Extracto
Antecedentes
quimioterapia basada en cisplatino se utiliza con frecuencia para tratar el cáncer gástrico avanzado (GC) . A pesar de que lleva a un aumento de la supervivencia global (SG) cuando se añade a los agentes individuales o dobletes de quimioterapia, toxicidad en general, también se incrementa. El propósito de este estudio meta-análisis fue comparar la eficacia de fchemotherapy con y sin cisplatino en pacientes con GC avanzada.
Métodos
Los ensayos aleatorios que compararon la quimioterapia de primera línea basada en cisplatino con regímenes de cisplatino en el que fue sustituido por otros agentes se identificaron mediante búsquedas electrónicas en PubMed, EMBASE, web of Science, y en el Registro Cochrane central de Ensayos Controlados. El metanálisis se realizó con un modelo de efectos fijos o aleatorios. OS, reportado como un cociente de riesgo (HR) y un intervalo de confianza del 95% (IC), fue la medida de resultado primaria.
Resultados
Catorce ensayos (5 de fase III y fase II 9) , incluyendo 2.981 pacientes, fueron identificados. En general, los regímenes de quimioterapia sin cisplatino mejoraron significativamente OS (HR, 0,79; IC del 95%, 0,68-0,92;
p
= 0,003), la supervivencia libre de progresión (PFS) (HR, 0,77; IC del 95%, 0,66 -0.90;
p
= 0,001), y la tasa de respuesta (RR) (OR, 1,25;
p
= 0,004) en comparación con regímenes que contienen cisplatino. Un análisis de subgrupos según su histología, el sitio del tumor primario y la extensión de la enfermedad no fue posible debido a la falta de datos.
Conclusiones
En comparación con dobletes y tripletes basados en cisplatino, combinaciones en las que cisplatino fue reemplazado por nuevos fármacos mejora de resultados y RR en los ensayos aleatorios para CG avanzado y por lo tanto se debe considerar seriamente en el tratamiento del cáncer metastásico. Una limitación de este meta-análisis es que no podemos identificar un subgrupo de pacientes (de acuerdo con la histología, el sitio del tumor primario o carga de la enfermedad metastásica) que podría obtener un mayor beneficio de la quimioterapia con cisplatino libre de
Cita.: Petrelli F, Zaniboni A, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Sgroi G, et al. (2013) El cisplatino o no en el cáncer gástrico avanzado: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 8 (12): e83022. doi: 10.1371 /journal.pone.0083022
Editor: John Souglakos, Hospital General Universitario de Heraklion y Laboratorio de Biología de Células Tumorales, Escuela de Medicina de la Universidad de Creta, Grecia
Recibido: September 5, 2013; Aceptado: 6 de Noviembre de 2013; Publicado: December 27, 2013
Derechos de Autor © 2013 Petrelli et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La quimioterapia paliativa, que es por lo general 5-fluorouracilo ( 5-FU) en función, es el tratamiento principal para el avanzado (metastásico o irresecable) el cáncer gástrico (CG); se ha demostrado que aumenta la mediana de supervivencia global (OS) de 4,3 a 11 meses, en comparación con el mejor tratamiento de soporte [1]. Dobletes y tripletes combinaciones (5-FU y cisplatino [CDDP] basados) han dado lugar a incrementos más modestos en la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP) y OS (alrededor de 2 y 1,5 meses, respectivamente), pero han aumentado la toxicidad en comparación con solo agentes. La adición de CDDP a la /doblete 5-FU antraciclina resultó en un aumento significativo en la SG en comparación con 5-FU /antraciclina sola (hazard ratio [HR], 0,82; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,73 a 0,92) [1 ]. Recientemente, un meta-datos del paciente análisis individual de 22 ensayos fue realizado por el Global Avanzada /adyuvante de estómago Tumor Colaboración Internacional de Investigación (gástrico) Grupo. Ellos encontraron que la adición de cualquier nuevo agente quimioterapéutico a un régimen de control estándar dio lugar a una ligera mejora en la SG y la supervivencia libre de progresión (SLP) [2]. En particular, un análisis de 2.337 pacientes de 8 ensayos con agentes de platino mostró que estos agentes aumentaron significativamente la SLP (HR, 0,88; IC del 95%, desde 0,81 hasta 0,96), pero no OS (HR, 0,96; IC del 95%, 0,88-1,05) . Resultados similares fueron observados en los ensayos de irinotecan (CPT-11), mientras que los regímenes docetaxel- y basada en antraciclina o bien no mejoró la SLP o SG en comparación con los grupos de control.
Un meta-análisis de tres ensayos aleatorios mostró que el oxaliplatino, un análogo de base de platino de CDDP, se asoció con un mejor OS y reduce las tasas de eventos tromboembólicos neutropenia y cuando se compara con los regímenes de CDDP que contienen [3]. Por otra parte, un meta-análisis actualizado de los ensayos aleatorios basados en CPT-11 encontró que los regímenes que contienen-11-CPT mejoraron significativamente en comparación con los resultados de los brazos de control [4].
Parte de la meta-análisis incluyó comparaciones gástrico de los regímenes de control con aquellos en los que un fármaco se sustituyó por un agente experimental. Se incluyeron nueve ensayos, con nuevos agentes que muestran un HR en general por la muerte de 0,85 en comparación con los agentes estándar. De estos ensayos, sin embargo, sólo uno comparó un régimen a base de CDDP con el mismo régimen que contiene un agente moderna. Este ensayo encontró que el agente moderna no mejoró significativamente la SG o TTP [5].
El estudio REAL 2 [6] demostró la equivalencia de las CDDP y oxaliplatino brazos, así como el potencial de toxicidad vascular CDDP [7]; esto condujo a la formación de la hipótesis de que la sustitución de CDDP por una droga moderna en una combinación de doblete (o triplete) daría lugar a los resultados de eficacia similares y toxicidad reducida. En el REAL-2 estudio, los brazos oxaliplatino (EOF y EOX) se encontró que no sea inferior a los brazos de CDDP (ECF y ECX), con el primero que muestra una tasa más baja de los niveles elevados de creatinina y eventos tromboembólicos (7,6% frente a 15,1 %). Entre los agentes modernos, los taxanos (por ejemplo, docetaxel), la capecitabina fluoropirimidinas orales y S-1 conservan una actividad significativa en pacientes con GC metastásico [8] - [10].
Hemos realizado una sistemática, por tanto, revisión y meta-análisis de aleatorizado de fase II y III ensayos de tratamiento que compara la eficacia de dos y tres drogas regímenes que contienen CDDP (grupos de control) con los mismos regímenes en los que se sustituyeron los agentes modernos de CDDP (grupos experimentales) en pacientes con GC avanzada.
Métodos
criterios
estrategia de búsqueda y selección de los estudios
los ensayos se identificaron mediante la realización de búsquedas electrónicas del Registro Cochrane de Ensayos Controlados, PubMed, web of Science, y EMBASE. Además, las listas de referencias y resúmenes de congresos de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (sin fecha) limitaciones búsquedas manuales. La estrategia de búsqueda incluyó los siguientes términos: "cisplatino" en combinación con "neoplasia del estómago", "cáncer gástrico", "carcinoma gástrico ',' el cáncer gastroesofágico ',' carcinoma gastroesofágico ',' oesophago-cáncer gástrico ', y 'carcinoma oesophago-gástrico "y" metastásico "," avanzado "," inoperable "," recurrente "," etapa IV', 'recaída'. Sólo se consideraron las publicaciones que fueron escritos en Inglés y que los humanos involucrados. Las búsquedas límites temporales fueron desde el inicio al 16 de febrero de 2013. Los resúmenes de las principales conferencias de cáncer se incluyeron si la información se presenta en al menos uno de los criterios de valoración. Se seleccionaron los estudios si eran aleatorios controlados de fase II de ensayos III; si incluían pacientes con diagnóstico histológico, avanzado, recurrente o metástasis de adenocarcinoma del estómago o unión gastroesofágica; y si se comparan (primera línea) quimioterapia con al menos dos o tres agentes, incluyendo CDDP, con quimioterapia que incluye el mismo número de agentes citotóxicos y un agente moderno (por ejemplo, un taxano, CPT-11, fluoropirimidina oral, u oxaliplatino ) en lugar de CDDP.
los ensayos incluidos esofágica o pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal superior se incluyeron si hubiera suficiente información disponible para el subgrupo de pacientes con CG. Se excluyeron los ensayos que incorporan terapias dirigidas, la quimioterapia intraperitoneal o radioterapia.
La selección de estudios, la extracción de datos, y la entrada de datos se realizaron de forma independiente por dos autores (FP y AC). Las diferencias se resolvieron por consenso con un tercer autor (SB)
La siguiente información se extrajo de cada artículo:. 1) información básica que incluye la revista, año de publicación, y los nombres de autor; 2) las características demográficas de los pacientes, incluyendo la edad mediana y la distribución por sexo; 3) la información del estudio, incluyendo el tamaño de la muestra, el diseño del estudio y criterios de valoración; 4) información sobre el tratamiento (incluyendo los regímenes de tratamiento); y 5) los resultados, incluyendo la mediana de SG y la SSP mediana (o PTT).
El análisis estadístico
SG fue la principal medida de resultado, y la SSP (o PTT) y la tasa de respuesta (RR) fueron los criterios de valoración secundarios. CR e IC 95% se estimaron directa o indirectamente a partir de los datos informados. Cuando HR y IC del 95% no se informaron en una publicación, que se calculan a partir de los datos disponibles (otras curvas de Kaplan-Meier o el número de eventos) [11] - [13]. Se evaluó la calidad de las publicaciones incluidas en el análisis de resultado primaria mediante la escala de Jadad.
A efectos fijos o de efectos aleatorios (ponderado con el inverso de la varianza) se utilizaron el método de Mantel-Haenszel (MH) modelo y combinar y sopesar los estudios individuales. La prueba Cochran Q, con un umbral de significación predefinido de 0,1, se utilizó para evaluar la heterogeneidad estadística entre los estudios. El supuesto de homogeneidad se consideró no válido para
p
los valores inferiores a 0,1; en este caso, se informó de las estimaciones de resumen de los modelos de efectos aleatorios. Fuentes de heterogeneidad se determinaron mediante análisis de subgrupos de estratificación basado en las características del estudio, tales como el origen étnico, tipo de estudio (fase II o fase III), y el régimen de quimioterapia (CDDP en comparación con oxaliplatino, CDDP frente no oxaliplatino, CDDP en comparación con CPT-11 y CDDP frente taxanos).
por último, los posibles sesgos de publicación se evaluó mediante gráficos de embudo para el análisis del sistema operativo, que se utilizaron para evaluar la simetría relativa de las estimaciones de los estudios individuales alrededor de la estimación general, sobre la base de Begg y de las pruebas de Egger. Una de dos colas
valor de p inferior a 0,05
sin ajuste por multiplicidad fue considerado estadísticamente significativo. La licencia-un-out procedimiento también se llevó a cabo para el análisis de punto final primario. La "prueba de fallos
N
', que se define como el número de estudios adicionales" negativos "(estudios en los que el efecto de la intervención fue de cero) que se requieren para aumentar la
valor de p para la
meta-análisis de encima de 0,05, se calculó. Un valor de p de dos colas de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los resultados del meta-análisis se informaron como diagramas de bosque clásicos (por sistema operativo y de la SSP o PTT)
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el 5.1 (Review Manager (RevMan) Review Manager versión 5.1; Copenhague:. La Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008) y el software de Análisis Integral de Meta (versión 2.2.064; 27. de julio de, 2011)
resultados
Las búsquedas electrónicas revelaron 2.514 referencias. Después de excluir las publicaciones duplicadas y pruebas irrelevantes, 22 referencias se mantuvo para su posterior evaluación. Por último, 14 publicaciones fueron incluidos en la revisión [5] - [6]; ; 9 de los cuales eran informes de ensayos clínicos en las publicaciones de texto completo y 5 de los cuales eran resúmenes de conferencias (Tabla S1). Cinco de los ensayos incluidos eran de fase III, y 9 eran de fase II. Los 14 ensayos incluyeron al menos 1 brazo de control basado en CDDP. Los brazos experimentales incluyen oxaliplatino en 5 estudios, taxanos en 3, CPT-11 en 3, carboplatino /taxano en 1, S-1 en 1, y 5-FU en 1 como un reemplazo de CDDP. Los brazos de control se basaron CDDP /fluoropirimidina (con uno que incluye también una antraciclina) en 11 de los estudios, CDDP /taxano basado en 2, y CDDP /CPT-11 con sede en 1. Un estudio tenía un diseño de 4 brazos, 1 tenía un diseño de 3 brazos, y 12 tenían un diseño de 2 brazos. Doce ensayos compararon dobletes de quimioterapia, y 2 comparan los tríos de quimioterapia. El número total de pacientes asignados al azar en estos ensayos fue 2.981, con 1.501 recepción de CDDP que contiene la quimioterapia y 1.480 reciben quimioterapia no CDDP que contiene. Un diagrama consorte de la identificación gradual de los estudios elegibles se detalla en la Fig. S1
punto final primario:. OS de prueba
Nueve de los 14 ensayos [5-6]; datos de SO reportados en forma de horas o estos ratios se calculan a partir de los datos publicados. En particular, los datos de los CRI de computación fueron extraídos de las curvas de Kaplan-Meier en tres estudios [17-18], y desde el número de eventos en cada brazo y el
valor de p gratis (una proporción de la asignación al azar de uno a uno ) en un estudio [16]
el uso de un modelo de efectos aleatorios, se encontró que, en general la quimioterapia, CDDP libre mejoró significativamente la SG en comparación con CDDP que contiene la quimioterapia (HR, 0,79;.; IC del 95%, 0.68- 0,92;
p = 0,003
; Fig. S2) con heterogeneidad moderada entre los estudios (I
2 = 50%,
p
= 0,04). Los resultados se mantuvo sin cambios después de la licencia de un procedimiento de salida
Los objetivos secundarios:. PFS y RR
Nueve ensayos [5-6]; HR reportados para la SLP o proporcionaron datos que permitieron la HR y la SSP que se calculen, con tres de estos ensayos que informaron TTP en lugar de la SSP. En general, la quimioterapia CDDP libre mejoró significativamente la SLP en comparación con CDDP que contiene la quimioterapia mediante el modelo de efectos aleatorios (HR, 0,77; IC del 95%, 0,66 a 0,90;
p = 0,001
; Fig. S3), y hay heterogeneidad moderada entre los estudios (I
2 = 48%,
p
= 0,05)
los 14 ensayos [5] - [6].; presentado datos RR, con los resultados combinados utilizando un modelo de efectos fijos que muestra que la quimioterapia CDDP libre mejoró significativamente el RR en comparación con CDDP que contiene la quimioterapia (OR, 1,25; IC del 95%, 1,07-1,45;
p =
0,004; Fig. S4). Hubo baja heterogeneidad entre los ensayos (I
2 = 16%,
p = 0,28
).
Subgrupo análisis
Los ensayos en los países del este y oeste cedí similares GC y los resultados. En comparación con los ensayos de fase III, los ensayos de fase II mostraron mejores RR (OR, 1,46 frente a 1,19), OS (HR, 0,65 frente a 0,93), y la SSP (HR, 0,68 frente a 0,89). Cuando se compararon los agentes sustituidos por CDDP, CPT-11, oxaliplatino, y taxanos produjo RUP similares para el RR (1,26, 1,17 y 1,64, respectivamente), y CPT-11 y oxaliplatino produjo CR similares para OS (0,79 y 0,83, respectivamente) y la SSP (0,71 y 0,89, respectivamente); sólo un ensayo informó taxano SG y SLP; por lo tanto, los análisis formales no eran posibles. Después de la exclusión de los tres ensayos de oxaliplatino, los CRI para la SG y SLP siendo significativas a favor de los ensayos libres de platino experimentales (HR 0,77;
p = 0,001
y HR 0,74;
p =
0,0002). Para el RR, el OR fue de 1,45 (
p
= 0,007).
El sesgo de publicación
Un gráfico en embudo y ambos se llevaron a cabo pruebas de Begg y Egger de evaluar el sesgo de publicación de los estudios seleccionados. Las formas de los gráficos en embudo no mostraron evidencia de asimetría evidente (
p = 0,348
para el sistema operativo; Fig. S5). Los resultados de la prueba de Egger no fueron significativas (
p = 0,083
). Utilizando el método de ajuste y relleno para dar cuenta de los estudios asimétricos en el gráfico en embudo no tuvo ningún efecto sobre la HR para el sistema operativo. La prueba de fallos
N
fue de 33, lo que indica que era necesario para localizar e incluyen 33 estudios 'nulo' para el de dos colas
valor de p
combinado para superar los 0.050.
Discusión
Este meta-análisis es, a lo mejor de nuestro conocimiento, el primero en comparar los regímenes de quimioterapia con y sin CDDP. Los resultados muestran que la sustitución de CDDP con oxaliplatino, CPT-11, o un taxano aumenta significativamente OS y la SSP; también aumenta la RR por 25%. En particular, se han encontrado los regímenes libre de CDDP para reducir los riesgos de la progresión y la muerte en un 23% y 21%, respectivamente. Los resultados fueron idénticos para los ensayos libres de oxaliplatino entre los grupos experimentales. Por lo tanto, este meta-análisis, que analizó cinco ensayos de fase III y nueve ensayos de fase II, todos excepto cinco de los cuales se publicaron como textos completos, afirma la idea de que la incorporación de agentes modernos aparte de CDDP a cualquier régimen de quimioterapia para GC reduce significativamente el riesgo de muerte en comparación con la quimioterapia basada en CDDP. Nuestro análisis comparó cualquier de dos y régimen de tres fármacos que incluía CDDP con cualquier régimen que contiene el mismo número de agentes en la que CDDP fue reemplazado por oxaliplatino, CPT-11, o un taxano. Es el primer análisis de su tipo. En contraste, el gástrico meta-análisis [2] incluye sólo 3 de nuestros 14 ensayos. De los 8 ensayos en el análisis gástrico que incluyeron el tratamiento con CDDP, 4 compara la quimioterapia de combinación basada en CDDP con subóptima 5-FU solo o regímenes de mayor edad (FAM o ELF). Nuestros resultados mostraron que fluoropirimidina /oxaliplatino o CPT-11 combinaciones o un régimen basado en taxano en realidad podrían considerarse tratamiento estándar para pacientes con adenocarcinomas avanzados gastro-esofágico
.
Nuestro metaanálisis ha incluido toda aleatorizado de fase II y III de ensayos, publicados o no, que contiene los fármacos modernos con actividad en GC y ha comparado los regímenes con el mismo número de agentes (por lo menos dobletes o tripletes). Hemos encontrado que los resultados del paciente se mejoraron en general por la sustitución de los agentes modernos tales como oxaliplatino para CDDP y por la adición de CPT-11 a los regímenes establecidos. Un meta-análisis de tres ensayos que compararon CDDP- con regímenes que contienen oxaliplatino mostró que el oxaliplatino mejoró significativamente la SLP (HR, 0,88;
p
= 0,02) y OS (HR, 0,88;
p
= 0,04) [3]. Un meta-análisis de 10 ensayos de CPT-11 en Asia [4] también mostró que la adición de CPT-11 a los regímenes de quimioterapia mejora tanto SLP y la SG, con tasas similares de hematológicos y toxicidades no hematológicas excepto para la fatiga.
la renal y toxicidades gastrointestinales de CDDP y la asociación de este fármaco con toxicidad vasculares que amenazan la vida potenciales (por ejemplo, eventos tromboembólicos venosos [7]), sugiere que su papel actual en el tratamiento de la CG avanzado debe ser reevaluado. GC avanzada es una enfermedad mortal, y el tratamiento con regímenes experimentales aumenta la supervivencia OS en sólo aproximadamente 3 a 4 semanas en comparación con los regímenes estándar [2]
.
Si tenemos en cuenta la alta actividad de los agentes orales (capecitabina y S- 1) y la administración de agentes tales como oxaliplatino, paclitaxel, docetaxel, y irinotecan, cuya duración y posiblemente toxicidades preocupantes podrían reducirse, utilizando regímenes libre de cisplatino para el tratamiento de esta enfermedad podría ser más conveniente y factible para los pacientes de infusión. Además la quimioterapia CDDP libre, posiblemente, podría ser ofrecido tanto a los pacientes con cisplatino en forma y -unfit (por ejemplo, aquellos con función renal deficiente, son de edad avanzada, o tiene el estado funcional o mala hidratación aquellos que no pueden tolerar forzada).
Sin embargo, nuestro análisis tiene algunas limitaciones. En primer lugar, se trata de un meta-análisis de estudios publicados, con CRI para la SG y SLP derivan (o calculado) directamente de las publicaciones o resúmenes. Por lo tanto, los análisis de subgrupos formales, incluyendo el ajuste de los factores basales tales como el sexo, la histología, la localización de la enfermedad primaria, o la extensión de las metástasis, entre los ensayos incluidos no fue posible. Una sensibilidad diferente a los fármacos citotóxicos se ha sugerido recientemente para los subtipos intestinal y proximal de GC [Bittoni et al. en imprenta], pero aún no validado de manera prospectiva. En los ensayos adjuntos en este meta-análisis, ningún análisis era posible de acuerdo con los subtipos histológicos y sitios de enfermedad metastásica, debido a la falta de datos. En los ensayos publicados en segundo texto completo, claras diferencias entre los regímenes no se pudo determinar, aunque se calcularon SG y SLP resultados similares para el oxaliplatino (principalmente el régimen FOLFOX) y CPT-11 (principalmente CPT-11 acoplado con fluoropirimidinas). A excepción de los RR, los resultados no pudieron ser analizados en los ensayos de taxanos debido a la falta de datos. En tercer lugar, dos tercios de los estudios incluidos en el análisis fueron los ensayos de fase II y no se estadístico suficiente para determinar una diferencia de supervivencia o RR utilizado como criterio de valoración primario. En cuarto lugar la inclusión de los ensayos de diferente origen étnico podría haber dado lugar a resultados potencialmente mixtos o incluso mejores. Cinco ensayos incluyeron pacientes de los países de Oriente, y que presentó la mayor mediana de SG entre todos los ensayos incluidos, probablemente debido a que los pacientes asiáticos tienen un mejor pronóstico, y obtienen el mayor beneficio por fluropyrimidines orales (por ejemplo S-1). Tras la exclusión de dos estudios asiáticos en la SG y el análisis de la SSP, los resultados no cambian. Por último, nuestro análisis no evaluó los efectos del tratamiento de acuerdo con HER-2. De hecho, se demostró que la adición de trastuzumab a CDDP más fluoropirimidina dobletes para mejorar la supervivencia en pacientes con HER-2 positivo GC [26]. Por lo que sabemos, ningún ensayo aleatorio publicado ha comparado la quimioterapia con y sin CDDP más trastuzumab. Sin embargo, los datos de la práctica de observación han demostrado que las combinaciones sin CDDP son factibles y tan activo como los regímenes basados en CDDP [27]. Por el momento, de todos modos, la indicación de la etiqueta de trastuzumab necesita la asociación con CDDP y 5-FU de acuerdo con el juicio TOGA registrative.
Nuestros resultados, sugieren por primera vez que la quimioterapia CDDP libre era más eficaz que la quimioterapia basada en CDDP en casi 3.000 pacientes con CG en estadio IV. De acuerdo con nuestros datos, sin embargo, no podemos identificar un subgrupo de pacientes en los que se recomienda la quimioterapia basada en oxaliplatino. Esto aparece como la principal debilidad de este meta-análisis.
Un reciente ensayo de fase III aleatorio que compara oxaliplatino y capecitabina con la observación como un tratamiento adyuvante después de la cirugía curativa D2 de GC [28] mostró que un doblete basada en oxaliplatino aumento de la SLP (HR, 0,56), mientras que el docetaxel de segunda línea o CPT-11, a raíz de las combinaciones de sales de fluoropirimidina y platino, tuvo beneficios del sistema operativo. Estas observaciones, además de los resultados de este meta-análisis, confirman que CDDP puede no ser necesario en GC, al menos en HER-2 negativo entorno, donde no se indica trastuzumab.
En conclusión, hemos encontrado esa combinación de quimioterapia CDDP libre, que contiene nuevos agentes citotóxicos activos en lugar de CDDP, mejora significativamente la SG, SLP, y RR en comparación con la quimioterapia de combinación basada en CDDP como tratamiento de primera línea de GC metastásico.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Selección de publicaciones incluidas en el Fondo Común de análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s001 gratis (TIF)
figura S2.
Meta-análisis de la supervivencia global
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s002 gratis (TIF)
Figura S3.
Meta-análisis de la supervivencia libre de progresión
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s003 gratis (TIF)
figura S4.
Meta-análisis de la tasa Reponse
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s004 gratis (TIF)
Figura S5.
gráfico en embudo para el sesgo de publicación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s005 gratis (TIF)
Tabla S1.
Características de los ensayos incluidos
doi: 10.1371. /journal.pone.0083022.s006 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s007 gratis (DOC)