Extracto
Objetivo
Para examinar la asociación de seis glutation transferasa (GST) polimorfismos de genes (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1, GSTA1 /rs3957357 ) con la supervivencia de pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular y el efecto del genotipo sobre la modificación de la quimioterapia.
pacientes y métodos
Un total de 105 pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular fueron incluidos en el estudio. El seguimiento duró 5 años. El efecto de
GSTs
polimorfismos sobre la mortalidad predicción fue analizado por los modelos de riesgo proporcional de Cox, mientras que el análisis de Kaplan-Meier se realizó para evaluar las diferencias en la supervivencia.
Resultados
GSTT1 activa
,
GSTO1 Asp140Asp
o
GSTO2 Asp142Asp
genotipos fueron predictores independientes de un mayor riesgo de muerte entre los pacientes con cáncer de vejiga (HR = 2,5,
P
= 0,028; HR = 2,9,
P = 0,022
; HR = 3,9,
P = 0,001
; respectivamente) y significativamente influenciada la supervivencia global. No hubo asociación entre el
GSTP1
,
GSTM1
y
GSTA1
variantes génicas con la mortalidad global. Sólo
GSTO2
polimorfismo mostró un efecto significativo sobre la supervivencia en el subgrupo de pacientes que recibieron quimioterapia (
P
= 0,006).
Conclusión
GSTT1 activa
genotipo y
GSTO1 Asp140Asp
y
GSTO2 Asp142Asp
genotipos pueden tener un papel pronóstico /farmacogenómica en pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular
Cita.: Djukic TI, Savic-Radojevic AR, Pekmezovic TD, Matic MG, Pljesa-Ercegovac MS, Coric VM, et al. (2013) El glutatión S-transferasa T1, O1 y O2 Los polimorfismos están asociados con la supervivencia en cáncer de vejiga invasivos del músculo pacientes. PLoS ONE 8 (9): e74724. doi: 10.1371 /journal.pone.0074724
Editor: Zhang Dong, Universidad de Medicina de Nanjing, China
Recibido: 4 de Junio, 2013; Aceptado: August 2, 2013; Publicado: 11 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Djukic et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Ministerio de Educación, Ciencia y Desarrollo Tecnológico [subvención 175052] serbia. La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
transferasas de glutatión (GST) son enzimas de desintoxicación que juegan un papel en la conjugación de toxinas xenobióticas endógenos o exógenos a glutatión (GSH), sin embargo varios función GSTs como peroxidasas GSH [1]. La familia de las GST citosólicas tiene diferentes clases, incluyendo el Alfa (GSTA), Mu (GSTM), Pi (SGPC), Omega (GSTO) y theta (GSTT) de clase [1]. expresión polimórfica de GSTA1, GSTM1 y GSTO1 influye en el riesgo de carcinoma de células transicionales (TCC) de la vejiga urinaria [2], [3]. Hasta reguladas actividad GST es una característica de un fenotipo maligno de TCC y se considera importante para mantener un equilibrio prooxidante-antioxidante hacia un estado más reducido en el curso de la progresión de estos tumores [4]. La actividad enzimática de las proteínas GST podría influir en la capacidad de varias drogas, que se utiliza en el tratamiento de pacientes de TCC, para evocar la muerte de células tumorales. Por lo tanto, es razonable suponer que los polimorfismos de GST común puede tener un papel pronóstico y /o farmacogenómica en pacientes de TCC, especialmente en el caso de tumores invasivos musculares.
Tanto MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) y GC /Cis (gemcitabina y cisplatino) protocolos utilizados en el tratamiento de pacientes con tumores invasivos TCC musculares contienen fármacos (cisplatino y doxorrubicina) mostrado ser sustratos para SGPC [5]. El polimorfismo de
GSTP1
, lo que resulta en una sustitución de aminoácidos de isoleucina por valina (Ile105Val), influye significativamente en la actividad de la enzima y está vinculada a la evolución clínica de los pacientes que recibieron quimioterapia basada en platino [6]. A pesar de que la biotransformación de cisplatino y doxorrubicina resulta en la formación de conjugados de glutation, que se extruyen de manera eficiente de la célula por medio de bombas de exportación específico, los datos sobre el papel de GSTP1 en la limitación de la eficacia de la terapia y que afecta a la supervivencia [7 ] de los pacientes con TCC músculo invasivo se carece. Además de GSTP1,
activo GSTT1
genotipo pudiera influir en la capacidad de la doxorrubicina y ciclofosfamida para producir daño oxidativo del ADN debido a su actividad peroxidasa [8]. deleción polimorfismos comunes de
GSTT1
anular la actividad de la enzima. Recientemente, se ha sugerido que los polimorfismos en los genes que codifican miembros de la clase omega GSTO1-1 y GSTO2-2 también puede influir en el nivel de estrés oxidativo, aunque los mecanismos de la función diferencial de proteínas de varias isoformas de la proteína son menos conocidos. En concreto, la actividad de la reductasa GSTO1 y GSTO2 exhibición dehidroascorbato (DHA), además de la novela thioltransferase, y las actividades de la reductasa monomethylarsenate [9]. GSTO2-2 tiene actividad 70-100 veces mayor DHA reductasa (DHAR) que GSTO1-1 y se considera que es la DHAR más activo en células de mamíferos [9]. Esta actividad DHAR de GSTO2 puede ser crítica en el mantenimiento de los niveles de ácido ascórbico (AA) no sólo en condiciones normales, sino también en las células tumorales. Muy recientemente, se ha demostrado que ambos SNPs omega tuvieron efectos altamente significativos en los niveles de expresión génica de GSTO2, pero no de GSTO1 en las células del cerebro [10]. La hipótesis de que los polimorfismos GST omega también podrían resultar en diferencias interindividuales en la respuesta a los protocolos quimioterapéuticos en la CTP.
En este estudio se examinó la asociación de seis glutation transferasa (GST) polimorfismos de genes (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1 y GSTA1 /rs3957357) con una supervivencia a los 5 años en 105 pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular, así como el efecto del genotipo sobre la modificación de la quimioterapia.
pacientes y métodos
Se incluyó a 200 pacientes con diagnóstico reciente de TCC de la Clínica de urología, centro clínico de Serbia, Belgrado. comprobación patológica de la CTP se llevó a cabo como parte de la práctica urológica de rutina, incluyendo la biopsia endoscópica o la resección quirúrgica, seguido por el examen histopatológico por patólogos certificados por la junta. Los pacientes con tumor invasivo muscular (105 pacientes) fueron considerados del grupo de estudio original para esta investigación en particular. Todos los participantes proporcionaron el consentimiento informado por escrito. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de la Facultad de Medicina, Universidad de Belgrado, y la investigación se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki
.
Para el análisis de supervivencia a los 5 años, se recogieron los puntos finales de la muerte del Sistema de registro Civil de serbia. El seguimiento se inició con el diagnóstico de cáncer y terminó con la muerte o en la 1
er noviembre de 2012, lo que ocurriera primero.
Nuestros pacientes recibieron terapia neoadyuvante MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino) o gemcitabina y cisplatino combinación (GC /CEI). El régimen de MVAC se da como sigue: metotrexato y vinblastina en días 1, 8 y 15, doxorrubicina y cisplatino en el día 2. Los ciclos se repiten cada 2 semanas. La combinación GC /Cis se administró como sigue: gemcitabina en días 1, 8 y 15, el cisplatino en el día 1. Los ciclos se repitieron cada 2 semanas. Clínica, hematológicos, bioquímicos y evaluaciones se llevaron a cabo antes de cada ciclo. Los criterios de exclusión para la quimioterapia fueron insuficiencia renal, la hemoglobina por debajo de 100 mg /L, leucocitos por debajo de 3000 células /ml y plaquetas por debajo de 100.000 células /ml.
GST Genotipado
ADN genómico se aisló de la sangre total utilizando el kit QIAGEN QIAmp (Qiagen Inc., Valencia, CA, EE.UU.).
GSTA1 C-69T
polimorfismo se determinó mediante la reacción en cadena de polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (PCR -RFLP) [11]. Los cebadores usados fueron
GSTA1 C-69T
hacia adelante: 5'-TGTTGATTGTTTGCCTGAAATT-3 'y
GSTA1 C-69T
inversa, 5'-GTTAAACGCTGTCACCCGTCCT-3'. La presencia de sitios de restricción que resulta en dos fragmentos (481bp y 385bp) indicó alelo mutante (
GSTA1 * B /B Opiniones) y si
GSTA1 * A /B Opiniones polimorfismo incurrió resultó en un fragmento más de 96bp.
GSTM1
genotipificación se realizó mediante PCR múltiple [11]. Los cebadores usados fueron
GSTM1
hacia adelante: 5'-GAACTCCCTGAAAAGCTAAAGC-3 'y
GSTM1
inversa: 5'-GTTGGGCTCAAATATACGGTGG-3'. Exón 7 de
CYP1A1
gen fue co-amplificado y se utiliza como un control interno usando cebadores siguientes:
CYP1A1
hacia adelante: 5'-GAACTGCCACTTCAGCTGTCT-3 'y
CYP1A1
inversa : 5'-CAGCTGCATTTGGAAGTGCTC-3 '. La presencia de
GSTM1-
genotipo activa fue detectado por la banda en 215bp, ya que el ensayo no distingue o heterocigotos genotipos homocigotos de tipo salvaje.
GSTP1 polimorfismo se Ile105Val
analizados mediante el método de PCR-RFLP [11]. Los cebadores usados fueron:
GSTP1 Ile105Val
hacia adelante: 5'-ACCCCAGGGCTCTATGGGAA-3 'y
GSTP1 Ile105Val
inversa: 5'-TGAGGGCACAAGAAGCCCCT-3'. La presencia de sitios de restricción que resulta en dos fragmentos (91bp y 85bp) indicó alelo mutante (Val /Val), mientras que si Ile /Val polimorfismo incurrió resultó en una mayor fragmento de 176bp.
GSTT1
genotipificación se realizó por PCR múltiple [11]. Los cebadores usados fueron
GSTT1
-Forward: 5'-TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC-3 'y
GSTT1
rebobinen: 5'-TCACGGGATCATGGCCAGCA-3'. El ensayo no distingue entre los genotipos de tipo salvaje homocigotos o heterocigotos, por lo tanto, la presencia de bandas de 480bp era indicativo de
GSTT1-
genotipo activo.
GSTO1 Ala140Asp
se determinó el polimorfismo por el método de PCR-RFLP por Marahatta
et al.
[12]. Los cebadores utilizados fueron
GSTO1 Ala140Asp
hacia adelante: 5'-GAA GAT CTT CCC GCA TTG GT-3 'y
GSTO1 Ala140Asp
inversa: 5'-TGA TAG CTA GGA ATT GAA ATA AC- 3 '. La presencia del sitio de restricción que resulta en dos fragmentos (186 y 68 pb) indicó
Alaala
tipo salvaje homocigotos, y si
AlaAsp
heterocigoto incurre, que dio lugar a una mayor fragmento de 254 pb.
GSTO2 Asn142Asp
polimorfismo se determinó por el método de PCR-RFLP por Marahatta
et al.
[12]. Los cebadores utilizados fueron
GSTO2 Asn142Asp
hacia adelante: 5'-AGG AGG CAG AAC AAC TGG AA-3 'y
GSTO2 Asn142Asp
inversa: 5'-GGA GAG CCC CTT TTT GTA CC-3 '. La presencia del sitio de restricción que resulta en dos fragmentos (122 y 63 pb) indicó
AspAsp
homocigoto de la secuencia polimórfica, mientras que si
AsnAsp
heterocigoto incurre, que dio lugar a una mayor fragmento de 185 pb.
el análisis estadístico
el análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS, versión 15.0; SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.). El análisis de supervivencia se realizó por separado en la cohorte total y en el subgrupo de pacientes que recibieron quimioterapia. El método de Kaplan-Meier se utilizó para estimar la probabilidad de supervivencia acumulada. Se llevó a cabo el log-rank test para la evaluación de las diferencias en la supervivencia de acuerdo con las diferentes categorías de las variables
.
El valor predictivo de los diferentes genotipos GST en la mortalidad global fue evaluada por los modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox, ajustados por los factores de confusión en dos modelos. En el modelo 1 se realizaron los ajustes para la edad y el género. Modelo 2 incluye las covariables en el modelo 1 más un ajuste adicional para el grado. Las asociaciones se presentan como cocientes de riesgo (HR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%) correspondiente.
Resultados
características de los pacientes se presentan en la Tabla 1. La media de seguimiento hasta fue de 38,2 ± 23,1 meses (rango de 1 a 66 meses). La genotipificación se intentó en 105 pacientes y en 101 pacientes de genotipado fue un éxito para todos los genotipos probados. De 101 pacientes, 62 fallecieron (61,4%) de cáncer de vejiga urinaria y 12 pacientes (11,9%) se perdieron durante el seguimiento.
La distribución de los genotipos de
GSTT1, GSTP1, GSTO1 , GSTO2, GSTM1
y
GSTA1
se presenta en la Tabla 2. La frecuencia de
GSTT1, GSTP1, GSTM1
y
GSTA1
genotipos en pacientes de TCC que corresponde a ya se ha informado en la cohorte de pacientes TCC (Matic M, aceptado para su publicación en Oncología urológica). La frecuencia de GST omega variantes de genes de clase está en el acuerdo con los datos de Lesseur et al [13].
La Tabla 3 resume la asociación de seis GSTs polimorfismos y la mortalidad global en TCC cohorte. La presencia de la
GSTT1 activa
genotipo fue un predictor independiente de un mayor riesgo de mortalidad global entre los pacientes de TCC (HR = 2,5 IC 95%: 1,1-5,5;
P = 0,028
; Tabla 3). El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en todo el grupo de pacientes de TCC demostró más corta supervivencia global media tras el diagnóstico de la TCC en pacientes con
GSTT1 activos
alelos en comparación con los portadores de dobles
GSTT1
alelos eliminados (36,9 ± 2,8 vs. 46,4 ± 5,4 meses, respectivamente;
P = 0,063
; figura 1a). La supervivencia del paciente con respecto a los
GSTT1
no se vio afectada por el tratamiento de quimioterapia (Figura 1b).
En cuanto a
GSTP1
polimorfismo,
Ile GSTP1
portadores del alelo tenían un riesgo más alto de mortalidad general y tenía una cifra ajustada (modelo 2) HR multivariable de 2,1 (IC del 95%: 0,7 a 5,9;
P = 0,175
, Tabla 3) en comparación con GSTP1
Val
homocigotos. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en todo el grupo de pacientes demostró la supervivencia global media más corta en pacientes portadores de al menos un
GSTP1 Ile de alelo en comparación con
GSTP1 Val
homocigotos (36,9 ± 2,7 vs. 49,5 ± 6,8 meses, respectivamente;
P = 0,157
; Fig. 2a). La supervivencia del paciente con respecto a los
GSTP1 Ile105Val
no fue afectada por el tratamiento de quimioterapia (Figura 2b).
En cuanto a
GSTO1
polimorfismo, la presencia de ambos alelos mutantes (
Asp140Asp)
se encontró en 8 pacientes y fue un predictor independiente de un mayor riesgo de mortalidad general (HR = 2,9 IC 95%: 1.2 a 7.4; p = 0,022, Tabla 3). Aunque,
GSTO1 Asp140Asp
genotipo tiene una frecuencia menor de edad, tiene una gran importancia funcional desde el 6 de 8 pacientes con este genotipo murieron durante los 5 años de seguimiento. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en todo el grupo con TCC ha demostrado menor supervivencia global después del diagnóstico de TCC en pacientes portadores de GSTO1
Asp140Asp Hoteles en comparación con los portadores de al menos un
GSTO1 Ala
alelo ( 27,3 ± 7,6 vs. 40,1 ± 2,6 meses, respectivamente;
P = 0,068
, la figura 3a). La supervivencia del paciente con respecto a los
GSTO1
no fue afectada por el tratamiento de quimioterapia (Figura 3b).
Al igual que
GSTO1
, la presencia de ambos mutante
GSTO2
alelos (
Asp142Asp)
fue un predictor independiente de un mayor riesgo de mortalidad global entre los pacientes de TCC. Este genotipo tuvo el efecto más pronunciado en términos de riesgo de mortalidad ya que una ajustada multivariable (modelo 2) HR de 3,9 (IC del 95%: 1.8 a 8.9;
P = 0,001
, Tabla 3) se observó. Nueve de 10 pacientes con GSTO2
Asp142Asp
genotipo murieron dentro de los 5 años de seguimiento. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en todo el grupo con TCC músculo invasivo demostrado que el
GSTO2 Asp142Asp
homocigotos tuvieron dos veces más cortos significan la supervivencia en comparación con los pacientes con al menos un
Asn
alelo (23,8 ± 4,2 vs. 40,8 ± 2,7 meses, respectivamente;
P = 0,008
, la figura 4a). El análisis de supervivencia en un subgrupo de pacientes que recibieron quimioterapia ha demostrado estadísticamente significativa menor supervivencia en pacientes portadores de ambos alelos mutantes en comparación con los portadores de al menos un
GSTO2 Asn
alelo (19,4 ± 3,4 meses frente a 40,3 ± 3,7 meses , respectivamente;.
P = 0,006
, la figura 4b) guía empresas
No hubo asociaciones estadísticas sólidas entre genes GSTM1 y GSTA1 variantes con la mortalidad general según la Cox (Tabla 3) y analiza el método de Kaplan-Meier (datos no mostrados).
Discusión
En el presente estudio hemos demostrado que
GSTT1 activa
genotipo o mutantes homocigotos
GSTO1 Asp140Asp
y
GSTO2 Asp142Asp
genotipos se asocian con un peor pronóstico y una supervivencia más corta en pacientes con cáncer de vejiga invasivo del músculo. Además,
GSTP1 Ile de portadores exhiben una mayor, pero insignificante, el riesgo de mortalidad global.
deleción homocigota en
GSTM1
gen se ha asociado con una menor supervivencia después del diagnóstico en el cáncer de vejiga 95 pacientes como se muestra por Nørskov et al [14]. En el presente estudio no se encontró asociación entre el
GSTM1 nulo
genotipo y la supervivencia en pacientes de TCC musculares invasivos. Por otro lado,
GSTT1 activa
genotipo se ha asociado con una supervivencia de recidiva y libre de progresión en pacientes con menor músculo invasivo TCC no [15]. Al igual significado pronóstico de
GSTT1
también se ha demostrado en pacientes con TCC músculo invasivo en esta investigación. El riesgo conferido por
GSTT1 alelo activo
sobre la mortalidad podría explicarse en términos de la actividad antioxidante de la proteína GSTT1 y su posible papel en la inactivación de radicales libres producidos por medicamentos contra el cáncer. Durante el crecimiento de la CTP, se producen cambios importantes en la homeostasis redox celular que pueda afectar a las vías de señalización de apoptosis [16]. El equilibrio oxidante-antioxidante en TCC más probablemente favorece el estado reducido como se informó de los mayores niveles de glutatión reducido en estos tumores. Además, hasta reguladas actividades de las enzimas antioxidantes incluyendo GSTT1 también se han observado en TCC [16], [17]. Se puede especular que GSTT1 regulación no se produce en pacientes con TCC
GSTT1 nulo
genotipo. Por lo tanto, un mejor resultado de estos pacientes se puede explicar por la actividad antioxidante GSTT1 ausente, lo que favorece más subproductos de estrés oxidativo en las células tumorales y la progresión del tumor más lento. Similar papel pronóstico de
GSTT1 activa
genotipo también se ha encontrado en el osteosarcoma [18]. La pregunta que surge es si alguno de los medicamentos utilizados en la terapia de pacientes TCC representa un sustrato GSTT1. Diedrich et al. [19] mostró que GSTT1 puede ser considerado como un factor relevante para la quimioterapia de los glioblastomas. Aunque no existen datos sobre el papel de GSTT1 en la inactivación de drogas en vehículo de motor, y protocolos de CG /CEI, al menos dos de ellos (doxorubicina y cisplatino) ejercen su mecanismo de acción a través de la generación de especies reactivas del oxígeno, así como apoptosis activación de la vía [20]. En nuestro estudio una mayor estratificación de los pacientes de acuerdo con el tratamiento de quimioterapia no mostró efectos significativos de
GSTT1
polimorfismo en la tasa de supervivencia. Por lo tanto, se puede concluir que
GSTT1
genotipo tiene más influencia sobre la progresión tumoral mediante la alteración de su equilibrio redox entonces influir en el metabolismo de los radicales libres producidos por fármacos anticancerosos.
El papel de
GSTP1
polimorfismo en la resistencia a la quimioterapia se ha documentado en forma inequívoca gran mayoría de tanto in vivo e in vitro [6], [21]. Cisplatino y doxorrubicina han demostrado sustratos para GSTP1, con
Ile de GSTP1 como una variante con más afinidad [5]. En este estudio, no se encontró asociación significativa entre el
GSTP1
polimorfismo y la quimioterapia respuesta, aunque los pacientes con
Val /Val genotipo
presentaron una supervivencia más larga que los portadores de al menos un
Ile
alelo. Este efecto beneficioso de
GSTP1 Val /Val genotipo
en la supervivencia también se ha encontrado en todo el grupo de pacientes de TCC, incluyendo aquellos que no recibieron quimioterapia. Aunque, la inhibición de la apoptosis mediada por GSTP1: la interacción de JNK es un mecanismo clave en la progresión de la TCC [22], no hay datos sobre el diferencial de la actividad antiapoptótica de diversas proteínas GSTP1 (Ile o Val) con respecto a la unión de JNK y la inhibición de la apoptosis. Sin embargo, los datos más recientes demuestran que la expresión polimórfica de GSTP1-1 en células MCF-7 diferencialmente median la activación de la actividad asociada Prdx6 peroxidasa-SGPC, proporcionando una plataforma para implicar que depende de su
SGPC
genotipo, individuos tendrán las diferencias significativas en el montaje de una respuesta antioxidante [23]. Si estos resultados se traducen al ajuste de TCC, se puede especular que
GSTP1 Ile /Ile de implicaría un mayor potencial antioxidante que proporciona un entorno favorable para la progresión tumoral y un peor pronóstico.
El papel funcional para polimorfismos en tanto GSTO1 y O2 ha empezado a surgir recientemente como Allen et al. [10] han demostrado que
GSTO1 AspAsp
y
GSTO2 AspAsp
tuvo un efecto muy significativo en la parte inferior del cerebro los niveles de expresión génica de GSTO2, pero no de GSTO1. Si este tipo de regulación de la expresión GSTO2 también existe en las células de TCC,
GSTO1
o
GSTO2
polimorfismos presumiblemente como resultado una actividad DHAR deficiente, y el nivel de ácido ascórbico inferior (AA) en el tumor. Desde entonces, la mayoría de los pacientes con TCC
GSTO1
o
GSTO2
polimorfismos murieron, implicaría el papel antitumoral de AA en la progresión de la CTP. Dado el papel tradicional de AA como un antioxidante, estos resultados contrastaría el postulado de que reduce entorno favorece el crecimiento de la CTP. Sin embargo, parece que el efecto antitumoral de AA tiene una explicación biológicamente plausible, ya que las funciones de AA también como un pro-oxidante y puede promover la apoptosis en las células tumorales como el de colon línea celular de carcinoma [24]. Los estudios futuros sobre la correlación entre el
GSTO gratis (nivel GSTO2 proteína y la actividad DHAR) genotipo y fenotipo, así como mediciones de AA en TCC sería necesario proporcionar una explicación para el hecho de que los pacientes con TCC mutante
genotipo tuvo un 3,9 veces mayor riesgo de muerte en comparación con los portadores de al menos un
GSTO2 Asn
alelo, mientras que aquellos con
exhibió GSTO1 Asp140Asp
genotipo 2.9- veces más riesgo de muerte que los pacientes con al menos un
Ala
alelo. Es importante tener en cuenta que
GSTO2
polimorfismo fue el único que mostró un efecto significativo sobre la supervivencia en el subgrupo de pacientes de TCC que recibieron quimioterapia. Es decir, los pacientes de TCC con ambos
GSTO2 Asp
alelos mutantes tenían una supervivencia dos veces más corto en comparación con los portadores de al menos un
Asn
alelo. Esto refuerza aún más nuestra hipótesis sobre la función antitumoral de AA en la TCC. Este supuesto es en referencia con los resultados de Catani et al [24], que mostró que AA aumenta la actividad anti-neoplásica de cisplatino lo que aumenta la apoptosis de las células tumorales. Más datos sobre la posible aplicación de ácido ascórbico con fines terapéuticos en diversos tumores se han descrito en opinión de Li y Schellhorn [25].
Algunas limitaciones podrían ser considerados en nuestro estudio. Un número relativamente pequeño de los participantes en el estudio y polimorfismos GST estudiados podrían ser las fuentes de posibles sesgos que pueden influir en los resultados del estudio. Sin embargo, hemos probado los efectos de seis polimorfismos de GST en los resultados en pacientes de TCC y por lo tanto disminuyó significativamente la posibilidad de sesgo de publicación. Es decir, los resultados positivos de los estudios genéticos analizar un pequeño número de polimorfismos (n = 1-3) deben ser evaluados con cuidado y considerado en un nivel más bajo de la evidencia [26]. Además, nuestros pacientes fueron tratados con poliquimioterapia y por esta razón es difícil establecer el efecto de los polimorfismos GSTs en el resultado del tratamiento para cada medicamento en particular. Sin embargo, este estudio puede ofrecer alguna información esencial que podría ser la base para la investigación longitudinal futuro, especialmente en relación con los polimorfismos omega clase GST.
En conjunto, nuestros datos sugieren que
GSTT1 activa
genotipo o homocigotos mutantes
GSTO1 Asp140Asp
y
GSTO2 Asp142Asp
genotipos se asocian con un peor pronóstico y una supervivencia más corta en pacientes con cáncer de vejiga invasivo del músculo. GSTT1, GSTO1 y GSTO2 como marcadores genéticos pueden tener un papel pronóstico o farmacogenómica en pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular.
Reconocimientos
Nos gustaría agradecer al Sr. Dragoslav Radosavljevic por su apoyo técnico en la preparación del manuscrito.