Extracto
Antecedentes
Virus del papiloma humano (VPH) es considerada la principal causa de cáncer cervical (CC), pero un número de mujeres infectadas no desarrollan lesiones invasivas, lo que sugiere el papel de la susceptibilidad genética y co-factores ambientales para brote cáncer. transferasas de glutatión S- (GSTs) son enzimas multifuncionales que juegan un papel clave en la desintoxicación de variedades de ambos productos endógenos de estrés oxidativo y carcinógenos exógenos.
Métodos
MEDLINE, EMBASE, y Cochrane se realizaron búsquedas en bases de datos. Se incluyeron todos los estudios que evaluaron la asociación entre polimorfismos GSTM1 y el cáncer de cuello uterino. odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante un modelo de efectos aleatorios fijo o.
Resultados
Un total de 23 estudios de casos y controles se incluyeron en el meta-análisis. El resultado global mostró que la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y el riesgo de cáncer de cuello uterino fue estadísticamente significativa (OR = 1,56; IC del 95%, 1,39-1,75). Los análisis de subgrupos se realizaron basadas en el origen étnico, el tabaquismo y la infección por VPH. Nuestros resultados mostraron que los fumadores con el genotipo GSTM1 nulo tuvieron un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino (OR = 2.27 IC 95%, 1,46-3,54). Para la estratificación de la etnia, se encontró aumento significativo del riesgo de GSTM1 null genotipo en la población de China e India, pero no se encontró aumento del riesgo en otra población.
Conclusiones
este metanálisis proporcionan una fuerte evidencia que el genotipo GSTM1 se asocia con el desarrollo de CC, especialmente en las poblaciones de china e India. la infección por VPH de fumar y modificó la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y CC
Visto:. Zhen S, Hu CM, Bian LH (2013) glutatión S-transferasa polimorfismo Interacciones con el estado de fumar y la infección por VPH en el cáncer cervical Riesgo : Un meta-análisis basado en la evidencia. PLoS ONE 8 (12): e83497. doi: 10.1371 /journal.pone.0083497
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 5 Septiembre, 2013; Aceptado: 4 de noviembre de 2013; Publicado: 31 de diciembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer cervical (CC) es el segundo más común. neoplasia ginecológica en el mundo y el séptimo tumor maligno más frecuente en general [1]. En general, más del 85% de la carga mundial se produce en los países en desarrollo, donde las cuentas de CC para el 15% de todos los cánceres femeninos. regiones de alto riesgo incluyen oriental y occidental de África, el sur de África, América del Sur, África y Oriente. Las tasas de incidencia son los más bajos en Asia occidental y América del Norte. Las diferentes tasas de incidencia en diferentes áreas indican que los factores genéticos y ambientales juegan un papel en el desarrollo de CC
De acuerdo con varios estudios epidemiológicos y biológicos, virus del papiloma humano (VPH) es el evento etiológico predominante en el desarrollo de CC.; sin embargo, es insuficiente como agente causal porque este virus también se detecta en una cierta frecuencia en las mujeres que son citológicamente normal y CC se produce en sólo una fracción de las mujeres infectadas con VPH. Las características adicionales del huésped, incluyendo un historial sexual activa, la función inmune debilitado, y el consumo de cigarrillos, se han confirmado como factores de riesgo de CC [2]. Entre estos factores, el tabaquismo se asocia con un riesgo significativamente mayor, y sus efectos, que son realzadas por la interacción con la infección por VPH [3], pero parece ser independiente del nivel socioeconómico y el comportamiento sexual [4], son dependientes de la dosis [3] . De hecho, carcinógenos del humo del cigarrillo, los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs), y el benzo pireno (α) se han detectado en el moco cervical de los fumadores, mientras que los aductos de ADN-carcinógenos específicos del humo del cigarrillo (por ejemplo NNK) se han encontrado en las células epiteliales del cuello uterino de los fumadores de cigarrillos [5]. Estos resultados sugieren que el consumo de tabaco podría aumentar el riesgo de aparición del tumor y la persistencia de infección viral. Por lo tanto, los estudios moleculares han identificado los productos de genes polimórficos que están asociados con el humo del tabaco metabolismo procarcinógeno y por lo tanto podría determinar la predisposición individual a CC.
Estudios anteriores han demostrado que las variaciones genéticas en el glutatión S-transferasas (GSTs) afectan humanos fase II de enzimas de desintoxicación que participan en la desintoxicación de diversas especies reactivas exógenos y endógenos [6]. GST citosólicas juegan un papel en la conjugación de glutatión a los productos de la peroxidación de lípidos endógenos y desintoxicación del tabaco electrófilos aflatoxinas cancerígeno de humo asociado y PAH. El modo de acción de GSTs se cree que implica la activación de la enzima simultánea y desintoxicación y GSTs podría afectar a la modulación de especies reactivas que forman aductos de ADN y causar mutaciones somáticas [7]. En consecuencia, varios estudios han identificado una asociación entre los polimorfismos genéticos de las GST y el riesgo de desarrollo del cáncer.
GSTM1 facilita la excreción de una amplia gama de agentes carcinógenos, especies reactivas de oxígeno, y agentes quimioterapéuticos con una variedad de especificidades de sustrato . Su variante alélica * 0 (alelo nulo) caus7es un completamente la falta de actividad enzimática de obligar a sustratos genotóxicos como epóxidos derivados de aflatoxina y PAHs [8]. Muchos estudios epidemiológicos han evaluado GSTM1 y el riesgo de CC en diferentes poblaciones; Sin embargo, los resultados han sido inconsistentes [9], [10]. Aunque unos pocos meta-análisis en relación con los polimorfismos de genes y CC se han realizado, hasta donde sabemos, no hay interacciones entre genes y medio ambiente han sido explorados, especialmente en relación con el VPH. Queríamos investigar si algunos polimorfismos GST podrían influir en el riesgo de desarrollo de CC en una cohorte de mujeres infectadas por el VPH, ya sea solos o en combinación con el hábito de fumar. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis sobre el efecto de los polimorfismos del gen GSTM1 sobre el riesgo de CC y exploramos la interacción entre genes y medio ambiente en lo que respecta al riesgo de CC.
Materiales y Métodos
Esta meta el análisis se llevó a cabo de acuerdo con los Artículos de Información de Preferencia para las directrices [11] revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA). Un protocolo pre-especificado que incluyen las fuentes de datos, estrategia de búsqueda, los criterios de inclusión /exclusión de los artículos y métodos de análisis fue desarrollado antes del inicio de este estudio.
Criterios de selección y estrategia de búsqueda
seguimos el meta-análisis de estudios observacionales en Epidemiología (MOOSE) [12]. Una búsqueda sistemática se llevó a cabo por los autores (Z.S. y H.C.M). La identificación de los estudios pertinentes se llevó a cabo en una búsqueda de las bases de datos Cochrane, PubMed, Medline y EMBASE hasta junio de 2013, mediante los siguientes términos sin ningún tipo de restricciones de idioma. Los términos de búsqueda fueron "cáncer de cuello uterino", "tumor cervical", "neoplasia cervical", "adenocarcinoma cervical", "cáncer uterino cuello uterino", "CC", "glutatión-S-transferasa", "GST", "GSTM", "polimorfismo", "polimorfismos", y "variante". La estrategia de búsqueda en PubMed se muestra en la (Figura 1). Las referencias de todos los artículos elegibles se revisaron para otros artículos pertinentes
criterios
de inclusión /exclusión
La inclusión fueron los siguientes criterios:. Los estudios de casos y controles que investigaron la asociación entre polimorfismos GSTM1 . y el riesgo de CC y los estudios que presentaron datos original y el número de genotipos GSTM1 nulo entre los casos y los controles
los criterios de exclusión fueron los siguientes: publicaciones duplicadas; reportes del caso; datos suficientes para construir una tabla del resultado de la prueba de 2 × 2; lesiones precancerosas comprendidos entre los casos; la falta de un grupo control; y resúmenes, comentarios, charlas y documentaciones de revisión de clase.
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
Los datos extraídos de cada estudio incluyeron los autores, año de publicación, país de origen, edades medias de los casos y los controles, número de genotipos GSTM1 nulo entre los casos y controles, y las OR ajustadas de los estudios seleccionados. Los fumadores fueron definidos como aquellos con un historial de vida de fumar más de 100 cigarrillos y que habían fumado de forma continua durante al menos 1 año, hasta el momento del diagnóstico; los no fumadores fueron definidos como aquellos que nunca habían fumado. Las tablas 2 × 2 fueron reconstruidos. Dos autores (Z.S. y H.C.M.) evaluaron de forma independiente los artículos según los criterios de inclusión /exclusión y se refirieron a Autor correspondiente (B.L.H.) en caso de desacuerdo. Cuando no se proporcionaron datos importantes, los autores establecieron contacto con los autores del artículo a través de correo electrónico
La calidad del estudio se evaluó de acuerdo a la herramienta revisada para la evaluación de la calidad de los estudios de diagnóstico de la enfermedad (QUADAS-2;. Es una descripción se muestra en la Tabla 1) [13] y las normas para la presentación de informes herramienta de diagnóstico de precisión (STARD) [14]. Cada elemento se calificó como un "sí", "no", o "no está claro" si no había suficiente información para hacer un juicio exacto.
El análisis estadístico se realizó
Análisis de los datos utilizando Review Manager (versión 5.0) y el software STATA (versión 11, StataCorp LP, College Station, TX, EE.UU.) .La asociación entre los polimorfismos del gen GSTM1 y CC se estimó mediante el cálculo de los odds ratios agrupados (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). RUP se utilizaron para analizar los resultados y sus correspondientes IC del 95% se calcularon. heterogeneidad entre los estudios se estimó utilizando el I
2-estadística y Q-estadística [15]. El meta-análisis se realizó utilizando los efectos aleatorios o de efectos fijos métodos modelo, basado en las estimaciones del efecto combinado de la presencia (p & lt; 0,1 y
2 & gt; 50%) o ausencia (p & gt; 0,1 y
2 & lt; 50%) de la heterogeneidad [16]. Una evaluación del potencial de sesgo de publicación se estimó mediante la construcción de gráficos de embudo para la inspección visual y la prueba de asimetría de regresión de Egger [17]. Los estudios se clasifican en subgrupos basados en el origen étnico, la infección por VPH, y el hábito de fumar.
Resultados
Características y evaluación de la calidad de los estudios incluidos
Un diagrama de flujo de la selección de los estudios proceso se muestra en la Figura 2. La búsqueda en la literatura identificó 171 estudios potencialmente relevantes; de estos, 91 fueron excluidos después de revisar los títulos y resúmenes. Los estudios de texto completo se recuperaron para una evaluación detallada. Cincuenta y siete fueron excluidos por diversas razones (26 estudios no implican CC, no 18did implicar polimorfismos, 5 no incluyeron controles, 4 se llevaron a cabo en las poblaciones que se solapan, y 4 eran artículos de revisión). Finalmente, 23 estudios de casos y controles [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28] , [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40] se incluyeron en el genotipo GSTM1 metanálisis (2343 casos y 2662 controles). El meta-análisis incluyó estudios de China, India, Japón, Corea, Italia, EE.UU., Grecia, Brasil, Turquía y Tailandia. Las características de los estudios incluidos en el meta-análisis se presentan en la Tabla 2. Los resultados de la evaluación QUADAS-2 de los estudios incluidos se muestran en la Figura 3.
(Izquierda: Proporción de los estudios con preocupaciones bajos o altos, o poco claras con respecto a la aplicabilidad; derecha:.. Proporción de estudios con bajo, alto o poco claro riesgo de sesgo)
síntesis de los datos y meta-análisis
el diagrama de bosque de los meta-análisis GSTM1 se muestra en la Figura 4. la heterogeneidad se observa en los estudios GSTM1 (p & lt; 0,001, I
2 = 67% para GSTM1), y por lo tanto, un modelo de efectos aleatorios usado. El resultado global demostró que el alelo nulo GSTM1 se relacionó con un mayor riesgo de CC (OR = 1,56; IC del 95%, 1,39-1,75).
análisis de subgrupos se realizó de acuerdo a los antecedentes de tabaquismo, el origen étnico y el estado de la infección por VPH. Los resultados mostraron que los fumadores tenían un mayor riesgo de CC (OR = 2,27; IC del 95%, 1,46-3,54), mientras que no se observó ningún aumento significativo del riesgo en los no fumadores (Figura 5). Después de la estratificación, la heterogeneidad se redujo significativamente (P = 0,229, I
2 = 28,9% para los no fumadores y P = 0,734, I
2 = 0% para los fumadores). En la estratificación etnia, un aumento moderadamente significativa en el riesgo se asoció con el genotipo GSTM1 nulo en chino (OR = 2,51; IC del 95%, 1,73-3,65) y las poblaciones indígenas (OR = 2,07; IC del 95%, 1,49-2,88), pero el riesgo observado en otras poblaciones no fue significativa (Figura 6). En la estratificación estado de infección por el VPH, los resultados mostraron que la infección por VPH se asoció con el riesgo de CC (OR = 22,51; IC del 95%, 16,27-31,15; I
2 = 61,8%, P = 0,023; Figura 7).
la heterogeneidad evaluación
significativa heterogeneidad de un estudio cruzado estaba presente tanto en la general y los análisis de subgrupos. Exploramos varias fuentes posibles de esta heterogeneidad de un estudio cruzado, tales como el origen étnico, la fuente de la muestra de ADN de genotipos, tamaño de la muestra, y el nivel de calidad. Sin embargo, ninguna de estas variables podría explicar la heterogeneidad, lo que podría haber sido causado por el número limitado de estudios incluidos. Independientemente del diseño p valor, el origen étnico y el estudio se cree que desempeñan un papel importante. A continuación, filtrados 3 estudios (población americana y el diseño del estudio están basados en la población) y se obtuvo un I
2of 0%. Se necesitan más estudios para confirmar el papel de la etnicidad y el diseño del estudio con respecto a la heterogeneidad.
Discusión
A pesar de CC está entre los cánceres más comunes en todo el mundo, la etiología no se conoce con exactitud. Los estudios actuales y relacionados muestran que el genotipo GST-nulo se asocia con una mayor incidencia de cáncer. Por otra parte, las GST también juegan un papel modulador importante en la inducción de otras enzimas y proteínas implicadas en las funciones celulares tales como reparación del ADN [41]. La relación entre los polimorfismos del gen GST y CC se ha investigado en varios estudios. Sin embargo, la asociación entre estas variables ha sido motivo de controversia, y las discrepancias podría haber sido debido al número limitado de la muestra y las diferencias étnicas. Nuestra meta-análisis mostró un posible papel de polimorfismo GSTM1, que interactúa con el consumo de tabaco y el estado de la infección por VPH, en la promoción del desarrollo CC; También el riesgo de CC fue estadísticamente significativa en las poblaciones de China e India, pero no en otra población, lo que indica que estas diferencias en la susceptibilidad al cáncer varían según la etnia. Además, los datos mostraron que la frecuencia del genotipo alelo nulo GSTM1 fue mayor en las poblaciones americanas y japonesas que en las poblaciones de China e India, lo que sugiere que los diversos efectos del genotipo podría ser atribuible a diferencias en el estilo de vida, nutrición, factores ambientales, y factores genéticos.
el consumo de cigarrillos, lo que disminuye la capacidad de eliminar las infecciones oncogénicas, se ha encontrado para ser un factor de riesgo independiente de CC [42]. Jee et al. [43] informó de que alguna vez los fumadores con la GSTP1 A /A (alelo variante, homocigotos) genotipo tenían un mayor riesgo de CC invasivo. Debido a que la mayoría de las mujeres en esta región rara vez se fuma, la exposición al humo es pasiva; este tipo de exposición se ha encontrado para aumentar el riesgo de CC. Se encontró una asociación significativa entre el CC y el tabaquismo pasivo, pero no el tabaquismo activo [44] estudio mostró que .Our componentes del tabaco son modificados por las enzimas metabólicas y pueden promover el crecimiento celular maligno. El modo de acción se produce a través de la activación y la desintoxicación de los carcinógenos del tabaco; Por lo tanto, podría esperarse que los polimorfismos GST afectar el riesgo de desarrollo de cáncer entre los fumadores. La ausencia de la actividad GST, que es causada por una deleción heredada de la GST, se ha informado que aumenta el riesgo de varios cánceres relacionados con el tabaco. Por lo tanto, la hipótesis de que el tabaquismo y el genotipo GST pueda influir de forma sinérgica el desarrollo CC. Nuestro estudio mostró que el genotipo GSTM1 nulo podría aumentar el riesgo de CC entre los fumadores, lo que proporciona una fuerte evidencia de una asociación entre las GST y el riesgo de CC.
En las décadas anteriores, a pocos meta-análisis que investigaron la asociación entre GST polimorfismos y CC encontraron que esta asociación es, sin embargo, afectados por una limitación importante [45]. Por ejemplo, el estudio no pudo realizar un análisis de subgrupos de acuerdo a las principales determinaciones ambientales tales como el estado de la infección por VPH.
Nuestra meta-análisis incluyó algunas limitaciones. En primer lugar, la heterogeneidad fue un problema importante en este meta-análisis. Exploramos varias fuentes posibles de heterogeneidad, incluyendo el tamaño de la muestra y la fuente de ADN. Sin embargo, no hemos podido encontrar una razón clara, lo que indica que un tratamiento conservador debe adoptarse al interpretar estos resultados. En segundo lugar, algunas fuentes de control estaban basados en la población [46], mientras que otros eran basado en el hospital; estas últimas son más propensos al sesgo que son los primeros. Por último, el tamaño de la muestra descrita en la literatura es todavía relativamente pequeña y podría no proporcionar suficiente energía para estimar la asociación entre el polimorfismo y GSTM1 nulo riesgo de CC.
En conclusión, este meta-análisis proporciona una fuerte evidencia de que la genotipo GSTM1 se asocia con el desarrollo de CC, especialmente en las poblaciones de china e India. El tabaquismo y la infección por VPH modifican la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y CC. Los estudios realizados con muestras de gran tamaño deben llevarse a cabo para confirmar este hallazgo. Además, se necesitan más estudios que investigan los efectos de las interacciones genético-ambientales sobre el riesgo de CC.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. .
PRISMA lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0083497.s001 gratis (PDF)
Lista de verificación S2.
PRISMA Diagrama de flujo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083497.s002 gratis (PDF)