Extracto
Los radioisótopos que emiten electrones (partículas beta), como el yodo radiactivo, puede matar con eficacia las células diana , incluyendo las células cancerosas. Acuosa
32P [PO
4] es un emisor beta puro que se ha utilizado durante varias décadas para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas humanos no malignas.
32P [PO
4] estaba directamente en comparación con un motor más potente emisor beta puro, la importancia clínica
isótopo 90Y.
in vitro
,
32P [PO 4
] fue más eficaz en matar las células que era el más potente de isótopos
90Y (P ≤ 0,001) y también causó sustancialmente más ADN de doble cadena pausas que hicieron
90Y.
In vivo
, una dosis intravenosa de dosis baja única de crecimiento acuosa elemental
32P, inhibió tumor en el modelo de cáncer murino singénico (
P
≤ 0,001). Este efecto se ejerce mediante la incorporación directa en las cadenas de ADN nacientes, lo que resulta en la rotura de doble cadena, un mecanismo único no duplicable por otros más potentes radioisótopos, emisores de electrones.
32P [PO
4] deben ser considerados para ensayos clínicos humanos como un potencial nuevo fármaco contra el cáncer
Visto:. Cheng Y, Kiess AP, Herman JM, Pomper MG, Meltzer SJ, Abraham JM (2015) fósforo-32, un fármaco disponible para uso clínico, inhibe el crecimiento del cáncer mediante la inducción de ADN de doble cadena por posibles daños. PLoS ONE 10 (6): e0128152. doi: 10.1371 /journal.pone.0128152
Editor Académico: Abhijit De, ACTREC, Tata Memorial Centre, India
Recibido: 19 de diciembre de 2014; Aceptado: 22 de abril de 2015; Publicado: 1 de junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Cheng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del cáncer CA133012-01, Institutos nacionales de Salud Hoja de Ruta DK087454-01, Instituto Nacional del cáncer CA146799, CA190040 Instituto Nacional del cáncer, y Sidney Kimmel Cancer centro piloto Proyecto Grant. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción se conocen
Las partículas beta (electrones) emitidos por radioisótopos para matar las células cancerosas de manera eficiente. Este hallazgo ha sido ya clínicamente explotada mediante el uso de
131I para tratar el cáncer de tiroides [1], una estrategia todavía empleado con éxito en más de 50% de estos pacientes en los Estados Unidos, con más de una tasa de curación del 90%. Del mismo modo, beta anticuerpos radiomarcados emisores de partículas dirigidos contra CD20, incluyendo
131I-Bexxar (tositumomab) y
90Y-Zevalin (ibritumomab tiuxetan), se han utilizado contra el linfoma no Hodgkin [2,3]. Por otra parte,
ligando de receptor de somatostatina 90Y-marcado se utiliza para tratar tumores neuroendocrinos [4]. Los electrones emitidos por
32P tienen un nivel de energía intermedio entre los de
131I y el más potente
90Y, lo que resulta en una longitud de recorrido de hasta 5 mm en los tejidos humanos [5]. Los electrones emitidos por los radioisótopos pueden atacar a miles de células. El efecto espectador resultante amplifica el potencial letal de cada partícula beta emitida en o cerca de un tumor. Sin embargo, como veremos más adelante, hemos descubierto que, entre todos los isótopos emisores beta disponibles,
32P posee un mecanismo de rotura de la doble cadena única químicamente y por motivos de radiológicamente, lo que le confiere una mayor eficacia antitumoral que otros emisores beta de potencia comparable.
líneas celulares de cáncer humano derivado de las establecidas en ratones inmunodeprimidos son una herramienta valiosa para probar la eficacia de los candidatos agentes contra el cáncer [6-9]. Hemos determinado anteriormente que una sola inyección intravenosa, una dosis baja de [
32P] ATP inhibe significativamente el crecimiento del tumor durante varias semanas en modelos murinos xenoinjertos [10,11]. Debido a que el ATP es una pequeña molécula de origen natural, su forma radiomarcada plantea algunas ventajas sobre compuestos sintéticos más grandes como un potencial terapéutico contra el cáncer, incluyendo la inmunogenicidad inferior, una mayor penetración en el tumor, y la farmacocinética superiores [12]. Inorgánico [
32P] PO
4, un ión acuosa simple, se ha utilizado durante décadas como un agente terapéutico para la policitemia vera y la trombocitopenia esencial [13]. Este ion también se utilizó previamente para la paliación del dolor óseo debido a la metástasis, donde se creía que ser incorporado en la matriz extracelular [14]. Sin embargo, acuosa
32P uso nunca se ha establecido como estrategia primaria contra el cáncer
per se
.
La aplicación clínica de
32P se intentó por primera vez en la década de 1930 [15 -18]. Desde ese momento,
32P uso general se ha limitado a una forma de suspensión coloidal, en la que
32P forma un componente de un complejo de partículas, insoluble [19-22]. Esta forma de
32P típicamente se inyecta directamente en el tumor, con la suspensión coloidal prevenir el radioisótopo salir del objetivo pretendido y la difusión de todo el cuerpo. La administración de los acuosa
32P como un agente anti-cáncer primario no se ha estudiado, además de su uso paliativa para aliviar el dolor debido a metástasis óseas.
hallazgos experimentales recientes han llevado al desarrollo y el uso de la alfa y la beta-emisor
223Ra para atacar selectivamente las metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración [23,24]. Originalmente desarrollado por una compañía noruega ALGETA, Alpharadin fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2013, y ahora es comercializado por Bayer bajo el nombre Xofigo [25]. Por lo tanto,
223Ra es el último elemento radiactivo sencilla para convertirse en un fármaco eficaz contra el cáncer.
Ahora informan de que una única inyección intravenosa, una dosis baja de
32P resultados acuosas en un rápido y significativo la inhibición del crecimiento del crecimiento del tumor preestablecido en un inmunocompetentes (singénico) modelo murino. También se muestra que
32P es más eficiente que dosis equivalentes de electrones de alta energía extracelulares, tales como los emitidos por
90Y, un radioisótopo emisor de beta-en uso común hoy en día. Ofrecemos pruebas de que esta más altos resultados de eficiencia de la incorporación directa de
32P en el ADN naciente, provocando la rotura de la doble cadena de ADN a través de un mecanismo químico-radiológica combinado que no se puede duplicar por otros radioisótopos emisores beta, como
131I y
90Y. Este hallazgo tiene implicaciones inmediatas para el tratamiento ampliado de cánceres humanos primarios.
Métodos
Medición de
in vitro
la muerte celular por
32P y
90Y
Dos mil células de la línea celular CRL2836 murina BALB /c o la línea celular HeLa S3 humano se cultivaron en medio completo en una placa de 96 pocillos y se expusieron en el día 0 a 0, 1, 2,5, o 5 Ci de
radioisótopo 90Y o los botones [
32P] PO
4 de radioisótopos en medio completo. Después de un 24 h de incubación, el medio que contiene radioisótopo-fue removido y reemplazado con medio completo no radiactivo (Día 1). ensayos de WST-1 de proliferación (Roche Applied Science, Indianapolis, IN) se realizaron en los días 1, 2, 3, 4, o 5 para medir directamente el crecimiento celular. Cada experimento se realizó por triplicado. Las líneas celulares se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Manassas, VA) y se utilizan dentro de los seis meses de la compra.
Evaluación de roturas en el ADN de doble filamento se
Diez mil células HeLa S3 se sembraron en portaobjetos de cámara Lab-TekII (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA). En el día 0, las células se trataron con 0 o 3 Ci de
32P o
90Y en medio completo. En el Día 1, todos los pocillos se lavaron suavemente y se añadió medio fresco no radiactivo. En el Día 1, Día 2, o el día 3, las células se fijaron con formalina al 10% a temperatura ambiente durante 10 min, se lavaron con PBS durante dos minutos, y se permeabilizaron con 0,2% Triton X-100 con 10% FBS en PBS durante 15 min . Después de un enjuague con PBS, anticuerpo primario de ratón anti-humano H2AX en dilución 1: 1000 (Millipore, Billerica, MA) se incubó durante 1 h a temperatura ambiente, después se lavaron dos veces con PBS durante 5 min. Una dilución de 1: 400 de cabra anti-IgG de ratón con Alexa Fluor (Life Technologies, Grand Island, NY) se incubó durante 1 h a temperatura ambiente y se lavó dos veces con PBS durante 5 min. Las células se tiñeron con una solución de Hoechst. (1: 1000)
Assessement de
32P incorporado al ADN
Ciento cincuenta mil células CRL2836 ratón o humano HeLa S3 se sembraron en un período de seis placa -bien cultivo de células y se hicieron crecer durante 24 h (definido como día 0). Las células fueron entonces o bien se incubaron durante la noche con
32P [PO
4], la producción de 2 d en un medio no radiactivo y el ADN extraído (3 días); o crecido durante 24 h, se incubaron con
32P [PO
4] durante 24 h, cultivadas durante 24 h en un medio no radiactivo y el ADN extraído (2 días); o que han crecido durante 48 h, se incubaron con
32P [PO
4] durante 24 horas, se lavaron con medio completo y el ácido nucleico extraído (1 día). Se extrajo el ADN usando la Sangre DNAeasy y Tissue Kit (Qiagen, Valencia, CA) y las alícuotas se incubaron con o sin cuatro unidades de DNasa I (New England Biolabs, Ipswich, MA) durante dos horas a 37 ° C antes de que se ejecutan las muestras en un gel de poliacrilamida al 5%, expuestos a la película durante la noche a 4 ° C y desarrollado.
Ensayo de apoptosis en líneas celulares incubados con
32P.
un centenar de miles de células de ratón o CRL2836 células HeLa S3 se sembraron en cada pocillo de placas de cultivo de 6 pocillos y se cultivaron durante 24 h. Las células se incubaron después con 0, 2,5, 5, 10 o 20 uCi
32P [PO
4] en dos ml de medio completo durante 24 h, y medio no radiactivo añadido para un 24 h adicionales. La proteína se extrajo de cada pocillo usando tampón de RIBA (Cell Signaling Technology, Boston, MA), la proteína se cuantificó usando un kit de ensayo de proteína BCA (Pierce, Rockford, IL), y cantidades idénticas se corrieron en un gel de poliacrilamida al 10 a 20% , y se transfirieron a nitrocelulosa. Un Western blot utilizando un anticuerpo primario para la proteína escindida de caspasa-3 (Cell Signaling Technology, Boston, MA) se utilizó para el ensayo de apoptosis. Un segundo Western blot con cantidades idénticas de proteína fue determinada con anticuerpos contra la beta-actina (Cell Signaling Technology, Boston, MA).
Establecimiento de tumores de ratón
Balb /c singénicos se establecieron tumores de ratón mediante la inyección de 2 X 10
6 BALB /tumor c células CRL2836 (American Type Cell Cultura, Manassas, VA) en un volumen de 0,2 ml (50% Matrigel, 50% 1 X PBS) por vía subcutánea en la parte trasera izquierda y trasera derecha flanco. Todos los ratones eran de sexo femenino, de 10 semanas de edad, y comprados de Charles River Laboratories (Wilmington, MA).
Mediada-32P inhibición del crecimiento tumoral
Después de diez días, tiempo durante el cual tumores bien vascularizado se convirtieron bien establecidos, una inyección de 5 Ci de la forma monofosfato de
32P (Perkin-Elmer, Cat.#NEX06000, Waltham, MA) se inyectó por vía intravenosa
a través de la vena de la cola
en 0,1 ml de 1 X HBSS. Se estudiaron seis tumores (tres animales) por cada grupo. Después de la inyección, el crecimiento del tumor se midió tres veces por semana con un calibrador digital y se determinó el volumen usando la fórmula: Volumen = ½ (ancho)
2 X (longitud). Los ratones se mantuvieron en las instalaciones de la Universidad Johns Hopkins, de conformidad con las normas de la Comisión de Recursos Animales de Laboratorio bajo la supervisión y aprobación del Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Johns Hopkins Institucional (IACUC).
El análisis estadístico
los datos de la proliferación celular WST-1 se presentan como media ± desviación estándar, y la significación se determinó utilizando
t
test de Student no pareada. Se muestran los volúmenes tumorales de los ratones no tratados y tratados como medias ± SE; no hay valores extremos fueron excluidos por cualquier razón. La significación se determinó a través de
t
test de Student no pareada.
Resultados
Las células expuestas a [
32P] PO
4 fueron comparados con aquellos expuestos a idénticas recuentos por minuto de la más potente emisor de partículas beta,
90Y, después de lo cual se realizaron ensayos de proliferación WST-1 de células (Fig 1). Se esperaba que las líneas de células diferentes para demostrar diferentes niveles de susceptibilidad a los radioisótopos. La dosis 1 Ci mostró que las células HeLa fueron menos susceptibles a isótopos emisores beta que eran células CRL2836 BALB /c de ratón, que se originaron como un osteosarcoma y se aislaron después de que había metástasis en pulmón. Tanto el 2,5 Ci y 5 dosis Ci demostraron resultados similares en ambas líneas celulares. Aunque
sería que se esperaba 90Y a ser más letal que el
32P (sobre la base de sus electrones de alta energía),
32P mató a las células más eficientemente que hizo
90Y. En las comparaciones del 2,5 Ci Ci y 5 dosis, [
32P] PO
4 producido tasas de supervivencia en el día 5 que eran apenas la mitad de los producidos por
90Y.
El WST- 1 ensayo de proliferación se hizo para determinar el nivel de la muerte celular por
32P o por
90Y. BALB /c las células CRL2836 tumor o células HeLa S3 fueron expuestas a 0 Ci, Ci 1, Ci 2,5, o 5 Ci en medio completo. Después de 24 horas, se cambió el medio y las células se cultivaron en medio completo no radiactivo. WST-1 ensayos de proliferación celular se realizaron en los días 1, 2, 3, 4, y 5 por triplicado. La media se muestra más /menos la desviación estándar. prueba t de dos lados del estudiante determina el
P
valor mostrado.
Los ensayos de H2AX se utilizaron para comparar la rotura de ADN de doble cadena en células incubadas con
32 P
vs
.
90Y (figura 2) [26,27]. Este ensayo detecta con precisión la rotura en las dos cadenas de ADN en el mismo locus genómico. tinción nuclear de células HeLa S3 demostró sustancial, dependiente del tiempo rotura de ADN de doble hebra en las células expuestas a
32P, mientras que aquellos expuestos a niveles idénticos de
radiación basada en 90Y tenido mucho menos o nada de ADN detectable doble hebra rotura. La digestión con DNasa I mostró que se administra
32P se ha incorporado directamente en el ADN celular (Fig 3A). Más de la mitad de la
32P retenido por las células que se incubaron con
32P [PO
4] durante 24 h y luego se cultivaron en medio no radiactivo para 48 h antes de que se extrae el ADN había sido permanentemente incorporada en el ADN celular. Para determinar si la muerte celular implica la apoptosis así como la necrosis, las células CRL2836 ratón o células HeLa S3 se incubaron con cantidades variables de
32P durante 24 horas, se reemplazó con medio no radiactivo durante 24 horas adicionales, y las células analizadas por Western blot para la presencia de troceados apoptosis caspasa-3 que indica (Fig 3B). Las células CRL2836 demostraron claramente que la apoptosis estaba involucrado en la muerte celular, mientras que las células HeLa S3 no mostraron detectables exfoliados caspasa-3 (datos no mostrados). Anticuerpo dirigido contra la beta-actina se utilizó para verificar la igualdad de la carga de cantidades de proteína en los pocillos del gel. células HeLa S3 expresan E6 de HPV18 y se representan nula p53 que inhibe gravemente las funciones de apoptosis [28,29].
células HeLa S3 o el ratón BALB /c CRL2836 células fueron cultivadas en múltiples secciones de portaobjetos de cámara y se expusieron a 0 Ci o 3 Ci de [
32P] PO
4 o
90Y en medio completo en el día 0. Después de 24 horas, se cambió el medio y las células se cultivaron en medio completo no radiactivo. En el día 1, 2 ó 3 se determinó la presencia de roturas de ADN de doble cadena en las células mediante la tinción de las histonas H2-AX fosforilados que indican daños en la doble cadena de ADN.
A.
32P se incorpora directamente en el ADN celular. Ratón CRL2836 o líneas de células HeLa S3 humanas se incubaron durante la noche con
32P [PO
4] y luego cultivan durante 48 h en un medio no radioactivo (carriles 1 a 4), o se cultivan durante 24 h en no radiactivo medio, la producción de 24 h con
32P [PO
4], y luego cultivadas durante 24 h en un medio no radioactivo (carriles 5 a 8), o que han crecido durante 48 h en un medio no radiactivo, entonces cultiva durante 24 h con
32P [PO
4] (carriles 9 a 12). Los ácidos nucleicos extraídos se incubaron con ADNasa I, los productos de digestión se llevaron a cabo en un gel de poliacrilamida al 5% y se expusieron a película. B. La apoptosis inducida por
32P en las células CRL2836 ratón. células de ratón CRL2836 se incubaron con 0, 2,5, 5, 10 o 20 Ci
32P [PO
4] durante 24 h, y medio no radiactivo añadido para un 24 h adicionales. La proteína se extrajo de cada pocillo y se analizó para la apoptosis mediante transferencias Western utilizando anticuerpo a la proteína escindida de caspasa-3 (carriles 1 a 5). Anticuerpos contra la beta-actina se utilizó para verificar cantidades idénticas de proteína fueron cargados (carriles 6 a 10).
Anteriormente, hemos demostrado una inhibición significativa de HeLa S3 crecimientos de células de xenoinjertos en ratones desnudos por una sola baja -dose (IV) la inyección intravenosa de [
32P] ATP. Aquí, elegimos ratones Balb /c singénicos immunocomponent recapitular más de cerca la malignidad humana. Una inyección intravenosa única de humor acuoso [
32P] PO 4 inhibió significativamente el crecimiento del tumor singénico
establecido en ratones BALB /c (figura 4). No hubo efectos perjudiciales aparentes de [
32P] PO
4 comparando el peso de los ratones tratados con los grupos control (datos no mostrados).
Balb /c singénicos se establecieron tumores en CRL2836 los flancos traseros de ratones Balb /c en el día 0. Después de diez días, durante los cuales se convirtieron en los tumores bien vascularizados, los ratones recibieron una inyección de 5 Ci de [
32P] PO
4 por vía intravenosa a través de la vena de la cola. Los volúmenes de los tumores se muestran como la media de seis tumores más /menos el error estándar de la media. prueba t de dos lados del estudiante determina el
P
valor mostrado. Recuadro: imagen representativa a los 35 días después de la inyección de células CRL2836, que muestra dos ratones de control a la izquierda, y un ratón que recibió un 5 Ci [
32P] PO
4 dosis (derecha) guía empresas.
Discusión
este estudio documenta el descubrimiento de que una sola dosis intravenosa de la
32P radioisótopo inhibe significativamente el crecimiento de tumores preestablecidos en un modelo murino singénico, mientras que al mismo tiempo se establece el mecanismo que subyace a esta lucha contra efecto: cáncer. En concreto, se muestra que acuosa
32P se incorpora en el ADN naciente, donde las tijeras de desintegración de isótopos ambas cadenas, provocando la rotura de la doble cadena como lo demuestra la fosforilación de la histona H2-AX. Nuestros
in vitro
experimentos también demuestran que la beta-emisor puro
32P es superior a la más potente puro beta-emisor
90Y en la citotoxicidad del tumor, y, finalmente, que la apoptosis contribuye a esta citotoxicidad.
la figura 5 representa un mecanismo propuesto para la eliminación de células
32P-inducida. En este esquema,
32P se incorpora directamente en una hebra de la replicación de ADN. La desintegración radiactiva de
32P a
32S provoca la rotura química de la misma cadena de ADN. A continuación, el electrón liberado por la descomposición de este evento tiene que viajar a 2 nm para llegar a la hebra contralateral de la doble hélice, cortándolo y causando así una rotura en la doble cadena en este locus genómico. Este mecanismo está en marcado contraste con radioisótopos emisores beta no incorporados, en los que sólo una pequeña fracción de los electrones emitidos de viaje en la orientación precisa necesaria para golpear una de las cadenas más su cadena opuesta y causar una rotura en la doble cadena de ADN [30,31] . Con
32P, la proximidad extrema de la cadena diana contralateral al electrón decaimiento producido hace que esta rotura de doble cadena mucho más probable que se produzca [32].
El radioisótopo se incorpora en la ribosa-fosfato columna vertebral de ADN en células en división. El proceso de descomposición de azufre (
32S) rompe el enlace troncal de la hebra inicial a una tasa de 67% y libera una partícula beta de alta energía (electrones) que sólo debe viajar dos nm a través de la hélice de la cadena diana opuesta. Aunque un electrón emitido que viaja en la orientación perfecta de este
decaimiento 32P para cortar la hebra opuesta sólo ocurrirá en un bajo porcentaje de las veces, es todavía mucho más alto y más eficiente que los electrones que se generan por otros beta -producción radioisótopos en la superficie celular o en el citosol que deben recorrer distancias que suelen ser mil veces o más largo en longitud.
acuoso [
32P] PO
4 ofrece muchas ventajas potenciales sobre otros agentes terapéuticos contra el cáncer. En primer lugar, permite una rápida distribución sistémica y la incorporación en los tumores primarios y
32P está preferentemente absorbida por células que proliferan rápidamente, tales como las células cancerosas. Además, [
32P] PO
4 mejora en la inyección directa anterior de coloidal de partículas
32P en tumores primarios, ya acuosa [
32P] PO
4 permite una inyección intravenosa sencilla [33-35].
en segundo lugar,
32P ya es un fármaco aprobado por la FDA, con un perfil de toxicidad conocido bajo [36]. Los estudios clínicos previos de
32P-ortofosfato [PO
4] en solución acuosa de la policitemia vera y la trombocitopenia esencial han establecido niveles de dosis tolerables, en particular con respecto a la mielosupresión [36]. En este contexto, cabe destacar que no hay efectos secundarios tóxicos obvios se produjeron en cualquiera de los sistemas modelo que hemos estudiado hasta la fecha. La otra preocupación con su uso en estos trastornos hematológicos benignos ha sido un aumento de la incidencia de la leucemia mieloide aguda posterior (AML) [37,38], pero en pacientes con tumores sólidos avanzados esto es una preocupación menor, ya LMA más tarde se presenta sólo en 10%
diez años después de
32P tratamiento [39]. Además, esta nueva indicación y método de uso de un medicamento existente ahorra tiempo y gastos considerables, en relación con la inversión necesaria para nuevos agentes anticancerígenos.
En tercer lugar, en contraste con otros isótopos emisores beta tales como
131I y
90Y,
32P se incorpora directamente en el ADN naciente [40,41]. Nuestros datos sugieren que esta incorporación aumenta dramáticamente la eficiencia de destrucción celular de
32P, ya que la descomposición de incorporado
32P a azufre rompe químicamente la primera cadena del ADN y el electrón liberado tiene que viajar solamente 2 nm para alcanzar su cadena de ADN contralateral. Por lo tanto, este proceso hace de manera eficiente la rotura de ADN de doble hebra, que se requiere para superar vías de reparación del ADN innatas y lograr la muerte celular. En contraste con
32P, otros isótopos emisores de electrones (tales como 131I y
90Y
) emiten electrones desde una distancia de 1.000 a 5.000 nm de distancia de ADN, algunos de 500 a 2.500 veces mayor que la distancia de un incorporada
32P átomo de su cadena de ADN hermana [42-44].
es interesante observar que los primeros investigadores que realizan secuenciación de Sanger con [
32P] dATP en la década de 1980 tomó nota de que la secuenciación productos necesarios electroforesis en un plazo de dos días después de la reacción de secuenciación, de lo contrario bandas parecían dispersarse y eran difíciles de interpretar [45]. Este mismo principio se puede operar con
32P como un agente anti-cáncer. La decadencia de
32P al azufre cizalla químicamente la hebra de ADN en el que se incorpora. Nuestra hipótesis es que este evento, junto con la extremadamente estrecha proximidad del radioisótopo incorporado a su cadena de ADN hermana, se traduce en un aumento dramático en la eficiencia de destrucción celular
vs
. otros emisores de partículas beta como
131I y
90Y, que no están incorporados en el ADN naciente. Las implicaciones resultantes para el potencial tratamiento clínico de los tumores humanos primarios son obvias y de largo alcance.
Reconocimientos
Deseamos agradecer al Sr. Gilbert verde para la asistencia técnica de expertos en la inyección de los ratones.