se realizó utilizando PubMed, EMBASE y china Nacional conocimiento de la infraestructura (CNKI) la base de datos hasta febrero de 2013. no hubo restricciones de origen o de idiomas. Los términos de búsqueda incluyen: "PIN1" o "rs2233678" en combinación con "polimorfismo" o "variante" y "cáncer" o "neoplasma" o "malignidad". Las listas de referencias de cada estudio comparativo y revisiones anteriores que fueron examinados manualmente para identificar los estudios pertinentes adicionales
Los criterios de inclusión y exclusión
Los estudios fueron seleccionados de acuerdo a los siguientes criterios de inclusión:. (1) caso- estudios de control; (2) investigar la asociación entre rs2233678 PIN1 (G & gt; C) polimorfismo y el cáncer de riesgos; (3) los cánceres diagnosticados por histopatología; (4) proporcionar frecuencias genotípicas detalle. Se excluyeron los estudios sin frecuencias genotípicas detalle. Los títulos y resúmenes de los resultados de búsqueda se rastrearon y artículos completos fueron evaluados para confirmar su elegibilidad. Dos revisores (XH y XZ) seleccionaron de forma independiente los estudios elegibles. El desacuerdo entre los dos revisores se resolvió mediante discusión con un tercer revisor (LZ).
Datos de extracción
Los siguientes datos se recogieron por dos revisores (XH y XZ) de forma independiente mediante un diseñados con un propósito formulario: nombre del primer autor, el tiempo de publicación, país en el que se realizó el estudio, métodos de genotipado, el origen étnico, los tipos de cáncer, fuente de control, número de casos y controles, la frecuencia del genotipo en los casos y controles. Diferentes descensos etnicidad se clasificaron como Asia y el Cáucaso. Los tipos de cáncer se clasificaron como cáncer de mama, cáncer escamosas (carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y carcinoma de células escamosas de la laringe), y otros tipos de cáncer (carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de esófago, cáncer de pulmón y carcinoma hepatocelular). Los estudios elegibles se definen como (HB) y basado en la población (PB) de acuerdo con la fuente de control.
La calidad metodológica de evaluación
La calidad de los estudios elegibles se evaluó por tres revisores (basado en el hospital XH, XZ y LZ) de forma independiente al anotar acuerdo con una "escala de evaluación de la calidad metodológica" (
ver Tabla S2: escala para la evaluación de la calidad metodológica
), que fue modificada forman un metanálisis anterior [22]. En la escala, se evaluaron 6 elementos, a saber, la representatividad de los casos, la fuente de los controles, determinación de cáncer relevante, tamaño de la muestra, el control de calidad de los métodos de genotipado, y el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). Las puntuaciones de calidad variaron de 0 a 10 y una puntuación alta indicaron una buena calidad del estudio. Tres revisores resolvieron los desacuerdos mediante discusión
El análisis estadístico
La fuerza de asociación entre -842G & gt;. C (rs2233678) polimorfismo y el cáncer de riesgos se midió mediante odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% ( 95% CI). Las estimaciones de RUP reunidas se consiguen mediante el cálculo de una media ponderada de O de cada estudio. Un IC del 95% se utilizó para la prueba de significación estadística y un IC del 95%, sin 1 de O indica un riesgo aumentado o reducido de manera significativa el cáncer. Los OR agrupados se calcularon para la comparación homocigoto (CC frente GG), la comparación heterocigoto (CG frente GG), dominante (GC /CC frente GG) y recesivo (CC versus un GC /GG) modelos, asumiendo efectos dominantes y recesivos de la variante G alelo, respectivamente. Los análisis de subgrupos se realizaron de acuerdo a los tipos (i) el cáncer, (ii) los grupos étnicos, y (iii) fuente de control, para examinar el impacto de estos factores sobre la asociación. Para probar la solidez de la asociación y caracterizar las posibles fuentes de heterogeneidad estadística, el análisis de sensibilidad se llevó a cabo mediante la exclusión de los estudios de uno en uno y analizar el tamaño de la homogeneidad y efecto para todos los estudios de descanso.
Chi-cuadrado se utilizó la prueba Q basada comprobar la heterogeneidad estadística entre los estudios y la heterogeneidad se consideró significativa cuando p & lt; 0,10 [23]. El modelo de efectos fijos (basado en el método de Mantel-Haenszel) y el modelo de efectos aleatorios (basado en el método de DerSimonian-Laird) se utiliza para agrupar los datos de los diferentes estudios. El modelo de efectos fijos se utiliza cuando no hubo heterogeneidad significativa; de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios [24]. La variación entre los estudios se utilizó (τ
2) para cuantificar el grado de heterogeneidad entre los estudios y el porcentaje de τ
2 se utilizó para describir el grado de heterogeneidad explicó [25]. El sesgo de publicación se evaluó mediante Begg y Mazumdar ajustado rank test de correlación y la prueba de Egger asimetría de regresión [26], [27].
HWE (Hardy-Weinberg) se puso a prueba por X
2 la prueba de Pearson ( P & lt; 0,05 mediante desvió de HWE). Todos los análisis se realizaron utilizando Stata versión 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Resultados de la búsqueda y las características de los estudios incluidos en el meta-análisis
El flujo diagrama de identificación del estudio se muestra en la Figura 1. fueron identificados durante la búsqueda inicial Un total de 90 citas. Después de la criba primaria de títulos y los resúmenes, se identificaron 10 documentos. Después de una evaluación detallada, se excluyeron dos estudios por no presentar las frecuencias genotípicas. En el estudio reportado por Naidu R y colegas [15], los participantes fueron reclutados de tres poblaciones diferentes (malaya, china, y la india), y las frecuencias genotípicas se presentaron por separado, por lo tanto cada uno de ellos se consideró como un estudio separado en este meta -análisis. En el último, 10 estudios de casos y controles [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], incluidos los 4619 casos de cáncer y 4661 controles, la evaluación de la asociación entre -842 (G & gt; C) polimorfismo de la aguja 1 y el riesgo de cáncer, publicados entre 2007 y 2013, fueron incluidos en el meta-análisis (datos de línea de base y otros detalles se muestran en la Tabla 1). De ellos, se llevaron a cabo siete estudios en Asia [15], [16], [17], [19], [20], dos en Estados Unidos de América [14], [21], y el restante uno en Europa [18 ]. Los casos de cáncer fueron diagnosticados histológicamente o patológicamente en todos los estudios. longitud de los fragmentos de restricción polimórficos-reacción (PCR-RFLP) de ensayo cadena de la polimerasa se utilizó para el genotipado en 9 estudios [14], [15], [16], [17], [19], [20], [21]. Sin embargo, el método para la determinación del genotipo no se describió en un estudio [18]. Muestra de sangre se utilizó para el genotipado en todos los estudios. distribución de los genotipos de los controles en todos los estudios fue consistente con HWE, a excepción de Segat L's estudio [18] sobre el carcinoma hepatocelular (P = 0,07).
En el estudio reportado por Naidu R [15], tres poblaciones diferentes ( malaya, china, india y) se incluyeron, y cada uno de ellos se consideró como un estudio separado en este meta-análisis.
los resultados del metanálisis
Hemos observado una reducción significativa del riesgo de susceptibilidad al cáncer en comparación heterocigoto (CG vs GG: OR = 0,728; IC del 95%: 0.585,0.906; P
heterogeneidad & lt; 0,01, Figura 2) y el modelo dominante (CC /CG vs GG: O = CI 0.731, 95%: 0,602, 0,888, p
heterogeneidad & lt; 0,01, Figura 3) cuando se combinaron todos los estudios elegibles. La fuerza de asociación entre -842G /C polimorfismos en el riesgo región promotora PIN1 y el cáncer se muestra en la Tabla 2. Como se muestra en la Tabla 2, no hay asociación significativa se encontró en comparación homocigoto (CC vs GG: O CI = 0,737, 95%: 0,513, 1,059; p
heterogeneidad = 0,193) o el modelo recesivo (CC vs GG /CG: (,) o = 0,653 IC, 95%: 0.354, 1.203, p
heterogeneidad = 0,088); sin embargo, una tendencia a la reducción del riesgo se puede extraer
BC:. cáncer de mama; SC: cáncer escamoso; OC: otros tipos de cáncer
BC:. Cáncer de mama; SC: cáncer escamoso; OC:. Otros tipos de cáncer
A continuación, lleva a cabo análisis de subgrupos para investigar el efecto de los tipos de cáncer, etnicidad y la fuente de control. En cuanto a los tipos de cáncer, se encontró un mayor riesgo de cáncer en la comparación heterocigoto (CG vs GG: O IC = 0,720, 95%: 0,573, 0,905, p
heterogeneidad = 0,408) y el modelo dominante (CC /CG vs GG: SI = 0.705 IC, 95%: 0,564, 0,881, p
heterogeneidad = 0,493) para el cáncer de mama. En los análisis de subgrupos de cáncer escamoso, y otros tipos de cáncer, que se encontró ninguna asociación significativa entre -842G /C polimorfismos en la región promotora PIN1 y el riesgo de cáncer. En cuanto a los estudios basados en el hospital, se observó una reducción significativa del riesgo de susceptibilidad al cáncer en comparación homocigoto (CC vs GG: OR = 0,315; IC del 95%: 0,129, 0,769, p
heterogeneidad = 0,925), la comparación heterocigoto (CG vs GG: OR = 0,711, IC del 95%: 0,562, 0,900, p
heterogeneidad = 0,378), el modelo dominante (CC /CG vs GG: O IC = 0,678, 95%: 0,538, 0,853, p
heterogeneidad = IC OR = 0,332, 95%: 0,425) y el modelo recesivo (CC vs GG /CG 0,136, 0,808, p
heterogeneidad = 0,952). Sin embargo, para los estudios basados en el hospital, una asociación significativa entre -842G /C polimorfismos en la región promotora PIN1 y la reducción de los riesgos de cáncer se encuentra sólo en comparación heterocigoto (CG vs GG: O = 0.651 IC, 95%: 0,572, 0,742; P
heterogeneidad = 0,214), el modelo dominante (CC /CG vs GG: OR = 0,671; IC del 95%: 0,592, 0,762, p
heterogeneidad = 0,194). Etnicidad, también, afecta la susceptibilidad al cáncer. En los asiáticos, existía el riesgo de cáncer estadísticamente reducida en la comparación de heterocigoto (CG vs GG: OR = 0,635; IC del 95%: 0,548, 0,735, p
heterogeneidad = 0,240) y el modelo dominante (CC /CG vs GG: O IC = 0,645, 95%: 0,559, 0,744, p
heterogeneidad = 0,258). Resultados para los asiáticos fueron similares a la de comparaciones globales de los estudios elegibles agrupados. En la población blanca, sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en cada comparación. Tomados en conjunto, estos resultados revelaron que -842G /C polimorfismos en la región promotora PIN1 solamente se asoció con un mayor riesgo de cáncer en los asiáticos.
La heterogeneidad entre los estudios
La heterogeneidad entre los estudios en cada comparación se muestra en la Tabla 2. Después de la estratificación, las heterogeneidades disminuido de forma evidente en los subgrupos de cáncer de mama, cáncer epidermoide, la población asiática, población caucásica, controles basados en el hospital, y los controles basados en la población (P
heterogeneidad & gt; 0,1 en la mayoría comparaciones genéticas).
el análisis de sensibilidad
el análisis de sensibilidad se realizó para explorar la influencia de estudio individual de los resultados agrupados mediante la supresión de un único estudio cada vez desde el análisis agrupado. Los resultados mostraron que ningún estudio individual afectado el OR agrupado de manera significativa (datos no mostrados), ya que no se encontró ningún cambio sustancial.
Publicación Bias
El potencial sesgo de publicación de las literaturas se .evaluated por gráfico de embudo y la prueba de Egger. Sin sesgo de publicación visual fue encontrado en el gráfico en embudo (Figura 4). Y la prueba de Egger sugiere que hay un sesgo de publicación se detectó en todos los modelos de comparación (P & gt; 0,05)
Heterocigotos modelo genético para la comparación global:. GC vs GG. No se observó ningún sesgo de publicación entre los estudios que utilizan el valor de Begg P (P = 0,93) y la prueba de Egger (p = 0,73), lo que sugería que no había evidencia de sesgo de publicación.
Discusión
En el presente meta-análisis de 10 estudios de casos y controles, incluyendo 4619 casos de cáncer y 4661 controles, se encontró una asociación significativa entre PIN1 -842G /C polimorfismo y la reducción del riesgo de cáncer bajo el heterocigotos y modelos genéticos dominantes. Bajo el modelo genético homocigótico recesivo y, no hubo una asociación significativa entre PIN1 -842G /C polimorfismo y el riesgo de cáncer. En general, existe una asociación significativa entre -842G /C polimorfismos en la región promotora de la aguja 1 y el riesgo de cáncer. Este hallazgo indica que la variante genética en la región promotora PIN1 puede modificar de manera crucial la susceptibilidad de tipos de cáncer.
Aunque PIN1 no es un oncogén sí mismo, es capaz de potenciar la función de varias vías oncogénicas dependiendo de otros oncogenes [9 ]. Numerosos objetivos de PIN1 a menudo desregulado en el cáncer, tales como p53 [28], [29], p73 [30], la beta-catenina [12], [31], ciclina D [13], [32], [33] , [34], ciclina e [35], RAF1 [36], erbB2 [37], MYC [38], y la interleucina-8 [39]. Lu J et al encontraron que el cambio de G a C puede causar la pérdida del sitio de unión de genes conocidos que pueden regular la expresión PIN1, y de ese modo desregular su proteína diana que conduce al desarrollo del cáncer [19]. Estudios previos han sugerido que la alta expresión de PIN1 se correlaciona con el desarrollo tumoral y mal pronóstico [40], [41].
En el análisis estratificado por el sitio del cáncer, se encontró que -842G /C polimorfismo en la región promotora PIN1 fue estadísticamente relacionado con la reducción de los riesgos de cáncer de mama. Sin embargo, no se observó ninguna asociación significativa entre la variante genética y la susceptibilidad de otros tipos de cáncer. Sin embargo, sólo hay dos estudios [20], [21] investigar la asociación entre el polimorfismo -842G /C y escamosas riesgo de carcinoma de células, y sólo un estudio de investigación de la asociación entre -842G /C polimorfismo y el riesgo de otros tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón cáncer [16], carcinoma de esófago [17], carcinoma hepatocelular [18], carcinoma nasofaríngeo [19]. Así que debemos tratar el resultado con precaución, y se necesitan estudios de casos y controles más originales para evaluar aún más la asociación entre el polimorfismo -842G /C y diferentes tipos de cáncer.
En el análisis de subgrupos de la etnia, nos encontrado una asociación significativa entre -842G /C polimorfismo y la reducción del riesgo de cáncer en los asiáticos, pero no en los caucásicos. También se informó de los diferentes riesgos de cáncer en los asiáticos y los caucásicos en otros meta-análisis [22], [42]. Es posible que diferentes fondos genéticos y los diferentes ambientes en que viven puede dar cuenta de estas diferencias. Como sabemos, las diferentes poblaciones llevan diferentes frecuencias genotípicas y /o alelo de este locus polimorfismo y pueden dar lugar a diversos grados de susceptibilidad al cáncer [43]. Y los diferentes grupos étnicos viven con múltiples estilos de vida y los factores ambientales y por lo tanto producen diversas interacciones entre genes y medio ambiente [44]. Además, también era probable que el tamaño de la muestra relativamente pequeña en los caucásicos puede hacer que el inconspicuidad.
Durante análisis de subgrupos, se encontró que la fuente de control también afectó a la asociación entre -842G /C polimorfismos en el PIN1 región promotora y el riesgo de cáncer. En cuanto a los estudios basados en el hospital, se observó una reducción significativa del riesgo de susceptibilidad al cáncer en el modelo homocigotos, y el modelo recesivo. Sin embargo, para los estudios basados en el hospital, no hay asociación significativa entre -842G /C polimorfismos en la región promotora PIN1 y el riesgo de cáncer se encontró en el modelo homocigotos, y el modelo recesivo. Además, vale la pena señalar que los estudios mayoría (66,7%) de los caucásicos utilizan controles basados en el hospital, mientras que la mayoría (57,1%) estudios de los asiáticos utilizan controles basados en la población. Así las interpretaciones étnicas están disponibles a la inconsistencia en la estratificación fuente de control.
Algunas limitaciones podrían ser incluidos en el meta-análisis. En primer lugar, no la búsqueda de estudios no publicados, por lo únicos estudios publicados se incluyeron en el metanálisis. Por lo tanto, el sesgo de publicación puede haber ocurrido aunque sin sesgo de publicación se indica tanto la visualización del gráfico en embudo y la prueba de Egger. En segundo lugar, el tamaño de la muestra de los estudios incluidos no fue lo suficientemente grande, lo que podría disminuir el poder estadístico para evaluar mejor la asociación entre -842G /C polimorfismo en la región promotora de la aguja 1 y el riesgo de cáncer. En tercer lugar, la mayor parte de los estudios incluidos se habían llevado a cabo en los asiáticos, y algunos caucásicos. Por lo tanto, más muestras deben recogerse en los caucásicos.
En conclusión, este meta-análisis sugiere que el polimorfismo -842G /C en el gen PIN1 se asocia con una reducción significativa del riesgo de cáncer, especialmente en las poblaciones asiáticas. Más estudios bien diseñados que se centran en diferentes grupos étnicos y tipos de cáncer están garantizados en el futuro.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Lista de verificación
PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071516.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
Escala para la evaluación de la calidad metodológica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071516.s002 gratis (DOC)