Extracto
Antecedentes
El gen Xerodermia pigmento de suma grupo D (
XPD
) desempeña un papel clave en la reparación por escisión de nucleótidos. polimorfismos de nucleótido único (SNP) situados en su región funcional pueden alterar la reparación del ADN fenotipo capacidad y el riesgo de cáncer. Muchos estudios han demostrado que
XPD
polimorfismos se asocia significativamente con riesgo de cánceres del tracto digestivo, pero los resultados son inconsistentes. Se realizó un metanálisis integral para evaluar la asociación entre el
XPD polimorfismo
Lys751Gln y cánceres del tracto digestivo riesgo. Los cánceres del tracto digestivo que nuestro estudio se refiere, incluye el cáncer oral, cáncer de esófago, cáncer gástrico y cáncer colorrectal.
Métodos
Se realizaron búsquedas en PubMed y EMBASE hasta el 31 de diciembre de 2012 al identificar elegibles estudios. Un total de 37 estudios de casos y controles incluyendo 9027 casos y 16072 controles estuvieron involucrados en este meta-análisis. Los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata (versión 11.0, EE.UU.). La odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de la asociación.
Resultados
Los resultados mostraron que
XPD polimorfismo fue
Lys751Gln asociado con el aumento del riesgo de cánceres del tracto digestivo (comparación homocigoto (GlnGln
vs
LysLys):. OR = 1,12, IC del 95% = 01/01 a 01/24,
P = 0,029
,
P
heterogeneidad = 0,133). No encontramos ninguna evidencia estadística para un aumento significativo del riesgo de cáncer del tracto digestivo en los otros modelos genéticos. En el análisis de subgrupos, también encontramos la comparación homocigotos aumenta la susceptibilidad de la población asiática (OR = 1,28, IC del 95% = 1,01 a 1,63,
P = 0,045
,
P
heterogeneidad = 0,287). Estratificada por tipo de cáncer y la fuente de control, mostraron un aumento significativo del riesgo de cáncer se encontró en estos subgrupos. Además, las estimaciones de riesgo de los estudios basados en hospitales y estudios esofágicos fueron heterogéneos.
Conclusiones
Nuestra meta-análisis sugiere que el
XPD
751Gln /Gln genotipo fue una baja penetrar factor de riesgo para el desarrollo de cánceres del tracto digestivo, especialmente en las poblaciones asiáticas
Visto:. Du H, N Guo, Shi B, Q Zhang, Chen Z, Lu K, et al. (2014) El efecto de
XPD
Polimorfismos en los cánceres del tracto digestivo Riesgo: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (5): e96301. doi: 10.1371 /journal.pone.0096301
Editor: Robert W. Sobol, Universidad de Pittsburgh, Estados Unidos de América
Recibido: 14 Noviembre 2013; Aceptado: 6 Abril 2014; Publicado: May 2, 2014
Derechos de Autor © 2014 Du et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue parcialmente apoyado por la Fundación postdoctoral Ciencia de la provincia de Jiangsu (528), el proyecto de orientación del Departamento de Salud de la provincia de Jiangsu (Z201201), el Programa para el Desarrollo de Equipo de investigación innovadora en el primer hospital Afiliado de la NJMU y el proyecto financiado por la prioridad Académica Desarrollo de programas de instituciones de educación superior de Jiangsu (JX10231801), las de ciencia y tecnología clínicos proyectos de la provincia de Jiangsu (Centro de Investigación clínica, BL2012008) y la Cumbre de las seis mejores talentos del programa de la provincia de Jiangsu (2013-WSN-034). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cánceres del tracto digestivo, especialmente gástrico, esofágico y cáncer colorrectal, son un importante problema de salud global. GLOBOCAN datos demostraron en 2008 [1] que la incidencia estandarizada de cáncer colorrectal, cáncer gástrico y cáncer de esófago se encuentra en el 4º, 6º y 9º en todos los tumores, respectivamente. La tasa de mortalidad estandarizada de cáncer gástrico, que viene después del de pulmón y cáncer de mama, ocupó el tercer lugar. Por otra parte, cáncer colorrectal y cáncer de esófago también se clasificaron los diez primeros en el ranking de mortalidad por cáncer. La incidencia de cáncer diferentes varía ampliamente entre los diferentes grupos raciales y étnicos que puede atribuirse en parte al estilo de vida y antecedentes genéticos [2]. La exposición a carcinógenos ambientales puede causar diferentes tipos de daño en el ADN que posteriormente conducen a la carcinogénesis de diferentes tejidos, si se deja sin reparar [3].
mecanismos de reparación del ADN, tales como la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la reparación por escisión de base vía (BER) y la vía de doble filamento romper, son esenciales para mantener la integridad del genoma y la prevención de la carcinogénesis. NER, la, se ha estudiado bien el mecanismo de reparación del ADN más versátil en los seres humanos, es principalmente responsable de la reparación de daños en el ADN voluminosos, tales como aductos de ADN causados por la radiación UV, productos químicos mutagénicos, o fármacos quimioterapéuticos [4]. El componente principal de la TNE, xeroderma pigmentoso grupo D (
XPD
o
ERCC2
), mapeado en el cromosoma 19q13.3, se extiende por más de 20 kb, contiene 23exons y codifica la proteína de ácido amino-761 . Tiene dos funciones: por escisión de nucleótidos y de reparación de transcripción basal, como parte del complejo de factor de transcripción (TFIIH) [5]. Las mutaciones en diferentes sitios en
XPD
gen puede dar lugar a la reparación y defectos de transcripción, y la capacidad de reparación del ADN alterado puede representar un mayor riesgo de desarrollar diferentes tipos de cáncer [5] - [11]. Varios polimorfismos de
XPD
fueron identificados, como Asp312Asn, Lys751Gln, Arg194Trp y Arg399Gln. El loci polimórficos XPD que ha sido de particular interés en los estudios de epidemiología molecular es el polimorfismo Lys751Gln (rs13181) en el exón 23 [12]. La lisina a la transición glutamina en la posición 751 en el exón 23 puede afectar a diferentes interacciones de proteínas, disminuir la actividad de los complejos de TFIIH, y alterar la susceptibilidad genética al cáncer [13].
variante genética en
XPD
Lys751Gln se había demostrado estar asociados con algunos tipos de cáncer de riesgo en diferentes meta-análisis, tales como cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de vejiga [14] - [23]. Sin embargo, debido a un número insuficiente de publicaciones, que no calcularon los odds ratios agrupados (OR) de cánceres del tracto digestivo integral. En consideración a la extensa papel de
XPD Hoteles en cánceres del tracto digestivo, se realizó un meta-análisis de los 37 estudios de casos y controles elegibles: cáncer oral, cáncer de esófago, cáncer de estómago http: //www.sciencedirect. com /ciencia /artículo /PII /S0188440911000853 - bib10and cáncer colorrectal, para derivar una asociación más precisa de
XPD
Lys751Gln polimorfismo y diferentes tipos de cánceres del tracto digestivo riesgo
Materiales y Métodos
identificación de los estudios elegibles
el uso de PubMed, se identificaron todos los estudios de casos y controles publicados que investigaron la asociación entre el
XPD
Lys751Gln polimorfismo y corren el riesgo de cánceres del tracto digestivo mediante una formulación consulta que recupera em "(
XPD
o ERCC2) y polimorfismos (cáncer colorrectal o cáncer gástrico o cáncer de esófago o cáncer oral)". Los cánceres del tracto digestivo en este artículo se refieren al cáncer oral, cáncer de esófago, cáncer gástrico y cáncer colorrectal. También se realizaron búsquedas en las referencias de artículos y revisiones publicadas sobre este tema en PubMed. Los estudios elegibles tenían que cumplir los siguientes criterios: (a) sólo se consideraron los diseños de casos y controles, (b) El estudio exploró la correlación entre los diferentes tipos de cánceres del tracto digestivo y
XPD
Lys751Gln polimorfismo. Los principales criterios de exclusión fueron: (a) ninguna población de control, (b) ningún genotipo frecuencia disponible. distribución (c) genotípico de los controles no estaba de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). de las publicaciones anteriores, se seleccionó (d) Duplicación de la publicación más grande o más reciente.
Extracción de datos
Información se extrajo cuidadosamente de todas las publicaciones elegibles de forma independiente por dos autores de acuerdo con los criterios de inclusión que figuran encima. Si las dos piezas de datos mecanografiados eran diferentes, un tercer investigador se le pedirá que verifique y para asegurarse de que todos los datos eran correctos. La siguiente información se extrajo de cada estudio:. Primer autor, año de publicación, país de población de estudio, la etnia, la fuente de los controles, el número de casos y controles con diferentes genotipos y HWE (Tabla 1)
Análisis estadístico
Se evaluó la salida de equilibrio de Hardy-Weinberg para el grupo de control en cada estudio mediante el grado de bondad de ajuste χ
2test con 1 de Pearson de la libertad. La heterogeneidad entre los estudios se comprobó mediante el modelo de efectos aleatorios (método Der Simonian y Laird) si había una heterogeneidad significativa [24]. Un
valor de P Red de más que el nivel nominal de 0,05 para el estadístico Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, lo que permite la utilización del modelo fijo -efectos (el método de Mantel-Haenszel) [25]. Si
valor de p
menos de 0,05 fue considerado como teniendo la heterogeneidad, los resultados no pueden ser agrupados juntos y discuten. Los riesgos OR de cánceres del tracto digestivo asociados con el
XPD polimorfismo
Lys751Gln se estimaron para cada estudio. Los OR agrupados se evaluaron en el modelo codominante (Lys /Gln
vs
.Lys /Lys, Gln /Gln
vs
. Lys /Lys), modelo dominante (Gln /Gln Lys + /Gln
vs
. Lys /Lys), modelo recesivo (Gln /Gln
vs
. Lys /Gln Lys + /Lys), respectivamente. Los análisis de subgrupos se realizaron por tipos de cáncer, el origen étnico y la fuente de los controles. El sesgo de publicación se diagnostica por el gráfico de embudo, en el que se trazó el error estándar de registro (OR) de cada estudio en contra de su registro (O). asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger. La importancia de la intersección se determinó mediante la prueba de t sugerido por Egger (
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación) [26]. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con STATA version11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Estudiar característica
Un total de 107 potencial relevante Los estudios fueron recuperados a través de PubMed (Figura 1). Después de revisar cuidadosamente, 40 estudios de casos y controles elegibles (3 estudios no compatibles con HWE también se muestra) sobre la relación entre el
XPD
Lys715Gln riesgo de polimorfismo y digestivo cánceres estuvieron involucrados en este meta-análisis, incluyendo 4 cáncer oral los estudios [62] - [65], 13 estudios de cáncer de esófago [27] - [39], 12 estudios de cáncer gástrico [36], [40] - [50] y 11 estudios de cáncer de colon [51] - [61]. Como se muestra en la Tabla 1, se llevaron a cabo 17 estudios en los asiáticos, 20 estudios en los europeos. Además, hubo 18 estudios basados en hospitales, 19 estudios basados en la población. Se utilizaron los métodos de genotipado diversa, incluyendo PCR-RFLP, PCR-SSCP, Taqman, PCR en tiempo real y SEB PCR. Todos los estudios indican que la distribución genotípica de los controles eran compatibles con HWE.
El metanálisis
Tabla 2 muestra los principales resultados del metanálisis para
XPD
Lys751Gln: que tiene el genotipo Gln /Gln es un factor de riesgo para los cánceres del tracto digestivo: GlnGln
vs
. LysLys: OR = 1,12, 95% CI = 01/01 a 01/24,
P = 0,029
,
P
heterogeneidad = 0,133.
I
2 = 20,9% (Figura 2). No se encontró ninguna asociación significativa entre los otros modelos genéticos y cánceres del tracto digestivo. Los resultados de los análisis estratificado por tipo de cáncer, la fuente de los controles y la etnicidad se muestra en la tabla 2. El Gln /Gln Lys vs /Lys genotipo tuvo un riesgo elevado de la población asiática (OR = 1,28, IC del 95% = 1,01 a 1,63,
P = 0,045
,
P
heterogeneidad = 0,287,
I
2 = 14,2%; Figura 3). Alta heterogeneidad fue encontrado en el cáncer de esófago y los estudios basados en el hospital, por lo que los resultados no pueden ser agrupados juntos. Además, los resultados no sugieren ninguna asociación entre el
XPD
Lys751Gln polimorfismo y los cánceres digestivos susceptibilidad para todos los modelos genéticos en individuos europeos o en los estudios basados en la población en general.
Comparación Homocigota.
se utilizó un modelo
A efectos fijos. Las plazas y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
El análisis de sensibilidad
En el análisis de sensibilidad, cuando cada estudio en particular había sido retirado meta-análisis se realizaron en varias ocasiones. Los OR agrupados correspondientes no se alteró cualitativamente con o sin este estudio. Como se muestra en la Figura 4, el único estudio de mayor influencia en el conjunto agrupado o estimaciones parecía ser el realizado por Mariana et al, que tenía un tamaño de muestra relativamente grande. Sin embargo, después de la retirada del estudio, el resultado de la meta-análisis no ha influido significativamente: Gln /Gln Lys vs /Lys: OR = 1,17 IC del 95%: 1.5 a 1.30, lo que indica una alta estabilidad de nuestros resultados.
Los resultados se calculan mediante la omisión de cada estudio (columna izquierda) a su vez. Bares, IC del 95%.
La heterogeneidad análisis
Hubo heterogeneidad moderada entre estos estudios en GlnGln + GlnLys
vs
.LysLys comparaciones y Gln /Gln
vs
. comparaciones Lys /Lys, pero no en los otros modelos genéticos. Exploramos la fuente de heterogeneidad para el modelo dominante según el tipo de cáncer, la etnia, la fuente de control, y se encontró que el cáncer de esófago y los estudios basados en el hospital contribuyeron a una heterogeneidad significativa (Tabla 3). Una razón puede ser que los estudios basados en el hospital tenían muestras relativamente pequeñas y eran más propensos a los errores aleatorios y los resultados falsos positivos o negativos. Por otra parte, es muy probable que la heterogeneidad en los estudios de esófago y estudios hospitalarios están relacionados ya que los estudios basados en hospitales predominan entre los estudios de esófago.
Publicación Bias
correlación de rangos de Begg método y el método de regresión ponderada de Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación. No hubo evidencia de sesgo de publicación en el
XPD
Lys751Gln (prueba de Begg
P = 0,284
, la prueba de Egger
P = 0,324
, t = 1,00 IC 95% = 0,41 -1.21). Presentamos gráfico en embudo para las RUP de Gln /Gln Lys frente /Lys (Figura 5).
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada.
Discusión
XPD juega un papel crucial en NER, que es importante en la eliminación de ciertos enlaces cruzados de ADN, los rayos ultravioleta (UV) foto-lesiones, y aductos químicos voluminosos. El
XPD
proteína posee tanto una sola hebra de ADN dependiente de ATP y ase 5'-3 actividades helicasa de ADN ', que es esencial para la vía NER y la transcripción [66]. La variación genética en
XPD
puede contribuir al deterioro de la capacidad de reparación del ADN y un mayor riesgo de cáncer. El Lys a Gln cambio en la posición 751 de
XPD
resultado cambios completos sobre la configuración de carga del aminoácido, que afecta a las interacciones de los
XPD
proteína y su helicasa activador [67]. Hasta la fecha, varios estudios epidemiológicos se han realizado para evaluar el papel de Lys751Gln polimorfismo en varios riesgos de cáncer, pero los resultados siguen siendo controvertidas. Por lo que sabemos, varios anterior meta-análisis sobre
XPD
Lys751Gln polimorfismo y el riesgo de cáncer se han realizado, como el cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de mama y el cáncer de vejiga [14] - [23 ]. Sin embargo, hasta la fecha, no existe un meta-análisis sobre la asociación entre el riesgo de cáncer del tracto digestivo y
XPD
Lys751Gln polimorfismo. Con el fin de obtener una estimación más precisa de la relación, se realizó este meta-análisis de 37 estudios, incluyendo 9027 casos y controles 16072.
A través del análisis de los genotipos de los 37 estudios elegibles, encontramos el genotipo Gln /Gln lleva podrían estar en riesgo potencial de cánceres del tracto digestivo. El Lys a Glu variación en la posición 751 de
XPD
dio lugar a cambios completos acerca de la configuración electrónica del aminoácido, que afectó a las interacciones de los
XPD
proteína y su helicasa activador [68]. cánceres del tracto digestivo representan un grupo homogéneo de tumores malignos en algunos aspectos. Diferentes sitios principales de cánceres del tracto digestivo tienen algunos factores de riesgo comunes. Por ejemplo, a excepción de tabaquismo y consumo de alcohol, comer alimentos en bruto, picante, caliente y no digerible es probable que dañe el tejido del tracto digestivo. Además,
H.Pylori
la infección es una causa importante de cáncer gástrico, mientras que los nitritos derivados de la carne roja y carne procesada es un factor de riesgo para el cáncer de esófago y cáncer colorrectal. Tales factores de riesgo y su especificidad tisular plantean la posibilidad de que el
XPD
polimorfismo puede estar asociada con el riesgo de cáncer del tracto digestivo. El funcional
XPD polimorfismo
Lys751Gln lo que resulta en una menor actividad de
XPD
proteínas puede aumentar el riesgo de cánceres del tracto digestivo, sobre la base del daño tisular.
En el análisis estratificado por tipo de cáncer , se encontró que todos los modelos genéticos no parecen tener un efecto sobre los riesgos de esofágico, gástrico, colorrectal y los cánceres orales. Esto era diferente de Yuan Ling y de los estudios de Wu XB [69], [70]. Sin embargo Bo Chen et al. [71] detectado que los portadores del genotipo Gln /Gln podrían tener un mayor riesgo de cáncer gástrico en la población -positivo Helico-bacter pylori (H. pylori), pero no en la población -negativa Helico-bacter pylori (H. pylori). Una posible explicación es que la modulación de digestivo riesgo cánceres del tracto puede depender no sólo de un polimorfismo de nucleótido único gen /individual, sino también en un efecto conjunto de múltiples polimorfismos dentro de diferentes genes o vías, o en una estrecha interacción entre los polimorfismos y factor ambiental. La otra es que la infección por Helicobacter pylori es una de las causas claras de cáncer gástrico y tal vez hay alguna relación entre Helicobacter pylori y los loci polimórficos. En el subgrupo de la etnia, encontramos asociación significativa entre el
XPD
Gln /Gln polimorfismo y un mayor riesgo de cánceres del tracto digestivo en los asiáticos, pero no en Europa. Creemos que las diferencias étnicas y diversa entorno real pueden explicar en parte el fenómeno. Por otra parte, hemos creído diferencias en la dieta, como la estructura de los alimentos y la manera de cocinar, fueron la principal causa de este resultado. Además, también es probable que las diferencias étnicas observadas pueden deberse a la casualidad ya que los estudios con una muestra pequeña pueden tener suficiente poder estadístico para detectar un ligero efecto o pueden haber generado una estimación del riesgo de fluctuado [72].
En resumen, este meta-análisis indicaron que
XPD polimorfismo
Lys751Gln, los individuos portadores de la variante homocigoto Gln /Gln puede aumentar la susceptibilidad de los cánceres del tracto digestivo. Y, se detectaron asociaciones significativas entre la población de los asiáticos. Debe tenerse en cuenta de forma explícita: primero, el tamaño efectivo de la muestra es mucho más pequeño para el Gln /Gln vs. Lys /Lys analiza que los otros modelos genéticos y, por tanto, es más propenso a los errores aleatorios y resultados positivos falsos; En segundo lugar, los resultados para GlnGln vs. GlyLys + LysLys, aunque no estadísticamente significativa (OR 1,09; IC del 95% = 0,99 a 1,20,
P = 0,072
,
P
heterogeneidad = 0,385), fortalecer nuestra conclusión sobre cuál es el modelo genético es el más apropiado. de casos y controles a gran escala y estudios de asociación basados en la población están garantizados para validar el riesgo identificado en el metanálisis actual e investigar las posibles interacciones gen-gen y gen-ambiente en digestivo riesgo de cáncer de las vías.
Apoyo Lista de verificación de la información
S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0096301.s001 gratis (DOC)