Extracto
Antecedentes
mutación BRAF se ha investigado como un factor pronóstico en el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) sometidos a anticuerpos monoclonales anti-EGFR (MOAB), pero los resultados actuales son todavía concluyentes. El objetivo de este meta-análisis fue evaluar la relación entre el estado de la mutación BRAF y el pronóstico de los pacientes con CCRm tratada con MOAB.
Métodos
Los estudios elegibles se identificaron mediante búsquedas en forma sistemática Pubmed, Cochrane biblioteca, web of Knowledge, y Ovidio. el riesgo relativo (RR) para la tasa de respuesta global (ORR), cocientes de riesgo (CR) para la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se extrajeron o calculado. análisis de subgrupos especificados se llevaron a cabo en el gen KRAS de tipo salvaje y en diferentes tipos de estudio. La fuente de variación entre ensayos fue explorado por los análisis de sensibilidad. Evaluación de la calidad se realizó según los criterios de la Hayden.
Resultados
Un total de veintiún ensayos con 5229 pacientes fueron identificados para el meta-análisis. 343 pacientes muestran mutaciones de BRAF de 4616 (7,4%) pacientes con BRAF conocida. Los pacientes con BRAF de tipo salvaje (WT) mostraron una disminución de los riesgos de progresión y muerte con una mejoría en la SSP (HR 0,38, 95% intervalo de confianza 0,29-0,51) y un sistema operativo mejorado (HR 0,35 [0,29-0,42]), en comparación con el mutante BRAF . En la población de KRAS WT, había aún mayor beneficio SLP (HR 0,29 [0.19,0.43]) y la mayor ventaja en la SG (HR 0,26 [0.20,0.35]) en BRAF WT. Se observó un beneficio de respuesta para BRAF WT (RR 0,31 [0.18,0.53]) en pacientes KRAS WT, pero no se ha observado en pacientes no seleccionados (RR 0,76 [0,43-1,33]). Los resultados fueron consistentes en el análisis de subgrupos de los diferentes tipos de estudio. La heterogeneidad entre los ensayos se redujo en el subgrupo y explicada por el análisis de sensibilidad. No se detectaron sesgo de publicación de la ORR, SLP y la SG.
Conclusiones
Los resultados indican que BRAF mutante es un biomarcador predictivo de mal pronóstico en pacientes con CCRm someterse a la terapia anti-EGFR MoAb, especialmente en pacientes KRAS WT. se requieren grandes ensayos prospectivos adicionales para confirmar el papel predictivo de BRAF
Visto:. Yuan Z-X, Wang X-Y, Qin Q-Y, Chen D-F, Zhong Q-H, Wang L, et al. (2013) El Papel pronóstico de
BRAF
La mutación en el cáncer colorrectal metastásico Recibir Anti-
EGFR
Anticuerpos monoclonales: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (6): e65995. doi: 10.1371 /journal.pone.0065995
Editor: Todd W. Miller, Dartmouth, Estados Unidos de América
Recibido: Marzo 4, 2013; Aceptado: April 29, 2013; Publicado: 11 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Yuan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de china (SNCF) (concesión no 81072042, URL:. http://www.gov.cn/banshi/qy/rlzy/2005-09/03/content_29011.htm) y apoyado por china Ministerio "doctor estación" Fundación de Educación de (concesión no 20120171110096, URL:. http://www.moe.edu.cn/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es el tercer tumor maligno humano común y sobre todo es una causa importante de mortalidad por cáncer en el mundo occidental [1]. Los tumores metastásicos representan el 40% y el 50% de los pacientes con diagnóstico reciente [2]. El pronóstico del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) sigue siendo pobre. La introducción del objetivo Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) Anticuerpos monoclonales (AcMo), a saber, cetuximab y panitumumab, ha mejorado claramente la tasa de respuesta general (ORR), supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). EGFR es un receptor quinasa transmembrana tirosina, que media en los procesos de proliferación, angiogénesis y la invasión de células de cáncer [3]. Sin embargo, sólo 10% -20% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico puede lograr beneficios de MoAbs anti-EGFR [4]. Se ha informado de la expresión de EGFR que no se correlacionó con la eficacia clínica [5]. El beneficio de agentes dirigidos pueden atribuir a la inhibición de las vías de señalización corriente abajo, principalmente RAS-RAF-MAPK y P3IK-PTEN-AKT [6]. evidencias crecientes muestran que mutaciones de KRAS en los codones 12 y 13 en CCRm son biomarcadores predictivos de resistencia a MoAbs anti-EGFR [7]. Pero las mutaciones KRAS representan sólo el 35% al 45% de los pacientes que no responden [8]
Recientemente, la mutación BRAF (& gt; 95% de las mutaciones puntuales del gen BRAF V600E BRAF occure en [9]). Se introduce a asociarse con resistencia a agentes dirigidos [10]. proteína BRAF, una serina-treonina quinasa, es el principal aguas abajo molecular del gen KRAS [11]. Un meta-análisis de Bokemeyer C, et al, en 2012 [12] basa en dos ECA (del OPUS y ensayos cristal) informó que en KRAS de tipo salvaje (WT) de los pacientes, la adición de cetuximab a la quimioterapia era beneficioso para los pacientes BRAF WT, pero no para BRAF pacientes mutantes. Otra revisión sistemática por Mao C, et al, en 2011 [13] encontró un beneficio de respuesta para BRAF WT en pacientes KRAS WT, pero no encontró beneficio de respuesta para BRAF WT en pacientes no seleccionados. Y no hay ningún metanálisis para las comparaciones directas de SLP y la SG entre mutante BRAF y BRAF WT en pacientes con CCRm usando AcMo anti-EGFR.
A continuación se intentó proporcionar un análisis exhaustivo e imparcial agrupada incluyendo la ORR (riesgo ratio [RR] en pacientes con mutante BRAF frente (vs) estos con WT BRAF) para la respuesta, SLP y la SG (cocientes de riesgos instantáneos [HR] en pacientes con WT vs BRAF mutante BRAF) para la progresión y la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico recibir anti EGFR MoAbs terapias.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda de
Se realizaron búsquedas en PubMed, web of Knowledge, la biblioteca Cochrane, y OVID sin limitación idioma. La última actualización de la búsqueda fue el 31 de enero de 2013. La estrategia de búsqueda incluyó principalmente de tres partes: (1) los términos que sugieren "BRAF": (es decir, "BRAF" o "RAF"). (2) colorrectal: (es decir, "dos puntos", "rectal", "colorrectal", "recto"). (3) "cáncer": (es decir, "cáncer", "carcinoma", "neoplasia", "tumor", "malignan *"). tipos de artículos se limita a ensayos clínicos o ensayos controlados aleatorios (ECA) en humanos. Para asegurar que todos los estudios relacionados matriculados, se realizaron búsquedas manuales en varios años de importantes revistas como ASCO (American Society of Clinical Oncology), ASCRS (Sociedad Americana de Cirujanos de Colon y Recto) y JCO (Journal of Clinical Oncology). Las listas de referencias de los estudios primarios y meta-análisis previo se analizaron las publicaciones adicionales que
La estrategia de búsqueda electrónica en PubMed completa fue de la siguiente manera:. ( "BRAF" o "BRAF *") y ( "* de colon" o "rectal" o "colorrectal" o "recto") y ( "cáncer" o "carcinom *" o "neoplasias del tejido *" o "tumor" o "malignan *" o "CRC"); tipos de artículos se limita a ensayo clínico controlado y aleatorizado
Criterios de inclusión y exclusión
Los ensayos potenciales fueron seleccionados por los siguientes criterios:. (1) pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con cetuximab o panitumumab basan terapia; (2) evalutaing mutaciones BRAF en la mayoría de los pacientes y el número de pacientes con BRAF mutado no fue menos que uno; (3) notificaron uno o más indicadores (incluyendo la ORR, SLP y la SG) para comparar el pronóstico de los pacientes con WT BRAF a estos con BRAF mutante; (4) Los ensayos retrospectivos, estudios prospectivos, o los ensayos controlados aleatorios. Los ensayos que evalúan la progresión con el tiempo hasta la progresión tumoral (TTP), cuando TTP se definió como el tiempo desde la fecha de iniciación de Cetuximab o panitumumab que contiene la terapia a la primera evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad o la muerte, también se incluyeron. Nos exlcuded ensayos sin datos completos, ensayos todavía en progresión, y estos sin artículos a texto completo en línea. Cuando los informes se superponen ni se pueden repetir, que retrived los datos con el seguimiento más largo.
Extracción de datos y definiciones
Los datos fueron extraídos incluyendo el primer autor, año de publicación, características iniciales del paciente, el número de pacientes analizados en el estudio, el número de pacientes con mutación BRAF conocido, el porcentaje de pacientes con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1point estado general, la proporción de la metástasis hepática única, el diseño del estudio, línea de tratamiento, regímenes de quimioterapia, anti- MoAb EGFR utilizados y los criterios de respuesta. Para el resultado clínico, hemos recogido el número de respondedores para el cálculo de los RR y 95% intevals de estimación de la ORR. También se extrajeron los CRI y los intervalos de credibilidad del 95% para SLP y la SG. Si no se proporcionó HR separada, se estimaron recursos humanos y su varianza a partir de curvas de supervivencia publicadas por los métodos descritos anteriormente y modelos [14], [15]. HR ajustados y los intervalos de estimación también se recogieron cuando se informaron.
En general, la respuesta incluye la respuesta completa (RC) y la respuesta parcial (RP), la falta de respuesta consistió en una enfermedad estable (SD) y la progresión de la enfermedad (PD) de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) [16] o la Organización Mundial de la Salud (OMS) criterios [17]. SLP se define como el tiempo desde la fecha de iniciación de la terapia anti-EGFR Los anticuerpos monoclonales de primera evidencia de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, el sistema operativo se define como el tiempo desde la fecha de iniciación de la terapia anti-EGFR Los anticuerpos monoclonales a la muerte de cualquier causa. Se extrajeron los datos de los resultados por separado en población no seleccionada y de la población KRAS WT. Todos los datos anteriores fueron extraídos por dos investigadores independientes. Cuando existían discrepancias, se hicieron discusiones para llegar a un consenso.
Evaluación de la Calidad Estudio
Para evaluar el riesgo de sesgo en el estudio individual, se utilizaron los criterios del Hayden para evaluar la calidad [18] . Esto se basa en seis dominios de los posibles sesgos de estudio que se deben incluir en una revisión de estudios de pronóstico: la participación del estudio, la deserción del estudio, la medición de los factores pronósticos, la medición de las variables de confusión, mesurement de los resultados y métodos de análisis. El criterio no se ha marcado, pero diseñado una escala de puntuación basado en los criterios de la Hayden con algunas modificaciones en este estudio para cuantificar la evaluación. La puntuación máxima para cada artículo era 2. Estudios de puntuación 10-12 fueron definidos como de alta calidad, mientras que estos 0-9 anotando fueron considerados de baja calidad, tal como anteriormente definida por Maan ZN, et al. [19] (Tabla S1).
Análisis estadístico
Hemos descrito las estadísticas de las características basales entre los estudios elegibles. Un riesgo relativo (RR) de la ORR fue calculada por la fórmula (a, b representado por el número de respondedores y no respondedores en mutante BRAF, C, D representado por el número de respondedores y no respondedores en BRAF WT en el mismo brazo) [20 ]. IDH y su varianza se utilizaron directamente si los ensayos proporcionaron. Si no es apropiado para el análisis directo, convertimos un HR y la varianza de acuerdo con métodos reportados anteriores [14], [15]. Cuando no se informa, una PR se estimó indirectamente de otras estadísticas tales como el valor de log rank p o publicados calcula a partir de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de métodos y modelos se ha mencionado anteriormente [14], [15], [21]. Un RR & lt; 1 para la respuesta (mutación BRAF vs BRAF WT), y los CR & lt; 1 para SLP y la SG (BRAF WT vs mutación BRAF) revelaron pognosis más pobre de los pacientes con BRAF mutado sobre estos con WT BRAF en los tratamientos anti-EGFR
Entre al juicio heterogeneidad fue evaluada por tanto Q
2 estadística y yo
2 estadística para una mayor fiabilidad. Para Q
2 estadística, la heterogeneidad significativa existía cuando el valor de p era inferior a 0,10 [22]. Porque yo
2 estadística, los valores por encima del 50% se consideraron para sugerir una gran heterogeneidad; valores entre 25% y 50% indicaron heterogeneidad modesta; Los valores por debajo de 25% destinados heterogeneidad baja [23]. Sin embargo, los valores podrían ser en gran medida incierto cuando se combinaron pocos ensayos. Si
2 Estadística y yo
2 Estadística estaban en conflicto, la celebración de la I
2 estadística se adpoted los resultados de Q. Los tamaños del efecto entre los ensayos, los CRI y los RR agrupados a saber, se estimó utilizando el modelo de efectos fijos mediante el método de Mantel-Haenszel cuando existía heterogeneidad significativa (X
2 test: p≥0.10). Un modelo de efectos aleatorios mediante método de DerSimonian y Laird se adoptó cuando había una heterogeneidad observado (X
2 test: p & lt; 0,10) [22], [24]. La fuente de heterogeneidad se exploró mediante análisis de sensibilidad cuando se presentó una gran heterogeneidad. . Todos los valores p reportados fueron de dos caras
El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger (P & lt; 0,05 representado existente sesgo de publicación) y se reflejaron por simetría visual del gráfico en embudo de Begg en el logaritmo natural de RR o CR [ ,,,0],25].
análisis de subgrupos especificados con anterioridad, se llevó a cabo en pacientes con KRAS WT, como el aumento de la evidencia sugiere mutación KRAS ser un factor predictivo de la resistencia a la terapia AcMo contra-EGFR [26]. El análisis de subgrupos también se llevó a cabo de acuerdo a los diferentes tipos de estudios, tales como ensayos prospectivos y retrospectivos ECA, tanto en población no seleccionada y la población KRAS, para explorar si los resultados del meta-análisis de diferentes tipos de estudios siendo consistente. Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados agrupados mediante la supresión de un ensayo cada vez. La fuente de heterogeneidad también se exploró cuando es fuerte heterogeneidad entre los ensayos existió. Todos los análisis estadísticos en el meta-análisis se realizaron con el software STATA, versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU., http://www.stata.com).
Resultados
Selección y características de los estudios
Un total de 318 registros potencialmente relevantes para la recuperación se identificaron en PubMed (n = 55), web of Knowledge (n = 32), la Cochrane Library (n = 14), y OVID ( n = 217). Después de leer los títulos y los resúmenes, se excluyeron 251 registros. Los 67 artículos restantes textos completos Se evaluó la elegibilidad. Se excluyeron 51 estudios que no cumplían los criterios de elegibilidad. Cinco ensayos adicionales fueron identificados por la búsqueda manual en las listas de preferencia de los meta-análisis anterior, las principales reuniones, estudios primarios y principales revistas. Por último, 21 ensayos elegibles fueron incluidos en el meta-análisis (Figura 1)
En cuanto a la línea de quimioterapia, seis ensayos [27] -. Utilizan [32] La terapia anti-EGFR como el AcMo primera línea, ocho ensayos [33] - [40] como la línea ≥second (segunda línea o superior), tres ensayos [41] - [43] como ≥first línea (incluyendo la primera, segunda y más alta en el mismo ensayo), mientras cuatro ensayos [44] - [47] no informaron de la línea de tratamiento. Quince ensayos [27] - [33], [35] - [40], [44], [45] utilizan terapias basadas cetuximab. Un ensayo [43] theapy basado panitumumab utilizado, mientras que cinco ensayos [34], [41], [42], [46], [47] aplicaron cetuximab y panitumumab en el mismo ensayo. Quince ensayos [28], [31], [32], [34] - [42], [44], [45], [47] evaluaron la respuesta según los criterios RECIST, tres ensayos [27], [29], [30] de acuerdo a criterios de la OMS, dos ensayos [33], [43] de acuerdo con los criterios RECIST o de la OMS en el mismo ensayo, mientras que un ensayo [46] no informó los criterios de respuesta. Los 21 ensayos compararon diferentes tipos de regímenes de elegibles. Cuatro ensayos [27] - [30] que participan dos brazos en cada ensayo, un ensayo [32] incluyó tres brazos. La pauta más habitual es el cetuximab más irinotecan (en ensayos once). Para la evaluación de la calidad, diez estudios [27] - [34], [44], [45] estaban dentro de puntuación de alta calidad a partir de 10 a 12, mientras que once estudios [35] - [43], [46], [47] eran dentro de baja calificación de la calidad de 7-9 (Tabla 1)
De estos ensayos incorporaron catorce ensayos [33] -. [37], [39] - [47] fueron ensayos retrospectivos. Cinco ensayos [27] - [30], [32] fueron ECA. Dos ensayos [31], [38] eran ensayos prospectivos (Tabla 2). Se analizaron un total de 5226 pacientes. BRAF estaba disponible entre 4616 pacientes (88,3% del total analizado). 343 pacientes (7,4% de los pacientes con estado conocido BRAF) que aparecen mutaciones de BRAF. El sitio mutado era sobre todo la mutación V600E en el Extron 15 del gen BRAF. Alrededor del 60% de los pacientes incluidos eran hombres y la edad media fue de 61-73 años entre los ensayos. La mayoría de los pacientes tenían un buen estado funcional con la proporción de ECOG /OMS puntuación de 0-1 puntos siendo más del 90%. Cinco ensayos [27], [28], [30] metástasis, [32], [35] informó de limitarse a sólo el hígado y el porcentaje promedio de hígado sólo metástasis fue de 24% (Tabla 2).
Dieciocho ensayos de 21 ensayos informaron el número de respuestas: diez ensayos [28], [32], [35], [38] - [43], [47] informó de respuestas en población no seleccionada, siete ensayos [27] , [30], [33], [34], [36], [37], [45] las respuestas de la población KRAS WT informó, un ensayo [46] informó tanto de la población. Los tres ensayos restantes [29], [31], [44] no informaron el número de respuestas. En cuanto a los CRI y los intervalos de estimación de SLP y la SG en los 21 ensayos, tres ensayos [33], [43], [46] informaron los CRI y los intervalos de estimación en ambos pacientes no seleccionados y los pacientes KRAS WT, mientras que dos ensayos [31], [ ,,,0],32] informó sólo en población no seleccionada. Cuatro ensayos [27], [30], [35], [45] no se convirtieron CRI como queríamos. Cuatro ensayos [29], [34], [36], [37] proporcionan curvas de supervivencia para calcular por separado los CRI y las variaciones de SLP y la SG, para comparar BRAF WT para los pacientes BRAF mutante. Ocho estudios [28], [38] - [43], [47] no tenían suficientes datos sobre los CRI y los intervalos de estimación de SLP y la SG. (Tabla 3).
El metanálisis
Se realizó tres diferentes metanálisis (RR para saber Orr, CRI para la SLP y la SG) en pacientes no seleccionados, sólo los pacientes KRAS WT , y diferentes tipos de estudio. Se observaron mayores beneficios para los pacientes BRAF WT, con una mejoría en la SSP (HR 0,38, IC del 95% [0,29 a 0,51], p & lt; 0,001, Figura 2B), aunque con diferencias entre los ensayos (heterogeneidad p = 0,018, I
2 = 56,5%, efecto aleatorio modelo, la figura 2B), en comparación con los pacientes BRAF mutante. En el análisis de subgrupos de los diferentes tipos de estudios, la variación se redujo a menos del 50% (heterogeneidad p = 0.108, I
2 = 44,7%, efecto aleatorio modelo, la Figura 2B) a través de ensayos retrospectivos. También había suficiente evidencia de un sistema operativo mejorado para los pacientes WT BRAF (HR 0,35, [0,29-0,42], p & lt; 0,001, Figura 2C), sin diferencias significativas entre los ensayos (heterogeneidad p = 0.170, I
2 = 31,1% , modelo de efectos fijos, Figura 2C), en comparación con la mutación BRAF. Pero la diferencia de la ORR (RR 0,76, [0.43,1.33], p = 0,328) no fue significativa cuando se compara BRAF mutante BRAF de tipo salvaje, sin heterogeneidad significativa entre los ensayos (heterogeneidad p = 0,099, I
2 = 36,5 %, al azar modelo de efectos, la figura 2A). Sin sesgo de publicación se encontraron en el análisis combinado de tres por encima de la prueba de Egger (ORR: p = 0,481, PFS: p = 0,185; OS: p = 0,691). gráficos de embudo de Begg de la ORR, la SLP y SG fueron catalogados como figura S1, S2 y la figura Figura S3
(A) RR para la tasa de respuesta global (BRAF mutante BRAF vs WT), el modelo de efectos aleatorios.; (B) de recursos humanos para la supervivencia libre de progresión (BRAF mutante BRAF vs WT), el modelo de efectos aleatorios; (C) de recursos humanos para la supervivencia global (BRAF mutante BRAF vs WT), modelo de efectos fijos.
En el análisis de subgrupos de diferentes tipos de estudios en población no seleccionada, se realizó un metanálisis separado de acuerdo con retrospectiva , ensayos prospectivos y ECA. Y los resultados fueron en su mayoría consistentes con el general findings.There seguían beneficios para los pacientes BRAF WT en la SSP en ensayos retrospectivos de materia (HR 0,35, [0,24 hasta 0,52], p & lt; 0,001, Figura 2B), ensayo prospectivo (HR 0,06; [0,01 a 0,37], p = 0,002, Figura 2B), o RCT (HR 0,48, [0,41-0,57], p & lt; 0,001, Figura 2B); y beneficios para los pacientes BRAF en peso del sistema operativo en los ensayos retrospectivos (HR 0,33, [,25-,44], p & lt; 0,001), sin variación significativa (heterogeneidad p = 0,119, I
2 = 42,9%, el modelo de efectos fijos, la figura 2C ), ensayo prospectivo (HR 0,12, [0,03-0,50], Figura 2C) y ECA (HR 0,37, [0,29 hasta 0,48], p & lt; 0,001, Figura 2C). Todavía no se encontraron evidencias de mejoras para los pacientes BRAF WT en la ORR en ensayos retrospectivos de materia (RR 0,82 [0,34-1,94], p = 0,647), sin variación significativa (p = 0,202 heterogeneidad, I
2 = 27,2%, Figura 2A), ensayo prospectivo (RR 0,62 [0,04-8,44], Figura 2A), o ECA (RR 0,65 [0,25-1,67], p = 0,368, Figura 2A) con heterogeneidad significativa (p = 0,022, I
2 = 81,1%, Figura 2A) (sólo dos ECA fueron incluidos en el meta-análisis, análisis de sensibilidad para explorar el origen de la heterogeneidad entre los estudios se enumeran en la Tabla S2).
a continuación, realizó un meta- análisis de la ORR, SLP y la SG por separado en pacientes KRAS WT. Hubo un beneficio SLP en BRAF WT (HR 0,29, [0,19-0,43], p & lt; 0,001), aunque hubo diferencias considerables entre los ensayos (heterogeneidad p = 0,033, I
2 = 56,2%, modelo de efectos aleatorios, Figura 3B). En el análisis de subgrupos de los ensayos retrospectivos, la heterogeneidad disminuyó a todavía por encima de 50% (p = 0,059, I
2 = 53,0%, la Figura 3B). En el análisis de sensibilidad, hemos tratado de explorar la fuente de heterogeneidad de la calidad del estudio, la edad y el sexo, pero no hemos encontrado la fuente. La heterogeneidad entre los ensayos puede provenir de otros (Tabla S2). También se realizó un análisis de sensibilidad mediante la supresión de un estudio cada vez y los resultados todavía estábamos consistente (resultados no previstos en el estudio), que puso de manifiesto la estabilidad de la conclusion.There fue también evidencia de un beneficio de SG en pacientes BRAF WT (HR 0,26; [0,20 a 0,35], p & lt; 0,001) (BRAF WT vs mutante BRAF) sin ninguna sugerencia de variación entre los ensayos (heterogeneidad p = 0,814, I
2 = 0,0%, el modelo de efectos fijos, Figura 3C), y no había también un beneficio de ORR en pacientes BRAF WT (RR 0,31 [0,18 a 0,53], p & lt; 0,001) (BRAF mutante vs BRAF WT), sin una variación considerable entre los estudios (heterogeneidad p = 0,908, I
2 = 0,0%, fijado efecto modelo, la figura 3A). Sin sesgo de publicación existía en análisis agrupado anteriormente mediante la prueba de Egger (PFS: p = 0,368; OS: p = 0,071; TRG: p = 0,219). (Gráficos de embudo de Begg no se publicaron en el artículo)
(A ) RR para la tasa de respuesta global (BRAF mutante BRAF vs WT), modelo de efectos fijos; (B) de recursos humanos para la supervivencia libre de progresión (BRAF mutante BRAF vs WT), el modelo de efectos aleatorios; (C) de recursos humanos para la supervivencia global (BRAF mutante BRAF vs WT), modelo de efectos fijos.
En el análisis de subgrupos de diferentes tipos de estudios en pacientes con KRAS WT, los resultados de los ensayos retrospectivos y eran ECA en su mayoría similares a los resultados generales. Mejoras significativas en PFS para los pacientes BRAF WT en ambos ensayos retrospectivos (HR 0,26, [0.16-0.41], p & lt; 0,001, Figura 3B) y ECA (HR 0,43, [0,28 a 0,67], p & lt; 0,001, Figura 3B), y mejora de la SG en ambos ensayos retrospectivos (HR 0,25, [0,18 hasta 0,34], p & lt; 0,001, Figura 3C), sin diferencias considerables entre los ensayos (heterogeneidad p = 0,764, I
2 = 0,0%, Figura 3C) y ECA (HR 0,31, [0,17 a 0,56], p & lt; 0,001, se observaron Figura 3C). También hubo ORR beneficios para BRAF WT en los ensayos retrospectivos (RR 0,20 [0,08-0,52], p = 0,001, Figura 3A) sin variación significativa entre los ensayos (heterogeneidad p = 0,988, I
2 = 0,0%, figura 3A), y un beneficio en los ECA (RR 0,38 [0,20-0,73], p = 0,004, Figura 3A).
Discusión
Se realizó el metanálisis de los efectos pronósticos de la lucha contra los anticuerpos monoclonales -EGFR en pacientes con CCRm con BRAF WT o mutante, que se basa en los resultados de 21 ensayos elegibles. La tasa global de la mutación BRAF (7,4%) fue similar a la serie de informes anteriores [48]. Los resultados demostraron que los pacientes con BRAF WT habían disminuido riesgos de progresión (PFS: HR 0,38, p & lt; 0,001) y la muerte (OS: HR 0,35, p & lt; 0,001) que los pacientes con mutante BRAF. Sin embargo, la evidencia de una mayor respuesta en pacientes con BRAF WT no fue suficiente (p = 0,328) en comparación con los pacientes BRAF mutado. En el análisis de subgrupos de diferentes tipos de estudios, todavía hay beneficios para SLP y la SG, pero también no hay suficiente evidencia de un beneficio para los pacientes con respuesta BRAF WT. En pacientes KRAS WT, los resultados mostraron pacientes con BRAF WT no sólo disminuyeron los riesgos de progresión (PFS: HR 0,29, p & lt; 0,001) y la muerte (OS: HR 0,26, p & lt; 0,001), pero también aumento de las respuestas (p & lt; 0,001) más de éstos con BRAF mutante. Los resultados fueron aún consistió en analizar las subgoup de los tipos de estudios diferentes. Las diferencias se redujeron en el análisis de subgrupos y de las conclusiones no cambiaron en el análisis de sensibilidad.
A pesar de que un metanálisis anterior de Mao C, et al [13] demuestra mayor beneficio respuesta de anticuerpos anti-EGFR MoAb en BRAF WT pacientes mayores de BRAF mutante pacientes, porque no compararon otros indicadores como la SLP y la SG. Otro meta-análisis publicado en base a los ensayos del OPUS y el cristal de Bokemeyer C, et al, [12] indica que la adición de cetuximab a la quimioterapia en cáncer colorrectal metastásico es beneficioso para los pacientes BRAF WT, no para pacientes BRAF mutante. Sin embargo, el estudio incluye sólo dos ECA y se lleva a cabo sólo en pacientes KRAS WT. Tampoco se informó comparación directa entre mutante BRAF y BRAF WT sobre los efectos de MoAb. En este meta-análisis, se realizó una comparación directa sobre los efectos de MoAb entre los pacientes con mutante BRAF y WT. En general, nuestros resultados confirman que los pacientes con CCRm con BRAF mutante tratados con MoAb tienen peor pronóstico que estas con BRAF WT, especialmente en la población KRAS WT.
Conocemos las limitaciones de nuestro meta-análisis. En primer lugar, también se incluyeron ensayos retrospectivos, que puede causar sesgo selectivo. En segundo lugar, sólo cuatro ensayos informaron los CRI y varianzas como queríamos. Tuvimos que calcular o convertir los CRI y varianzas para otros ensayos de curvas de supervivencia reportados, lo que puede introducir un sesgo inevitable. En tercer lugar, los efectos del tamaño de los ensayos retrospectivos y prospectived no están ajustados, mientras que los efectos del tamaño de los ECA son ajustadas por las características basales de los pacientes. Dado que los datos de pacientes individuales no estaba disponible, se realizó un metanálisis con base en cálculos ajustados y ajustados, que pueden introducir sesgo de confusión. Por último, los puntos finales primera y segunda se incosistant a través de diferentes pruebas, así que no los definen en esta revisión
.
A pesar de estas limitaciones anteriores, confirmamos la conclusión de que BRAF mutante es un biomarcador predictivo de mal pronóstico en pacientes con CCRm que recibieron terapia anti-EGFR MoAb, especialmente en pacientes con KRAS WT. Por lo tanto, la detección de BRAF WT puede promover la selección de los posibles pacientes con CCRm los cuales se beneficiarán de MoAb anti-EGFR.
Apoyo a la Información
Figura S1. gráfico de embudo
de Begg de la ORR en pacientes BRAF mutante más de éstos con BRAF de tipo salvaje (prueba de Egger: p = 0,481) en pacientes no seleccionados.
doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s001 gratis (TIF )
figura S2. gráfico de embudo
de Begg de SLP en pacientes BRAF mutante más de éstos con BRAF de tipo salvaje (prueba de Egger: p = 0,185) en pacientes no seleccionados.
doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s002 gratis (TIF )
Figura S3. gráfico de embudo
de Begg de la SG en pacientes BRAF mutante más de éstos con BRAF de tipo salvaje (prueba de Egger: p = 0,691) en pacientes no seleccionados.
doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s003 gratis (TIF )
Tabla S1.
Evaluación de la calidad de los estudios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065995.s004 gratis (DOC) sobre Table S2.
análisis de sensibilidad para explorar la heterogeneidad entre los estudios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065995.s005 gratis (DOC)