Extracto
Antecedentes
glicosilasa oxoguanina humana 1 (hOGG1) en la vía de reparación por escisión de base (BER) juega un papel vital en la reparación del ADN. Numerosos estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys y el riesgo de cáncer. Sin embargo, los resultados de estos estudios sobre la asociación siguen siendo contradictorios. Para obtener una estimación más precisa de la asociación, se realizó un metanálisis.
Metodología /Principales conclusiones
Una búsqueda exhaustiva se llevó a cabo para identificar los estudios elegibles de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer . Se utilizó la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la fuerza de la asociación. Se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en general (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,19, IC del 95% = 01/09 a 01/30,
P Hotel & lt; 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16; IC del 95% = 01/08 a 01/26,
P Hotel & lt; 0,001). Por otra parte, en el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, la asociación más fuerte entre hOGG1 significativa Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón se ha encontrado (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,29, IC del 95% = 1,16 a 1,44,
P
& lt; 0,001; Cys /Cys Cys vs /Ser + Ser /Ser: OR = 1,22, 95% CI = 1,12-1,33,
P Hotel & lt; 0,001). No se detectaron los efectos significativos de polimorfismo en hOGG1 Ser326Cys colorrectal, mama, vejiga, próstata, esófago y cáncer gástrico. Además, en el análisis de subgrupos por etnias, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció con el riesgo de cáncer en general en los asiáticos (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,21, IC del 95% = 1,10 a 1,33,
P Hotel & lt; 0,001)
Conclusiones
Este meta-análisis mostró que hOGG1 326Cys alelo podría ser un factor de riesgo bajo de penetración para el cáncer de pulmón
Cita..: Wei B, Zhou Y, Xu Z, Xi B, Cheng H, Ruan J, et al. (2011) El efecto de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo en el riesgo de cáncer: Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 6 (11): e27545. doi: 10.1371 /journal.pone.0027545
Editor: Deodutta Roy, Universidad Internacional de la Florida, Estados Unidos de América
Recibido: 1 de junio de 2011; Aceptado: October 18, 2011; Publicado: 17 Noviembre 2011
Derechos de Autor © 2011 Wei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
daños en el ADN juega un papel vital en la carcinogénesis [1 ], que se produce generalmente a través de diferentes mecanismos como subproducto del metabolismo celular normal o el resultado de la exposición a mutágenos biológicas y ambientales. daño en el ADN, si no se repara, podría conducir a la apoptosis o mutación, que puede causar la inducción de la carcinogénesis [1]. Se sugiere que las especies de oxígeno reactivas (ROS) pueden inducir ambas lesiones de base y roturas de la cadena en el ADN individuales [1]. El 8-hidroxi-2-desoxiguanina (8-OH-dG) es una forma importante de daño en el ADN, que se produce por los radicales libres reactivos.
La presencia de 8-OH-dG en el ADN se piensa que es ser una causa importante de G: C a T: a transversion, porque 8-OH-dG podría dirigir la incorporación de adenina así como citosina frente a la lesión [2]. Por lo tanto, 8-OH-dG es una lesión de ADN altamente mutagénico in vivo [3], [4] a menos que se repara antes de la replicación del ADN. La reparación del ADN de la enzima humana oxoguanina glicosilasa 1 (hOGG1) es una liasa glicosilasa de ADN /AP que ha sido indicado para jugar un papel importante en la prevención de la carcinogénesis mediante la reparación de daño oxidativo al ADN [5]. Específicamente, glicosilasa /AP liasa podría catalizar eficazmente la escisión y eliminación de los aductos de 8-OH-dG. HOGG1 puede jugar un papel vital en el mantenimiento de la integridad del genoma y prevenir el desarrollo del cáncer.
Las variaciones genéticas en el gen hOGG1 se estudian cada vez más para un riesgo elevado de cáncer a causa de los papeles críticos en la estabilización de la integridad del genoma. El gen tiene hOGG1 codón 326 polimorfismo (Ser326Cys, rs1052133), y Cys326 tiene menor capacidad para prevenir la mutagénesis por 8-OH-DG de Ser326 en células humanas in vivo [5]. Hasta ahora, había tantos informes sobre la asociación de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo con el riesgo de diferentes tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama [6] - [18], de próstata [19] - [25], de páncreas [26], [27], la vejiga [28] - [34], la vesícula biliar [35] - [38], gástrico [39] - [49], de colon [50] - [63], de esófago [64] - [68], de pulmón [69] - [ ,,,0],85], cánceres de cuello uterino [86], [87], y así sucesivamente [88] - [101].
un estudio demostró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció con un mayor riesgo de cáncer colorrectal (odds ratio : 2,3; intervalo de confianza del 95%: 1,1 a 5,0), siendo el riesgo mayor en los individuos más jóvenes [60]. Canbay et al [63] encontró que hOGG1 Ser326Cys polimorfismo podría estar asociado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal en una población turca. Sin embargo, otros estudios [53], [54], [59] no mostraron la asociación significativa entre el polimorfismo Ser326Cys y el cáncer colorrectal. Numerosos estudios y enfoques sistemáticos examinaron el papel del polimorfismo Ser326Cys en la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Un meta-análisis mostró que el odds ratio global de homocigotos para el alelo hOGG1 326Cys contra aquellos para el alelo hOGG1 326Ser fue de 1,24 (intervalo de confianza del 95%: 1,01 a 1,53), lo que sugiere que el lugar estaba implicado en la susceptibilidad al cáncer de pulmón [83 ]. Por el contrario, otro metaanálisis informó que no hubo asociación significativa [102]. Algunos estudios [15], [16] indican que el polimorfismo Ser326Cys no se asoció con cáncer de mama. Sin embargo, Sangrajrang et al [11] encontró que las mujeres tailandesas con alelo variante de hOGG1 eran propensos a tener una mayor susceptibilidad al cáncer de mama. Además, Chen et al [24] encontró que hOGG1 Ser326Cys polimorfismo se asoció con el riesgo de cáncer de próstata mientras que Nock et al [22] no encontró la asociación significativa de la población total del estudio.
En general, la los resultados sobre la asociación entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer fueron contradictorios y no concluyentes. Para obtener una estimación más precisa de la asociación, se realizó un meta-análisis.
Materiales y Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
PubMed (1956 al 30 de julio 2011) y Embase (1947 al 30 de julio de 2011) de búsqueda de base de datos se realizó a través siguientes términos de búsqueda: "oxoguanina glicosilasa 1, hOGG1 o OGG1", "polimorfismo o variante", y "el cáncer, neoplasia o tumor". Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda exhaustiva de las referencias de los estudios originales. En el caso de los estudios con los mismos o que se superponen los datos, se seleccionaron los más recientes con el mayor número de sujetos. Los estudios incluidos en este meta-análisis deben cumplir los siguientes criterios: (a) la evaluación de la asociación de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer publicado en idioma Inglés, (b) utilizar un diseño de casos y controles, (c) contiene la frecuencia del genotipo disponibles, y (d) la distribución de los genotipos en los controles fue consistente con equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE).
datos de extracción
Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos y llegaron a un consenso sobre todos los temas. Para cada estudio, se recogieron las siguientes características: apellido del primer autor, año de publicación, país de origen, etnia, número de casos y controles genotipo. Diferentes descensos étnicos se clasificaron como los caucásicos (al menos el 80% de los caucásicos incluido), asiáticos y africanos. Si un estudio no indicó el descendiente étnico o si no fuera posible la separación de los participantes de acuerdo con tales fenotipo, el grupo informó que se denominó "origen étnico mixto". Además, si sólo hay un tipo de cáncer se incluyó en un estudio en el meta-análisis, se combinan en el grupo "cáncer mixto". Para el estudio [49] incluyendo sujetos de diferentes grupos étnicos, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico siempre que sea posible. Debido a que los estudios [19], [31], [56], [87], [103] sólo se proporciona la información de los genotipos como "Cys /Cys + Cys /Ser" y Ser /Ser sin datos para otros genotipos, podríamos Sólo calcular el OR para el modelo genético dominante.
el análisis estadístico
la fuerza de la asociación entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer se midió mediante odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% ( CEI). Lo primero que calcula los riesgos de la Cys /Cys y Ser /genotipos de Cys en el riesgo de cáncer, en comparación con la de tipo salvaje Ser /Ser homocigoto, entonces evaluado los riesgos de "Cys /Cys + Ser /Cys vs. Ser /Ser" y "Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser" en riesgo de cáncer, suponiendo efectos dominantes y recesivos de la variante Cys alelo, respectivamente. El análisis de subgrupos también se llevó a cabo sobre la base de diferentes grupos étnicos, tipos de cáncer, la edad, el sexo y
La heterogeneidad se evaluó con una prueba de chi-cuadrado Q-basado entre los estudios (
P
. & lt; 0,10 se consideró significativo) [104], [105]. Cuando la heterogeneidad estaba presente, se utilizó el modelo de efectos aleatorios para calcular el agrupada OR [106], mientras que se utilizó el modelo de efectos fijos en su ausencia [107]. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados.
Para el grupo de control de cada estudio, se calculó la frecuencia alélica, y las frecuencias genotípicas observadas del polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se evaluaron para Hardy-Weinberg (HWE ) mediante el uso de la prueba de chi-cuadrado de Pearson;
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado significativo. gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para proporcionar un diagnóstico del potencial sesgo de publicación [108]
Todas las pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con STATA (versión 10.0;. Stata Corporation, College Station, TX ) y SPSS para Windows (versión 11.0;. SPSS, Inc., Chicago, IL)
resultados
características del estudio
en la susceptibilidad al cáncer relacionado con hOGG1 Ser326Cys polimorfismo, artículos fueron recuperados en base a los criterios de búsqueda. proceso de selección del estudio se muestra en la Figura 1. Entre ellos, la distribución de los genotipos en los controles no fue consistente con HWE en 13 estudios, que fueron excluidos en el meta-análisis. Se excluyeron 5 estudios adicionales debido a la superposición de los datos. Por último, se incluyeron un total de 91 estudios de casos y controles que implican 31,297 casos de cáncer y 39.033 controles en el meta-análisis. Las características de los estudios incluidos se resumen en la Tabla S1. Hubo 42 estudios de descendientes de raza blanca y 35 estudios de descendientes asiáticos. Los cánceres fueron confirmados histológicamente o patológicamente en la mayoría de los estudios. Hubo 14 estudios de cáncer colorrectal, 19 estudios de cáncer de pulmón, 12 estudios de cáncer de mama, 6 estudios de cáncer de vejiga, 4 estudios de cáncer de próstata, 11 estudios de cáncer gástrico, 5 estudios de cáncer de esófago, 6 estudios de cabeza y cuello cáncer, 2 estudios de cáncer de vesícula biliar, y 2 estudios de todos. Había 57 estudios, en la que se muestran los datos sobre la edad de los casos de cáncer y controles en detalle. Entre ellos, los sujetos de control emparejados por edad se utilizaron en 42 estudios, que se incluyeron en los análisis de subgrupos por edad. 19 estudios, que informaron de forma controlada datos en función del sexo, fueron elegibles para el análisis de subgrupos por sexo. Además, la distribución de los genotipos en los controles fue consistente con HWE en todos los estudios (
P Hotel & gt; 0,05).
La síntesis cuantitativa
El alelo 326Cys se calcularon las frecuencias en los controles de diferentes etnias. La frecuencia del alelo 326Cys era 47.07% (IC del 95% = 43,39 a 50,75%) entre los controles de Asia, que fue significativamente mayor que la de los controles caucásicos (23,62%; IC del 95% = 20,43 a 26,81%,
P
& lt; 0,001;. Figura S1)
Hemos llevado a cabo un meta-análisis del polimorfismo hOGG1 Ser326Cys en general, y en subgrupos en función de los tipos de cáncer y grupos étnicos en virtud de diversos modelos genéticos (Tabla S2). En general, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció significativamente con el riesgo de cáncer (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,19, IC del 95% = 01/09 a 01/30,
P Hotel & lt; 0,001; Cys /Cys Cys vs /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16, 95% IC = 1.8 a 1.26,
P Hotel & lt; 0,001; Tabla S2, Figura S2). En los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció significativamente con el cáncer de pulmón (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,29, IC del 95% = 1,16 a 1,44,
P & lt
; 0,001; Cys /Cys Cys vs /Ser + Ser /Ser: OR = 1,22, IC del 95% = 1,12 a 1,33,
P Hotel & lt; 0,001; Tabla S2, Figura 2), pero no con colorrectal , mama, vejiga, próstata, y cáncer gástrico. Además, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de cabeza y cuello (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,71, IC del 95% = 1,05 a 2,78,
P
= 0,03).
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
En los análisis de subgrupos por etnias, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció con el riesgo de cáncer en general en la población asiática (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,21, 95% CI = 1,10-1,33,
P Hotel & lt; 0,001; Cys /Cys Cys vs /Ser + Ser /Ser: OR = 1,14, IC del 95% = 01.03 a 01.26,
P = 0,004
; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser: OR = 1,12, IC del 95% = 01/05 a 01/19,
P Hotel & lt; 0,001; Tabla S2). En los análisis de subgrupos por edad, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció con el riesgo global de cáncer entre los casos de cáncer (& lt; 60 años) y los casos de cáncer (≥ 60 años), respectivamente (Tabla S3). Además, en el análisis de subgrupos por sexo, se encontró que el polimorfismo Ser326Cys no se asoció con el riesgo global de cáncer entre las mujeres y los hombres, respectivamente (Tabla S3).
-efecto específico de raza hOGG1 Ser326Cys polimorfismo en el riesgo de cáncer
Cuando se analizaron los datos en subgrupos de sujetos estratificados por grupos étnicos, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en general entre los asiáticos (Cys /Cys vs Ser /Ser: OR = 1,21, 95 CI = 1,10-1,33%,
P Hotel & lt; 0,001; Tabla S2). Los resultados de los análisis de regresión logística mostró efectos conjuntos entre los asiáticos y el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys (
P Hotel & lt; 0,01).
Prueba de heterogeneidad
La heterogeneidad fue contado entre cada una de los estudios que utilizaron la prueba Q. En general, la heterogeneidad significativa se encontró (Cys /Cys vs Ser /Ser:
P
heterogeneidad & lt; 0,001; Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
heterogeneidad & lt; 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:
P
heterogeneidad & lt; 0,001; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
heterogeneidad & lt; 0,001). En los análisis estratificados por tipos de cáncer, no hemos encontrado la heterogeneidad significativa para el cáncer de pulmón en dos modelos genéticos (Cys /Cys vs Ser /Ser:
P
heterogeneidad = 0,40; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:
P
heterogeneidad = 0,40)
el análisis de sensibilidad
en el análisis de sensibilidad, la influencia de cada estudio en el combinado. O se examinó repitiendo el meta-análisis, mientras que la omisión de cada estudio, uno a la vez. Este procedimiento confirmó la estabilidad del resultado global (datos no mostrados). Sin embargo, en el subgrupo de grupos étnicos, los análisis de sensibilidad muestran que los valores de p de la prueba Z para la significación estadística del resumen O (Cys /Cys Cys vs /Ser + Ser /Ser) entre los caucásicos es de 0,06 cuando la exclusión de un estudio realizado por Obtulowicz et al.
el sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. La forma de embudo parcelas no reveló ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo. prueba de Egger proporcionó más evidencia estadística de simetría gráfico en embudo (Cys /Cys vs Ser /Ser:
P
= 0,28; Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
= 0,57; Cys /Cys Cys vs /Ser + Ser /Ser:
P
= 0,20; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
= 0,21). Los resultados no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación.
Discusión
El hOGG1, que por lo general está implicada en la reparación del ADN, se ha estudiado ampliamente en su relación con los diferentes tipos de cáncer, como el de mama [6] - [18], de próstata [19] - [25], de páncreas [26], [27], de la vejiga [28] - [34], la vesícula biliar [35] - [38], gástrico [39] - [49], de colon [50] - [63], de esófago [64] - [68], pulmón [69] - [85], el cáncer del cuello del útero [86], [87], y así sucesivamente [88] - [101 ]. conclusiones anteriores de numerosos estudios sobre la asociación entre el polimorfismo y el riesgo de cáncer hOGG1 Ser326Cys siguen siendo divergentes y contradictorios. Los resultados contradictorios son posiblemente debido a un pequeño efecto del polimorfismo Ser326Cys sobre el riesgo de cáncer o el poder estadístico relativamente bajo de los estudios publicados. Por lo tanto, era necesario este metanálisis para proporcionar un enfoque cuantitativo para combinar los diferentes resultados.
El presente meta-análisis, incluyendo 31,297 casos de cáncer y 39.033 controles, exploró la relación entre el polimorfismo Ser326Cys y el riesgo de cáncer en general . En el meta-análisis, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en general. En los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, se detectó además la asociación significativa entre el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys y el riesgo de cáncer de pulmón. Este resultado fue consistente con el estudio anterior [109]. Además, en el análisis de subgrupos por etnias, se encontró que el polimorfismo hOGG1 Ser326Cys se asoció significativamente con el riesgo total de cáncer en la población asiática. Sin embargo, los análisis de sensibilidad sugiere que la asociación significativa entre el polimorfismo Ser326Cys y el riesgo global de cáncer entre los caucásicos carecía de pruebas convincentes.
El hOGG1 codifica una glicosilasa de ADN que se cree que está involucrado en la base de reparación por escisión del ADN dañado por oxidación [ ,,,0],110]. El hOGG1 podría catalizar la escisión del enlace glycosylic entre la base modificada y el resto de azúcar, dejando un sitio abásico apurinic /apyrimidinic en el ADN; el sitio apurinic /apyrimidinic resultante es entonces una incisión, y la reparación se completa por las acciones sucesivas de una fosfodiesterasa, una ADN polimerasa, y un ADN liagse [111] - [113]. Con respecto a las importantes funciones de hOGG1 en la reparación del ADN, es biológicamente plausible que hOGG1 Ser326Cys polimorfismo puede modular el riesgo de cáncer. Esta hipótesis fue confirmada por nuestros datos. Además, debido al tamaño de la muestra relativamente pequeña de cáncer de cabeza y cuello, el resultado sobre el cáncer de cabeza y cuello necesaria una confirmación adicional.
No se encontró que hOGG1 Ser326Cys polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en la población caucásica y otros tipos de cáncer incluyendo cáncer de mama, de próstata, de páncreas, de vejiga, de la vesícula biliar, gástrico, colorrectal, y cáncer de esófago, lo que sugiere la influencia de la variante genética pueden estar enmascarados por la presencia de otros genes causales, que aún no identificados implicados en la carcinogénesis. Además, se encontró que la frecuencia del alelo 326Cys era 47,07% entre los controles de Asia, que fue significativamente mayor que la de los controles caucásicos (23,62%,
P
& lt; 0,001), que también puede afectar a las funciones de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo en el riesgo de cáncer en los asiáticos y los caucásicos.
deberán dirigirse Varias limitaciones del meta-análisis. En primer lugar, los datos limitados restringen nuestra evaluación sobre el potencial de interacción gen-gen. En segundo lugar, no había suficientes datos sobre la población africana en este meta-análisis. En tercer lugar, nuestros resultados se basan en la evaluación sin ajustar. Con el fin de proporcionar una estimación más precisa sobre la base del ajuste de confusión, los estudios bien diseñados están garantizados mediante la adopción de posibles factores de confusión como el alcohol y el tabaquismo en cuenta.
En resumen, este meta-análisis proporciona evidencia de la asociación entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer, apoyando la hipótesis de que hOGG1 Ser326Cys polimorfismo podría ser un marcador bajo penetrante susceptibilidad de cáncer de pulmón. Por otra parte, sofisticada interacción gen-gen debe considerarse en el análisis futuro, lo que llevaría a una mejor comprensión y completa de la asociación entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Las frecuencias de los alelos variantes entre los controles estratificados por grupos étnicos. El "○" y "*" representan valores atípicos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s001 gratis (TIF)
figura S2. Parcela en Bosque de riesgo general de cáncer asociado a hOGG1 Ser326Cys polimorfismo (por Cys /Cys vs Ser /Ser). Las plazas y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%
doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s002 gratis (TIF)
Tabla S1.
Características de los estudios incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s003 gratis (DOC) sobre Table S2.
estratificado análisis del polimorfismo hOGG1 Ser326Cys sobre el riesgo de cáncer de
doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s004 gratis (DOC) sobre Table S3.
análisis estratificado del polimorfismo hOGG1 Ser326Cys en el riesgo de cáncer por edad y sexo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s005 gratis (DOC)