Extracto
estudios de asociación
genoma completo han identificado una variación de la susceptibilidad
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rs4072037 para el cáncer gástrico en población china. Los estudios de casos y controles posteriores han informado esta asociación en otras poblaciones. Sin embargo, los resultados siguen siendo controvertido y ambiguo. El objetivo de este estudio es proporcionar una cuantificación precisa de la asociación entre el
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variante rs4072037 y el riesgo de cáncer. Se realizó el análisis agrupado de los estudios diseñados 10 casos y controles incluidos 4.220 casos y 6.384 controles. Se calcularon los odds ratios (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para evaluar la fuerza de asociación en estudios de conjunto y en el análisis de subgrupos estratificados según su origen étnico y el cáncer de tipos. Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante el Administrador de 5.0 y el software Stata 12.0. En general, el
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polimorfismo rs4072037 se asoció con el riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos (G vs A: OR = 0,71, IC del 95%: 0,63 a 0,80,
p Hotel & lt; 0,01; GA vs AA: OR = 0,61, IC del 95%: desde 0,55 hasta 0,67,
p Hotel & lt; 0,01; GG vs AA: O IC = 0,58, 95%: desde 0,47 hasta 0,71,
p
& lt; 0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, IC del 95%: 0,55-0,60,
p Hotel & lt; 0,01; GG AG vs + AA: OR = 0,70; IC del 95%: 0,58-0,85 ,
p Hotel & lt; 0,01). Además, el análisis de subgrupos basado en el origen étnico sugirió
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polimorfismo rs4072037 habían mostrado un riesgo reducido de cáncer sutilmente entre la población asiática, y el análisis estratificado por tipos de cáncer riesgo significativamente menor de cáncer gástrico en todos los modelos genéticos. En conclusión,
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polimorfismo rs4072037 puede utilizarse como biomarcador potencial para la susceptibilidad al cáncer en particular para el cáncer gástrico y de población asiática
Visto:. Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X, X Zhao (2014) El efecto de
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rs4072037 polimorfismo funcional en la susceptibilidad al cáncer: La evidencia de los estudios publicados. PLoS ONE 9 (4): e95651. doi: 10.1371 /journal.pone.0095651
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 26 Diciembre, 2013; Aceptado: March 10, 2014; Publicado: 22 de abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Duan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyada por la República Popular de China Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No.81202278). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es la principal causa de muerte en los países económicamente desarrollados y la segunda causa principal de muerte en los países en desarrollo. La carga global del cáncer sigue aumentando en gran medida debido al envejecimiento y el crecimiento de la población mundial paralelos a la creciente adopción de comportamientos que causan cáncer [1]. Sobre la base de las estimaciones GLOBOCAN 2008, se estima que aproximadamente 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer que se ha producido en 2008 [2]. se genera un cáncer debido a la compleja interacción de factores de riesgo genéticos y ambientales, predisposición genética ha sido considerado como un factor de influencia combinada [3], la herencia de la mayoría de los cánceres es poligénica [4].
En el pasado décadas, un gran número de estudios de asociación se llevaron a cabo en diferentes tipos de cáncer, pero se han identificado sólo unos pocos baja penetrancia loci susceptibles convincentes hasta ahora [5]. Recientemente, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) juegan un papel importante en la identificación de candidatos potenciales para los polimorfismos de nucleótido único (SNP). En 2010, Abnet et al. [6] llevó a cabo un GWAS en adenocarcinoma de cardias gástrico (ACG) y se identificó una diferencia estadísticamente significativa SNP rs4072037 en mucin1 de (
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) gen, que se encuentra en 1q22 es un sinónimo de SNP en el segundo exón de
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, señalando intrincada papel de
Hoteles en MUC1 tumor maligno.
El
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gen, codifica la glicoproteína de superficie celular con un complejo dominio citoplásmico se cree que participan en la transducción de señales [7], que se asocia con la atenuación de los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como los cánceres epiteliales y con la supervivencia pobre [8], [9]. Sin embargo, aún se desconoce si este locus está asociado con un mayor riesgo de todos los tipos de cáncer. Debido a que la ACG es una enfermedad del sistema digestivo, que puede manifestarse a través de mecanismos moleculares diferentes. Además, el GWAS se llevó a cabo en una población Han chino. Por lo tanto, hemos examinado de forma exhaustiva la literatura y realizó un meta-análisis sobre la base de todos los estudios de casos y controles publicados elegibles para evaluar la asociación entre el
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polimorfismo rs4072037 y el cáncer de susceptibilidad.
Materiales y Métodos
identificación y Elegibilidad de los estudios pertinentes
Este meta-análisis se llevó a cabo mediante la búsqueda en PubMed, Elsevier, Springer y la base de datos de la literatura biomédica chino (CBM) de los artículos relevantes publicados en Inglés y chino ( actualizado a diciembre de 2013). La combinación de las palabras clave fueron los siguientes: '
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polimorfismo', '
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586 A /G', 'rs4072037' y 'cáncer de polimorfismo 1q22'. Los estudios elegibles fueron examinados cuidadosamente para determinar si estaba de acuerdo con los criterios de inclusión para el meta-análisis. Los estudios incluidos deben cumplir los siguientes criterios: a) sobre el polimorfismo rs4072037 y el riesgo de cáncer, b) a partir de un estudio diseñado de casos y controles, c) datos publicados suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) y d) el genotipo frecuencias disponibles.
los estudios, en el que el genotipo de los controles para un determinado polimorfismo no se cumplan los supuestos de Hardy-Weinberg (HWE), fueron excluidos del análisis.
Extracción de datos
Dos autores extrajeron los datos de forma independiente y los introducidos en una base de datos personalizada. Para las evaluaciones en conflicto, se llegó a un acuerdo después de una discusión. Para cada estudio elegible, se extrajeron los datos siguientes: en primer lugar del país de origen, el origen étnico, tipo patológico, el diseño del estudio muestra detectar nombre del autor, año de publicación,,, método de genotipo, el número de casos y controles genotipo y HWE de los controles, respectivamente. descensos étnicos se clasificaron como asiático o caucásico. Diseño del estudio se estratificó en los estudios basados en la población basado en el hospital o. Si los datos de frecuencia de genotipo original no estaban disponibles en los estudios pertinentes, una solicitud de datos adicionales se enviará al autor correspondiente.
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron mediante Manager 5.0. Los riesgos de cáncer asociado con el polimorfismo rs4072037 se calcularon directamente de los datos que figuran en los estudios elegibles. RUP y que corresponde a IC del 95% se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el polimorfismo rs4072037 y el riesgo de cáncer. Los OR agrupados se llevan a cabo para la comparación de alelos (G vs A), la comparación de heterocigotos (GA vs AA), la comparación homocigoto (GG vs AA), modelo dominante (AA + GA vs GG), y el modelo recesivo (AA vs GA + GG) , respectivamente. Por otra parte, los análisis se estratificó por el origen étnico (asiáticos y caucásicos), el tipo de cáncer (si sólo hay un tipo de cáncer contenía menos de dos estudios individuales se combinan en el grupo '' otros tipos de cáncer) y la fuente de los controles.
se evaluó la salida de la HWE para el grupo de control en cada estudio mediante la bondad del ajuste de Pearson
χ
2
prueba con 1 grado de libertad.
la heterogeneidad entre los estudios era evaluadas por la prueba de Cochran y Q
me
2
, lo que representa el porcentaje de variación total entre los estudios que se debe a la heterogeneidad. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativa cuando
P Hotel & lt; 0,05 o
Me
2 Hotel & gt; 50%, entonces el OR combinado estimación de cada estudio se calculó mediante el modelo de efectos aleatorios [ ,,,0],10]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos [11]. La importancia de odds ratio general (OR) se determinó por el Z-test. Si hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos, las fuentes de heterogeneidad se exploraron mediante regresión meta en Stata versión 12.0 (http://www.stata.com).
Para evaluar la estabilidad de los resultados, la sensibilidad se llevó a cabo por la omisión de cada estudio a su vez, para evaluar la calidad y la consistencia de los resultados. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos de embudo, test (prueba de correlación de rangos de Begg), y la prueba de Egger (prueba de regresión lineal ponderada) de simetría gráfico en embudo [12]. Estos análisis se realizaron utilizando Stata versión de software 12.0
Las pruebas estadísticas realizadas en el presente estudio se consideraron significativas cuando el correspondiente probabilidad hipótesis nula fue
P Hotel & lt;.. 0.05
Resultados
características de los estudios
sobre la base de los criterios de búsqueda y los criterios de inclusión, con un total de 13 estudios disponibles a partir de 10 artículos
se investigaron MUC1
polimorfismo rs4072037 [13 ] - [21], el proceso de selección de los estudios se muestra en la Figura 1, tal como se resume en la Tabla 1, en la que 3 estudios (dos artículos) [15], [21] genotipo de los controles para un cierto polimorfismo no eran compatibles con HWE, fueron excluidos del análisis. Por lo tanto, se utilizaron un total de 10 estudios que incluyeron a 4.220 casos y 6.384 controles en el meta-análisis. Todos los estudios fueron diseñados de casos y controles, incluyendo 3 tipos de cáncer, en el que 8 estudios sobre el cáncer gástrico, y uno de cada uno sobre el cáncer colorrectal y cáncer de mama. Hubo 8 estudios de descendiente de Asia y 2 del descendiente de raza caucásica. Un ensayo TaqMan clásica se utilizó en 4 de cada 10 estudios. 7 estudios se repitieron al azar una parte de las muestras como el control de calidad, mientras que el genotipado.
Síntesis cuantitativa
Los análisis combinados y la prueba de heterogeneidad se muestran en la Tabla 2 y la Figura 2 . Un riesgo significativamente menor de cáncer se encontró en todos los modelos genéticos, incluyendo el modelo de alelos genética (G vs a: OR = 0,71, IC del 95%: 0,63 a 0,80,
p Hotel & lt; 0,01), modelo genético heterocigóticos (GA vs AA: OR = 0,61; IC del 95%: 0,55 hasta 0,67,
p Hotel & lt; 0,01), modelo genético homocigótico (GG vs AA: O IC = 0,58, 95%: 0,47-0,71,
p Hotel & lt; 0,01), el modelo dominante (AA + AG vs GG: OR = 0,60 IC del 95%: 0,55-0,60,
p Hotel & lt; 0,01), y el modelo recesivo ( GG AG vs + AA: OR = 0,70, IC del 95%: 0,58-0,85,
p Hotel & lt; 0,01)
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y 95. IC%. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio. El diamante representa el OR agrupados y el 95% CI.
Un análisis más detallado de la estratificación por grupo étnico, los resultados mostraron que
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polimorfismo rs4072037 se asoció significativamente con el riesgo de cáncer (tabla 3). En general, los individuos portadores de alelos G tenían un riesgo de cáncer sutilmente reducido entre la población asiática (G vs A: OR = 0,69; IC del 95%: 0,61 a 0,79,
p Hotel & lt; 0,01; GA vs AA: OR = 0,61 , 95% IC: 0,55-0,67,
p Hotel & lt; 0,01; GG vs AA: O IC = 0,56, 95%: 0,43 hasta 0,73,
p Hotel & lt; 0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, IC del 95%: 0,54 a 0,66,
p Hotel & lt; 0,01; GG AG vs + AA: O IC = 0,64, 95%: 0,49 hasta 0,82,
p
& lt; 0,01). En la población caucásica,
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polimorfismo rs4072037 se asoció significativamente con una disminución del riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos excepto el modelo genético recesivo homocigótico y el modelo (G vs A: O IC = 0,76, 95%: 0,64 hasta 0,90,
p Hotel & lt; 0,01; GA vs AA: O IC = 0,61, 95%: 0,46 a 0,80,
p Hotel & lt; 0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% IC: 0,44 hasta 0,75,
p Hotel & lt; 0,01) guía empresas
El análisis de subgrupos también se estratificó por tipos de cáncer, en diferentes tipos de cáncer,
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rs4072037. polimorfismo se asoció significativamente con un menor riesgo de cáncer gástrico en todos los modelos genéticos (G vs a: OR = 0,68 IC del 95%: 0,60 a 0,77,
p Hotel & lt; 0,01; GA vs AA: OR = 0,59 , 95% IC: 0,53-0,66,
p Hotel & lt; 0,01; GG vs AA: O IC = 0,52, 95%: 0,44-0,66,
p Hotel & lt; 0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, IC del 95%: 0,53-0,64,
p Hotel & lt; 0,01; GG AG vs + AA: O IC = 0,65, 95%: 0,52 a 0,80,
p
& lt; 0,01). No se encontraron asociaciones significativas en el grupo de "otros" (el cáncer colorrectal y cáncer de mama), excepto el modelo dominante (AA + AG vs GG: OR = 0,72, IC del 95%: 0,55 a 0,95,
p Hotel & lt; 0,01) (Tabla 3, Figura 3).
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio. El diamante representa el OR combinado y el 95% CI.
Cuando se segregaron los estudios basados en fuente de control,
se encontró polimorfismo rs4072037 MUC1
estar asociado con una disminución del riesgo de cáncer, la los resultados fueron iguales al subgrupo análisis de subtipos de cáncer (Tabla 3).
prueba de heterogeneidad
al evaluar la asociación entre el
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polimorfismo rs4072037 y la susceptibilidad al cáncer, se encontró que hubo una heterogeneidad significativa para la comparación de alelos (G vs a:
P
heterogeneidad = 0,01,
me
2
= 63%). Por lo tanto, se evaluó la fuente de heterogeneidad para la alélica comparación modelo genético, metaregresión en Stata 12.0 se utilizó para evaluar según el tipo de cáncer, controles emparejados (sí o no), fuente de control (población u hospital), ensayo, tamaño de la muestra ( 500 como el límite) y control de calidad (con o no). Se detectó que los resultados sistémicos no se vieron afectados por estas características (datos no mostrados).
Análisis de sensibilidad
Los análisis de sensibilidad se realizaron para evaluar la influencia de cada estudio individual de las RUP agrupados por la omisión sistemática del estudio individual de los análisis. Los correspondientes OR agrupados no se alteraron significativamente, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusta (datos no mostrados).
Publicación Bias
gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de Egger se realizaron para evaluar la publicación sesgos de los estudios incluidos. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente conforme al modelo dominante (Figura 4). A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo (Tabla 4).
Discusión
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es una proteína extracelular anclada a la superficie epitelial y participar en la transducción de señales morfogenética [22]. Rs4072037 se observó para perturbar las funciones fisiológicas de
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[19], lo que podría debido a corte y empalme alternativo de la región 5 'del exón 2 controlada por rs4072037 y en última instancia resultar en una falla a la protección fisiológico de la mucosa gástrica [23].
GWAS se refiere como un enfoque imparcial y bastante amplio para explorar la variación genética relacionada con el cáncer. Abnet et al. [6] informó de la fuerte asociación de los nuevos y novedosos de baja penetrancia rs4072037 locus de susceptibilidad con la disminución del riesgo de cáncer gástrico en la población china por un gran escala GWAS. Se realizaron repeticiones de la asociación identificada en GWAS por otros estudios independientes, pero las poblaciones de estudio no eran todos los chinos, y los resultados fueron contradictorios y no concluyentes debido a varias razones, tales como diferentes grupos étnicos, zonas de residentes, tamaño de la muestra, y los factores ambientales. El meta-análisis, como un método estadístico importante tiene más poder estadístico de un solo estudio, que puede combinar cuantitativamente los análisis de diferentes estudios. Para proporcionar un análisis más amplio sobre la asociación, que producted este meta-análisis basado en diez casos y controles estudios diseñados con 10.568 participantes.
En el presente estudio, se analizaron en primer lugar, la asociación de
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rs4072037 del cáncer en los tipos de cáncer en general. Los resultados de nuestro meta-análisis indican que el alelo G de
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variante rs4072037 se asoció significativamente con la disminución del riesgo de cáncer. Además, los análisis de subgrupos reveló que
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alelo rs4072037 G se asoció con un menor riesgo para el progreso del cáncer gástrico, especialmente en los asiáticos. Se indicó que una posible diferencia étnica en los antecedentes genéticos. Además, los resultados similares se han obtenido por Zheng et al [24]. Los resultados sugieren que
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polimorfismo rs4072037 podrían estar involucrados en la carcinogénesis gástrica y la diferenciación del tumor entre las poblaciones asiáticas. Los resultados pueden ser importante para la interpretación de la varianza genética para la susceptibilidad a cáncer gástrico y facilitan para ser utilizados como marcadores de diagnóstico en el cáncer, y están bajo investigación como dianas terapéuticas para el cáncer.
Aunque meta-análisis es robusto, nuestra meta-análisis tiene algunas limitaciones comunes a este tipo de estudios. En primer lugar, porque únicos estudios publicados fueron recuperados en el meta-análisis, el sesgo de publicación podría ser posible, a pesar de que la prueba estadística no lo demostró. En segundo lugar, nuestro meta-análisis no evaluar cualquier posible interacción interacción gen-gen y gen-medio ambiente, debido a la falta de datos relevantes publicados. En tercer lugar, si bien se utilizó la estrategia de búsqueda perfecta para identificar los estudios elegibles para el metanálisis actual, todavía era posible que unos criterios de inclusión los estudios de reunión no se incluyeron.
En resumen, este meta-análisis sugiere que el
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polimorfismo rs4072037 se asoció significativamente con la disminución del riesgo de cáncer, especialmente el cáncer gástrico y la población asiática. Sin embargo, se necesitan más estudios bien diseñados en gran cohorte de diferentes orígenes étnicos y tipos de cáncer antes de la aplicación de
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polimorfismo rs4072037 como biomarcadores de cáncer en la práctica clínica.
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PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0095651.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a todas las personas que dan la ayuda para este estudiar. Apreciamos el Prof. Wang Kaijuan, Henan clave Laboratorio de Epidemiología del tumor, Zhengzhou, Henan, China, por su revisión crítica y edición científica del manuscrito y comentarios constructivos.